Amiodarona

Amiodarona es un medicamento antiarrítmico que se utiliza para tratar y prevenir varios tipos de arritmias cardíacas. Esto incluye taquicardia ventricular (TV), fibrilación ventricular (FV) y taquicardia de complejo ancho, así como fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística. Sin embargo, la evidencia en paro cardíaco es pobre. Puede administrarse por vía oral, intravenosa o intraósea. Cuando se usa por vía oral, pueden pasar algunas semanas hasta que comiencen los efectos.

Los efectos secundarios comunes incluyen sensación de cansancio, temblores, náuseas y estreñimiento. Como la amiodarona puede tener efectos secundarios graves, se recomienda principalmente sólo para arritmias ventriculares importantes. Los efectos secundarios graves incluyen toxicidad pulmonar como neumonitis intersticial, problemas hepáticos, arritmias cardíacas, problemas de visión, problemas de tiroides y muerte. Si se toma durante el embarazo o la lactancia puede causar problemas en el feto. Es un medicamento antiarrítmico de clase III. Funciona en parte aumentando el tiempo antes de que una célula cardíaca pueda contraerse nuevamente.

La amiodarona se fabricó por primera vez en 1961 y comenzó a utilizarse médicamente en 1962 para el dolor de pecho que se cree que está relacionado con el corazón. Fue retirado del mercado en 1967 debido a efectos secundarios. En 1974 se descubrió que era útil para las arritmias y se reintrodujo. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Está disponible como medicamento genérico. En 2020, fue el medicamento número 198 más recetado en los Estados Unidos, con más de 2 millones de recetas.

Usos médicos

La amiodarona se ha utilizado tanto en el tratamiento de arritmias agudas potencialmente mortales como en la supresión de arritmias a largo plazo. La amiodarona se usa comúnmente para tratar diferentes tipos de ritmos cardíacos anormales, como arritmias auriculares (arritmias supraventriculares) y arritmias ventriculares.

Arritmias auriculares y arritmias supraventriculares son términos que a menudo se usan indistintamente para referirse a ritmos cardíacos anormales que se originan en las cámaras superiores del corazón, conocidas como aurículas. Estos tipos de arritmias incluyen afecciones como fibrilación auricular, aleteo auricular y taquicardia supraventricular paroxística (PSVT). Se denominan colectivamente arritmias supraventriculares o auriculares porque ocurren encima (supra) de los ventrículos en el sistema de conducción eléctrica del corazón.

Las arritmias ventriculares son ritmos cardíacos anormales que se originan en los ventrículos, que son las cámaras inferiores del corazón. Estas arritmias pueden poner en peligro la vida y alterar la capacidad del corazón para bombear sangre de forma eficaz.

La amiodarona puede ser eficaz en el tratamiento de afecciones como la fibrilación ventricular (latidos cardíacos rápidos e irregulares), taquicardia ventricular (latidos cardíacos rápidos que se originan en las cámaras inferiores) y paro cardíaco debido a la fibrilación ventricular resistente a los golpes.

En los casos en que un paciente experimenta taquicardia ventricular estable, se puede usar amiodarona para intentar detener el episodio. Sin embargo, estudios recientes sugieren que otros medicamentos antiarrítmicos como la procainamida pueden ser más eficaces para este propósito.

La amiodarona también se usa comúnmente como terapia de primera línea para pacientes que reciben descargas de un desfibrilador automático implantable (DAI) debido a arritmias ventriculares. Se ha demostrado que la combinación de amiodarona con betabloqueantes reduce la probabilidad de experimentar descargas apropiadas con un DCI.

Paro cardíaco

La desfibrilación es el tratamiento de elección para la fibrilación ventricular y la taquicardia ventricular sin pulso que provoca un paro cardíaco. Si bien la amiodarona se ha utilizado en casos refractarios al shock, la evidencia de sus beneficios es escasa. La amiodarona no parece mejorar la supervivencia ni los resultados positivos en quienes sufrieron un paro cardíaco.

Taquicardia ventricular

La amiodarona puede usarse en el tratamiento de la taquicardia ventricular en ciertos casos. Las personas con taquicardia ventricular hemodinámicamente inestable no deben recibir inicialmente amiodarona. Estos individuos deberían ser cardiovertidos.

La amiodarona se puede utilizar en personas con taquicardia ventricular hemodinámicamente estable. En estos casos, la amiodarona se puede utilizar independientemente de la función cardíaca subyacente del individuo y del tipo de taquicardia ventricular; se puede utilizar en personas con taquicardia ventricular monomórfica, pero está contraindicado en personas con taquicardia ventricular polimórfica ya que se asocia con un intervalo QT prolongado que empeorará con fármacos antiarrítmicos.

Fibrilación auricular

Las personas que se han sometido a una cirugía a corazón abierto tienen un mayor riesgo de desarrollar fibrilación auricular (o FA) en los primeros días posteriores al procedimiento. En el ensayo ARCH, se demostró que la amiodarona intravenosa (2 g administrados en 2 días) reduce la incidencia de fibrilación auricular después de una cirugía a corazón abierto en comparación con el placebo. Sin embargo, los estudios clínicos no han logrado demostrar eficacia a largo plazo y han mostrado efectos secundarios potencialmente fatales, como toxicidades pulmonares. Si bien la FDA no aprobó la amiodarona para la FA, es un tratamiento no indicado comúnmente recetado debido a la falta de alternativas de tratamiento igualmente efectivas.

