Anemia perniciosa
anemia perniciosa es una enfermedad en la que no se producen suficientes glóbulos rojos debido a una deficiencia de vitamina B12. Los afectados suelen tener un inicio gradual. Los síntomas iniciales más comunes son sensación de cansancio y debilidad. Otros síntomas de la anemia pueden incluir dificultad para respirar, aturdimiento, dolores de cabeza, dolor de lengua roja, manos y pies fríos, piel pálida o amarilla, dolor en el pecho y latidos cardíacos irregulares. El tracto digestivo también puede verse alterado, provocando síntomas que pueden incluir náuseas y vómitos, acidez de estómago, malestar estomacal y pérdida de apetito. Los síntomas de la deficiencia de vitamina B12 pueden incluir disminución de la capacidad de pensar, entumecimiento en las manos y los pies, problemas de memoria, visión borrosa, dificultad para caminar, falta de equilibrio, debilidad muscular, disminución del olfato y el gusto, problemas de reflejos, torpeza, depresión y confusión. Sin tratamiento, algunos de estos problemas pueden volverse permanentes.
La anemia perniciosa se refiere a un tipo de anemia por deficiencia de vitamina B12 que resulta de la falta de factor intrínseco. La falta de factor intrínseco suele deberse a un ataque autoinmune a las células que lo crean en el estómago. También puede ocurrir después de la extirpación quirúrgica de todo o parte del estómago o del intestino delgado; de un trastorno hereditario o enfermedades que dañan el revestimiento del estómago. Cuando se sospecha, el diagnóstico se realiza mediante análisis de sangre, inicialmente un hemograma completo y, ocasionalmente, análisis de médula ósea. Los análisis de sangre pueden mostrar menos glóbulos rojos pero más grandes, un número bajo de glóbulos rojos jóvenes, niveles bajos de vitamina B12 y anticuerpos contra el factor intrínseco.
Debido a que la anemia perniciosa se debe a la falta de factor intrínseco, no se puede prevenir. La anemia perniciosa se puede tratar con inyecciones o pastillas de vitamina B12. Si los síntomas son graves, generalmente se recomiendan inyecciones inicialmente. Para quienes tienen problemas para tragar las pastillas, hay disponible un aerosol nasal. A menudo, es posible que se necesite tratamiento de por vida.
La anemia perniciosa debida a problemas autoinmunes ocurre en aproximadamente una de cada 1000 personas en los EE. UU. Entre los mayores de 60 años, alrededor del 2% padece la afección. Afecta más comúnmente a personas de ascendencia del norte de Europa. Las mujeres se ven afectadas con mayor frecuencia que los hombres. Con el tratamiento adecuado, la mayoría de las personas llevan una vida normal. Debido al mayor riesgo de cáncer de estómago, las personas con anemia perniciosa deben someterse a controles periódicos. La primera descripción clara fue la de Thomas Addison en 1849. El término "pernicioso" significa "mortal", y este término se empezó a utilizar porque, antes de que existiera el tratamiento, la enfermedad solía ser mortal.
Signos y síntomas
La anemia perniciosa a menudo se presenta lentamente y puede causar daños de manera insidiosa e imperceptible. Si no se trata, puede provocar complicaciones neurológicas y, en casos graves, la muerte. El inicio puede ser vago y lento, ya que los mismos síntomas a menudo también se presentan con la anemia; en el 81,1% de los casos de deficiencia de cobalamina no se observa anemia perniciosa. La anemia perniciosa puede estar presente sin que la persona experimente síntomas al principio, con el tiempo, sensación de cansancio y debilidad, aturdimiento, mareos, dolores de cabeza, latidos cardíacos rápidos o irregulares, dificultad para respirar, glositis (dolor de lengua roja), poca capacidad para hacer ejercicio, presión arterial baja., manos y pies fríos, piel pálida o amarilla, fácil aparición de moretones y sangrado, fiebres bajas, temblores, sensibilidad al frío, dolor en el pecho, malestar estomacal, náuseas, pérdida de apetito, acidez de estómago, pérdida de peso, diarrea, estreñimiento, dolor intenso en las articulaciones., pueden aparecer sensaciones anormales que incluyen hormigueo o entumecimiento en los dedos de manos y pies (hormigueo) y tinnitus. La anemia puede presentarse con una serie de síntomas comunes adicionales, que incluyen pérdida y adelgazamiento del cabello, encanecimiento temprano del cabello, úlceras en la boca, encías sangrantes, queilitis angular, apariencia de agotamiento con labios pálidos y deshidratados o agrietados y círculos oscuros alrededor de los ojos. así como uñas quebradizas.
