Análogo de nucleósido

análogos de nucleósidos son análogos estructurales de un nucleósido, que normalmente contienen una nucleobase y un azúcar. Los análogos de nucleótidos son análogos de un nucleótido, que normalmente tiene de uno a tres fosfatos unidos a un nucleósido. Ambos tipos de compuestos pueden desviarse de lo que imitan de varias maneras, ya que se pueden realizar cambios en cualquiera de las partes constituyentes (nucleobase, azúcar, fosfato). Están relacionados con análogos de ácidos nucleicos.

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos se pueden utilizar en fármacos terapéuticos, incluida una gama de productos antivirales utilizados para prevenir la replicación viral en células infectadas. El más utilizado es el aciclovir.

Los análogos de nucleótidos y nucleósidos también se pueden encontrar de forma natural. Los ejemplos incluyen ddhCTP (3'-desoxi-3',4'didehidro-CTP) producido por la proteína antiviral humana viperina y sinefungina (un análogo de S-adenosil metionina) producido por algunos Streptomyces.

Función

Estos agentes se pueden utilizar contra el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C, el herpes simple y el VIH. Una vez fosforilados, funcionan como antimetabolitos al ser lo suficientemente similares a los nucleótidos como para incorporarlos en cadenas de ADN en crecimiento; pero actúan como terminadores de cadena y detienen la ADN polimerasa viral. No son específicos del ADN viral y también afectan al ADN mitocondrial. Debido a esto, tienen efectos secundarios como la supresión de la médula ósea.

Existe una gran familia de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, debido a que la producción de ADN mediante la transcriptasa inversa es muy diferente de la replicación normal del ADN humano, por lo que es posible diseñar análogos de nucleósidos que sean incorporados preferentemente por los primeros. Sin embargo, algunos análogos de nucleósidos pueden funcionar como NRTI e inhibidores de la polimerasa para otros virus (p. ej., hepatitis B).

Se utilizan análogos de nucleósidos menos selectivos como agentes de quimioterapia para tratar el cáncer, p. gemcitabina. También se utilizan como fármacos antiplaquetarios para prevenir la formación de coágulos sanguíneos, ticagrelor y cangrelor.

Resistencia

La resistencia puede desarrollarse rápidamente con tan solo una mutación. Se producen mutaciones en las enzimas que fosforilan el fármaco y lo activan: en el caso del herpes simple, la resistencia al aciclovir surge debido a una mutación que afecta a la enzima viral timidina quinasa. Dado que los análogos de nucleósidos requieren dos fosforilaciones para activarse, una realizada por una enzima viral y la otra por enzimas de la célula huésped, las mutaciones en la timidina quinasa viral interfieren con la primera de estas fosforilaciones; en tales casos el fármaco sigue siendo ineficaz. Sin embargo, existen varios fármacos análogos de nucleósidos diferentes y la resistencia a uno de ellos normalmente se supera cambiando a otro fármaco del mismo tipo (por ejemplo, famciclovir, penciclovir, valaciclovir).

Ejemplos

Los medicamentos análogos de nucleósidos incluyen:

• deoxyadenosine analogues:
  • didanosine (ddI)(HIV)
  • vidarabina (antiviral)
• adenosina analogues:
  • galidesivir (Ebola)
  • remdesivir (Ebola)(Marburg)(Coronavirus)
• deoxycytidine analogues:
  • cytarabina (quimioterapia)
  • gemcitabina (Quimioterapia)
  • emtricitabina (FTC)(HIV)
  • lamivudina (3TC)(VIH, hepatitis B)
  • zalcitabina (ddC)(HIV)
• analógicos de guanosina y deoxyguanosina:
  • abacavir (VIH)
  • aciclovir
  • entecavir (hepatitis B)
• analógicas timidina y deoxythymidina:
  • stavudine (d4T)
  • telbivudina (hepatitis B)
  • zidovudina (azidothymidine, o AZT)(HIV)
• deoxyuridine analogues:
  • idoxuridine
  • trifluridina

Los medicamentos relacionados son análogos de nucleobases, que no incluyen un azúcar o un análogo de azúcar, y análogos de nucleótidos, que también incluyen grupos fosfato.