En casos más graves o prolongados de anemia perniciosa, puede producirse daño a las células nerviosas, lo que puede provocar síntomas más graves, como pérdida de sentido, dificultad en la propiocepción, dolor neuropático, dificultad para caminar, falta de equilibrio y pérdida de sensación en los pies., debilidad muscular, visión borrosa (ya sea debido a retinopatía o neuropatía óptica), dificultad para orinar, problemas de fertilidad, disminución del sentido del gusto y del olfato, disminución del nivel de conciencia, cambios en los reflejos, pérdida de memoria, cambios de humor, depresión, irritabilidad, deterioro cognitivo, dificultad para hablar, confusión, ansiedad, torpeza, psicosis y, en casos más graves, demencia. La anemia también puede provocar soplos cardíacos y/o alteración de la presión arterial (baja o alta). La deficiencia también puede presentarse con trastornos de la tiroides. En casos graves, la anemia puede provocar insuficiencia cardíaca congestiva. Una complicación de la PA crónica grave es la degeneración combinada subaguda de la médula espinal, que provoca pérdida sensitiva distal (columna posterior), ausencia del reflejo del tobillo, aumento de la respuesta del reflejo de la rodilla y de la respuesta plantar extensora. Además de la anemia, los síntomas hematológicos pueden incluir citopenias, hemólisis intramedular y microangiopatía pseudotrombótica. La deficiencia de vitamina B12, que es reversible, se confunde ocasionalmente con la leucemia mieloide aguda, que es una afección irreversible que se presenta con algunos de los mismos síntomas hematológicos, incluida la médula ósea hipercelular con diferenciación blástica y neutrófilos hipersegmentados. La anemia perniciosa puede causar osteoporosis y provocar fracturas óseas. La anemia perniciosa puede contribuir a un retraso en el crecimiento físico de los niños y también puede ser una causa de retraso en la pubertad en los adolescentes.
Causas
La vitamina B12 no puede ser producida por el cuerpo humano y debe obtenerse de la dieta. Cuando se ingieren alimentos que contienen B12, la vitamina suele estar unida a proteínas y se libera mediante proteasas liberadas por el páncreas en el intestino delgado. Después de su liberación, la mayor parte de la B12 es absorbida por el cuerpo en el intestino delgado (íleon) después de unirse a una proteína conocida como factor intrínseco. El factor intrínseco es producido por las células parietales de la mucosa gástrica (revestimiento del estómago) y el complejo del factor intrínseco B12 es absorbido por los enterocitos en los receptores cubanos del íleon. La PA se caracteriza por una deficiencia de B12 causada por la ausencia de factor intrínseco. Otros trastornos que pueden alterar la absorción de vitamina B12 en el intestino delgado incluyen la enfermedad celíaca, la extirpación quirúrgica de la enfermedad de Crohn y el VIH.
La PA puede considerarse como una etapa terminal de la gastritis atrófica autoinmune, una enfermedad caracterizada por atrofia del estómago y la presencia de anticuerpos contra las células parietales y el factor intrínseco. La gastritis atrófica autoinmune se localiza en el cuerpo del estómago, donde se encuentran las células parietales. Los anticuerpos contra el factor intrínseco y las células parietales provocan la destrucción de la mucosa gástrica oxíntica, en la que se encuentran las células parietales, lo que conduce a la posterior pérdida de la síntesis del factor intrínseco. Sin factor intrínseco, el íleon ya no puede absorber la B12. La gastritis atrófica es a menudo un precursor del cáncer gástrico.
Aunque el papel exacto de la infección por Helicobacter pylori en la AP sigue siendo controvertido, la evidencia indica que H. pylori está implicado en la patogénesis de la enfermedad. Un H de larga data. pylori puede causar autoinmunidad gástrica mediante un mecanismo conocido como mimetismo molecular. Los anticuerpos producidos por el sistema inmunológico pueden tener reacción cruzada y pueden unirse tanto a H. pylori y los que se encuentran en la mucosa gástrica. Los anticuerpos son producidos por células B activadas que reconocen tanto patógenos como péptidos autoderivados. Los autoantígenos que se cree que causan la autorreactividad son las subunidades alfa y beta de la bomba de sodio-potasio. En un estudio, la deficiencia de B12 causada por Helicobacter pylori se correlacionó positivamente con la positividad de CagA y la actividad inflamatoria gástrica, en lugar de con la atrofia gástrica. Con menos frecuencia, H. pylori y el síndrome de Zollinger-Ellison pueden causar una forma de gastritis no autoinmune que puede provocar anemia perniciosa.
La absorción alterada de B12 también puede ocurrir después de la extirpación gástrica (gastrectomía) o la cirugía de bypass gástrico. En estas cirugías, se extirpan o se evitan las partes del estómago que producen las secreciones gástricas. Esto significa que el factor intrínseco, así como otros factores necesarios para la absorción de B12, no están disponibles. Sin embargo, la deficiencia de B12 después de una cirugía gástrica no suele convertirse en un problema clínico. Probablemente esto se deba a que el cuerpo almacena energía durante muchos años. El valor de B12 en el hígado y los pacientes de cirugía gástrica reciben un suplemento adecuado con esta vitamina.
Aunque no se han identificado genes específicos de susceptibilidad a la PA, es probable que haya un factor genético involucrado en la enfermedad. La anemia perniciosa a menudo se encuentra junto con otros trastornos autoinmunes, lo que sugiere que genes comunes de susceptibilidad autoinmune pueden ser un factor causal. A pesar de eso, estudios familiares previos e informes de casos centrados en la AP han sugerido que existe una tendencia de herencia genética de la AP en particular, y los parientes cercanos de los pacientes con AP parecen tener una mayor incidencia de AP y condiciones de AP asociadas. Además, se indicó además que la formación de anticuerpos contra las células gástricas estaba determinada por un gen autosómico dominante, y la presencia de anticuerpos contra las células gástricas podría no estar necesariamente relacionada con la aparición de gastritis atrófica relacionada con la AP.
Fisiopatología
Aunque el cuerpo sano almacena de tres a cinco años' cantidad de B12 en el hígado, la actividad autoinmune generalmente no detectada en el intestino durante un período prolongado conduce al agotamiento de B12 y la anemia resultante; La anemia perniciosa se refiere a una de las manifestaciones hematológicas de la gastritis autoinmune crónica, en la que el sistema inmunológico ataca las células parietales del estómago o el propio factor intrínseco, lo que lleva a una disminución de la absorción de vitamina B12. El cuerpo necesita suficiente factor intrínseco para absorber y reabsorber la vitamina B12 de la bilis, lo que reduce el tiempo necesario para desarrollar una deficiencia.
Las enzimas necesitanB12 para dos reacciones: la conversión de metilmalonil-CoA en succinil-CoA y la conversión de homocisteína en metionina. En esta última reacción, el grupo metilo del ácido levomefólico se transfiere a homocisteína para producir tetrahidrofolato y metionina. Esta reacción es catalizada por la enzima metionina sintasa con B12 como cofactor esencial. Durante la deficiencia de B12, esta reacción no puede continuar, lo que conduce a la acumulación de ácido levomefólico. Esta acumulación agota los otros tipos de folato necesarios para la síntesis de purinas y timidilatos, que son necesarios para la síntesis de ADN. La inhibición de la replicación del ADN en los glóbulos rojos en maduración da como resultado la formación de eritrocitos megaloblásticos grandes y frágiles. Se cree que los aspectos neurológicos de la enfermedad surgen de la acumulación de metilmalonil-CoA debido al requerimiento de B12 como cofactor de la enzima metilmalonil-CoA mutasa.
Diagnóstico
El diagnóstico no siempre es sencillo y puede ser un desafío y puede llevar varios años recibir un diagnóstico desde el inicio de los síntomas y casi el 60 % de los afectados reciben un diagnóstico erróneo o no se les diagnostica inicialmente. Se puede sospechar PA cuando el frotis de sangre de un paciente muestra eritrocitos grandes, frágiles e inmaduros, conocidos como megaloblastos. Un diagnóstico de PA requiere primero la demostración de anemia megaloblástica mediante la realización de un hemograma completo y un frotis de sangre, que evalúa el volumen corpuscular medio (MCV), así como la concentración de hemoglobina corpuscular media (MCHC). La PA se identifica con un MCV (anemia macrocítica) alto y un MCHC (anemia normocrómica) normal. Los ovalocitos también se observan típicamente en el frotis de sangre, y una característica patognomónica de las anemias megaloblásticas (que incluyen la PA y otras) son los neutrófilos hipersegmentados. La afección puede ocurrir sin anemia.
Los niveles séricos de vitamina B12 se utilizan para detectar su deficiencia, pero no distinguen sus causas. Los niveles de vitamina B12 pueden ser falsamente altos o bajos y los datos de sensibilidad y especificidad varían ampliamente. Se pueden encontrar niveles séricos normales en casos de deficiencia en los que hay trastornos mieloproliferativos, enfermedad hepática, transcobalamina II o crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado. Los niveles bajos de vitamina B12 en suero pueden deberse a otros factores además de la deficiencia de B12, como la deficiencia de folato, el embarazo, el uso de anticonceptivos orales, la deficiencia de haptocorrina y el mieloma. Los niveles séricos altos pueden deberse a la suplementación con vitamina B12, a la presencia de anticuerpos contra el factor intrínseco o debido a una afección subyacente.
La presencia de anticuerpos contra las células parietales gástricas y el factor intrínseco es común en la AP. Los anticuerpos contra las células parietales se encuentran en otros trastornos autoinmunes y también en hasta el 10% de las personas sanas. Sin embargo, alrededor del 85% de los pacientes con AP tienen anticuerpos contra las células parietales, lo que significa que son un marcador sensible de la enfermedad. Los anticuerpos contra el factor intrínseco son mucho menos sensibles que los anticuerpos de células parietales, pero son mucho más específicos. Se encuentran en aproximadamente la mitad de los pacientes con AP y muy raramente se encuentran en otros trastornos. Estas pruebas de anticuerpos pueden distinguir entre PA y malabsorción de B12 de alimentos.
En la deficiencia de B12 se produce una acumulación de ciertos metabolitos debido a su papel en los procesos metabólicos y las funciones celulares. El ácido metilmalónico (MMA) se puede medir tanto en sangre como en orina, mientras que la homocisteína sólo se mide en sangre. Un aumento tanto de MMA como de homocisteína distingue la deficiencia de B12 de la deficiencia de folato porque la homocisteína sola aumenta en esta última.
Se pueden encontrar niveles elevados de gastrina en alrededor del 80% al 90% de los casos de PA, pero también se pueden encontrar en otras formas de gastritis. También se pueden encontrar niveles reducidos de pepsinógeno I o una proporción disminuida de pepsinógeno I a pepsinógeno II, aunque estos hallazgos son menos específicos de la AP y se pueden encontrar en la malabsorción de alimentos B12 y otras formas de gastritis.
El diagnóstico de gastritis atrófica tipo A debe confirmarse mediante gastroscopia y biopsia escalonada. Alrededor del 90% de las personas con AP tienen anticuerpos contra las células parietales; sin embargo, sólo el 50% de todos los individuos de la población general con estos anticuerpos padecen anemia perniciosa.
Diagnóstico diferencial
En el diagnóstico diferencial de la anemia megaloblástica se deben considerar otras formas de deficiencia de vitamina B12 distintas de la PA. Por ejemplo, un estado deficiente de B12 que causa anemia megaloblástica y que puede confundirse con la PA clásica puede ser causado por una infección por la tenia Diphyllobothrium latum, posiblemente debido a la Competencia del parásito con el huésped por la vitamina B12.
La prueba clásica para la PA, la prueba de Schilling, ya no se usa ampliamente, ya que hay métodos más eficientes disponibles. Esta histórica prueba consistió, en su primer paso, en la toma de una dosis oral de vitamina B12 radiomarcada, seguida de la cuantificación de la vitamina en la orina del paciente durante un período de 24 horas mediante medición. de la radiactividad. Un segundo paso de la prueba repite el régimen y procedimiento del primer paso, con la adición de factor intrínseco oral. Un paciente con AP presenta cantidades de factor intrínseco inferiores a lo normal; por lo tanto, la adición de factor intrínseco en el segundo paso da como resultado un aumento en la absorción de vitamina B12 (sobre el valor inicial establecido en el primero). La prueba de Schilling distinguió la PA de otras formas de deficiencia de B12, específicamente, del síndrome de Imerslund-Gräsbeck, una deficiencia de B12 causada por mutaciones en CUBN. i> que codifica para cubilina el receptor de cobalamina.
La deficiencia de vitamina B12 también es prevalente en pacientes con enfermedad de Crohn (EC), por lo que debe diferenciarse.
Tratamiento
Es posible que la anemia perniciosa no se diagnostique al principio. Es posible que se requiera un diagnóstico más profundo. La anemia perniciosa causada por la pérdida del factor intrínseco no se puede prevenir. Si existen otras causas reversibles de niveles bajos de vitamina B12, se debe tratar la causa. La anemia perniciosa suele tratarse fácilmente proporcionando el nivel necesario de suplementos de vitamina B12. Los casos graves se pueden tratar con inyecciones intramusculares de vitamina B12. Los casos menos graves pueden tratarse con altas dosis de suplementos orales de vitamina B12. También hay disponibles un aerosol nasal, un gel y una preparación sublingual para las personas que pueden tener dificultades para tragar. La suplementación con folato puede afectar el curso y el tratamiento de la anemia perniciosa, por lo que a menudo se recomienda inicialmente el reemplazo de vitamina B12. En algunos casos graves de anemia, puede ser necesaria una transfusión de sangre para resolver los efectos hematológicos. A menudo será necesario un tratamiento de por vida.
Pronóstico
Una persona con AP bien tratada puede vivir una vida sana. Sin embargo, si no se diagnostica y trata a tiempo, se pueden producir daños neurológicos permanentes, fatiga excesiva, depresión, pérdida de memoria y otras complicaciones. En casos graves, las complicaciones neurológicas de la anemia perniciosa pueden provocar la muerte, de ahí el nombre "perniciosa", que significa mortal.
Existe un mayor riesgo de cáncer gástrico en personas con anemia perniciosa relacionada con la característica común de gastritis atrófica.
Epidemiología
Se estima que la AP afecta al 0,1% de la población general y al 1,9% de las personas mayores de 60 años, lo que representa entre el 20% y el 50% de la deficiencia de B12 en adultos. Una revisión de la literatura muestra que la prevalencia de la AP es mayor en el norte de Europa, especialmente en los países escandinavos, y entre las personas de ascendencia africana, y que una mayor conciencia sobre la enfermedad y mejores herramientas de diagnóstico podrían influir en tasas de incidencia aparentemente más altas.
Historia
Un caso de anemia con un primer reconocimiento de gastritis atrófica asociada (una característica de anemia perniciosa) fue descrito por primera vez en 1824 por James Combe. Esto fue investigado a fondo en 1849, por el médico británico Thomas Addison, de donde adquirió el nombre común de anemia de Addison. En 1871, la primera descripción precisa de la enfermedad en Europa continental la hizo Michael Anton Biermer, un médico alemán que notó el curso insidioso de la enfermedad. Debido a que era intratable y fatal en ese momento, primero se refirió a él como "pernicioso"; anemia., Russell acuñó el término degeneración combinada subaguda de la médula espinal.
En 1907, Richard Clarke Cabot informó sobre una serie de 1200 pacientes con AP; su supervivencia media fue de entre uno y tres años. La anemia perniciosa era una enfermedad mortal aproximadamente antes del año 1920; Hasta que se reconoció la importancia del hígado en la hematopoyesis, el tratamiento de la anemia perniciosa fue infructuoso y arbitrario. Puede haber motivado a George Whipple, que tenía un gran interés en las enfermedades hepáticas, a investigar el papel del hígado en la hematopoyesis. Whipple comenzó a evaluar los efectos de los tratamientos para la anemia causada por la pérdida crónica de sangre. Whipple, Huber y Robchett estudiaron los efectos sobre la hemoglobina y la regeneración de la sangre de una variedad de tratamientos, entre los cuales sólo el hígado crudo mostró una promesa real. Se dice que la casualidad jugó un papel en este descubrimiento. Whipple observó que la regeneración de la sangre era deficiente en perros alimentados con hígado cocido después de una pérdida crónica de sangre. Si no hubiera sido porque un técnico de laboratorio perezoso les dio hígado crudo a los perros, es posible que no se hubiera descubierto la respuesta mucho más dramática en ese momento.
Alrededor de 1926, George Minot y William P. Murphy, quienes se enteraron del descubrimiento de Whipple, buscaron hígado crudo como tratamiento para la anemia perniciosa. Más tarde sugirieron una dieta rica en proteínas con altas cantidades de hígado crudo. Esto provocó una rápida mejoría de los síntomas y un aumento simultáneo del recuento de glóbulos rojos. La fruta y el hierro también formaban parte de la dieta, y parece que en ese momento Minot y Murphy no estaban muy seguros de que el hígado fuera un factor muy importante. Se pensaba que el hierro en el tejido hepático, y no el factor soluble en jugo hepático, curaba la anemia hemorrágica en los perros. Por tanto, el descubrimiento del jugo de hígado como tratamiento para la anemia perniciosa fue una coincidencia. Sin embargo, Minot, Murphy y Whipple recibieron el Premio Nobel conjunto por descubrir una cura para una enfermedad previamente mortal de causa desconocida en 1934, convirtiéndose en los primeros estadounidenses en recibir el Premio Nobel de Fisiología y Medicina.
No es fácil comer hígado crudo y los extractos se desarrollaron como un concentrado de jugo de hígado para inyección intramuscular. En 1928, el químico Edwin Cohn preparó un extracto que era entre 50 y 100 veces más fuerte que el obtenido del hígado crudo. Esto se convirtió en parte del tratamiento estándar de la anemia perniciosa hasta la década de 1950. El ingrediente activo en el hígado permaneció desconocido hasta 1948. El factor antianemia perniciosa sólo fue aislado del hígado por Smith, Rex y otros. La sustancia era cobalamina, a la que los descubridores llamaron "vitamina B12". Demostraron que administrar unos pocos microgramos podría prevenir la recaída de la enfermedad. Dorothy Hodgkin y sus colaboradores utilizaron la cristalografía de rayos X para dilucidar la estructura de la cobalamina, por lo que ella también recibió el Premio Nobel.
La comprensión de la patogénesis de la anemia perniciosa aumentó durante las décadas siguientes. Se sabía desde hacía mucho tiempo que la enfermedad estaba asociada con defectos en el tracto gastrointestinal: los pacientes padecían gastritis crónica y falta de secreción ácida (aclorhidria). Se sabe que el transporte de cantidades fisiológicas de vitamina B12 depende de las acciones combinadas de los componentes gástricos, ileales y pancreáticos. La fracción gástrica fue descubierta y denominada 'factor intrínseco' por William Castle en 1930. Doniach hizo otro avance importante a principios de la década de 1960 al reconocer que la anemia perniciosa es una enfermedad autoinmune. La anemia perniciosa finalmente se trata con inyecciones o grandes dosis orales de B12, normalmente entre 1 y 4 mg al día.
Un autor médico opina que Mary Todd Lincoln, la esposa del presidente estadounidense Abraham Lincoln, tuvo anemia perniciosa durante décadas y murió a causa de ella en 1882.
Investigación
Mejoradores de la permeación
El tratamiento con medicamentos orales es una opción de manejo más fácil, pero la biodisponibilidad de B12 es baja. Esto se debe a la baja absorción en el intestino y a la degradación por la actividad enzimática. La investigación continúa centrándose en el uso de potenciadores de permeación o absorbentes de permeación en combinación con el tratamiento. Uno de los potenciadores estudiados con mejor rendimiento es el salcoprozato de sodio (SNAC). SNAC es capaz de formar un complejo no covalente con cobalamina mientras preserva su integridad química y protege la B12 de la acidez gástrica. Este complejo es mucho más lipófilo que la vitamina B12 soluble en agua, por lo que es capaz de atravesar las membranas celulares con mayor facilidad. La dinámica molecular se utiliza en experimentos para comprender las interacciones moleculares involucradas en las diferentes moléculas utilizadas y el grado de facilidad lograda en la absorción a través del epitelio gástrico.