La llamada 'fibrilación auricular de inicio agudo', definida por la Sociedad Norteamericana de Estimulación y Electrofisiología (NASPE) en 2003, responde bien al tratamiento de corta duración con amiodarona. Esto se ha demostrado en diecisiete ensayos controlados aleatorios, de los cuales cinco incluyeron un grupo de placebo. La incidencia de efectos secundarios graves en este grupo es baja.

El beneficio de la amiodarona en el tratamiento de la fibrilación auricular en la población de cuidados críticos aún no se ha determinado, pero puede resultar ser el agente de elección cuando el paciente está hemodinámicamente inestable y no es apto para la cardioversión DC. Está recomendado para tal función por el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE) del gobierno del Reino Unido.

Contraindicaciones

Se recomienda encarecidamente a las mujeres que están embarazadas o que pueden quedar embarazadas que no tomen amiodarona. Dado que la amiodarona se puede extraer de la leche materna, se recomienda a las mujeres que toman amiodarona que dejen de amamantar.

Está contraindicado en personas con bradicardia sinusal, bloqueo auriculoventricular y bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado que no tienen un marcapasos artificial.

Las personas con función pulmonar deprimida al inicio deben ser monitoreadas de cerca si se va a iniciar la terapia con amiodarona.

Las formulaciones de amiodarona que contienen alcohol bencílico no deben administrarse a los recién nacidos, porque el alcohol bencílico puede causar el "síndrome de jadeo" potencialmente mortal.

La amiodarona puede empeorar la arritmia cardíaca provocada por la toxicidad digitálica.

Las contraindicaciones de la amiodarona también incluyen:

• hipersensibilidad a la amiodarona o cualquiera de sus componentes;
• grave deficiencia hepática;
• disfunción sinusal, incluyendo la bradicardia sinusal severa o bloque sinoatrial, ya que la amiodarona puede causar una bradicardia significativa y un detenimiento sinusal sinusal;
• bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado (AV), debido a su cronotropic negativo (afectando la frecuencia cardíaca) y efectos dromotrópicos (afectando la conductividad) en el sistema de conducción AV, a menos que se implante un marcapasos;
• tirotoxicosis que no puede ser controlada por medios convencionales, como la enfermedad de Graves.

No existen pautas específicas para el ejercicio de resistencia o de alta intensidad mientras se toma amiodarona. Sin embargo, dado que la amiodarona puede causar bradicardia y prolongación del QTc, lo que puede afectar la capacidad de ejercicio y aumentar el riesgo de arritmias durante el ejercicio intenso, generalmente sería aconsejable que los pacientes que toman este medicamento consulten a su proveedor de atención médica antes de realizar actividades físicas de alta intensidad como ejercicios extenuantes de resistencia.

Efectos secundarios

En dosis orales de 400 mg por día o más, la amiodarona puede tener efectos secundarios graves y variados, incluida toxicidad para las funciones tiroidea, hepática, pulmonar y retiniana, lo que requiere vigilancia clínica y pruebas de laboratorio periódicas. Pueden ocurrir reacciones alérgicas a la amiodarona. La mayoría de las personas a las que se les administra amiodarona de forma crónica experimentarán al menos un efecto secundario. En algunas personas, el uso diario de amiodarona en dosis orales de 100 mg puede ser eficaz para el control de la arritmia con efectos secundarios mínimos o nulos.

Algunos efectos secundarios comunes incluyen:

• náuseas y vómitos;
• alteraciones del gusto (cambios de percepción del gusto, a menudo descritos como un sabor metálico o amargo en la boca);
• fotosensibilidad de la piel, también conocida como fotodermatitis, donde la exposición a la luz solar o la radiación ultravioleta puede llevar a reacciones cutáneas como sarpullidos o síntomas similares a los quemaduras solares;
• microdeposits corneal (los deposits pueden acumularse en la córnea a lo largo del tiempo, resultando en halos visuales o visión borrosa; sin embargo, estos depósitos normalmente no afectan la visión significativamente);
• disfunción tiroidea (en aproximadamente el 15-20% de los pacientes, el tratamiento de amiodarona resulta en la disfunción tiroidea, hipotiroidismo inducido por amiodarona o tirotoxicosis inducida por amiodarona; el fármaco puede conducir tanto a hipotiroidismo como a hipertiroidismo);
• toxicidad pulmonar (problemas pulmonares como la fibrosis pulmonar o la enfermedad pulmonar intersticial pueden ocurrir rara vez pero pueden tener consecuencias graves si no se tratan);
• anomalías hepáticas (daño vivo, incluyendo enzimas hepáticas elevadas (AST/ALT) y hepatotoxicidad, aunque los casos graves son raros);
• bradicardia y bloqueo cardíaco (ya que disminuye la frecuencia cardíaca al afectar la función del nodo sinusal y el sistema de conducción AV, puede aumentar el riesgo de bloqueo cardíaco);
• QT prolongación intervalida.

La amidariona puede potencialmente causar toxicidad renal, pero faltan estudios sólidos sobre si la amidariona puede ser tóxica para los riñones.

Pulmón

Los efectos secundarios de la amiodarona oral en dosis de 400 mg o más incluyen varios efectos pulmonares. La reacción más grave es la enfermedad pulmonar intersticial. Los factores de riesgo incluyen dosis acumulada alta, más de 400 miligramos por día, duración superior a dos meses, edad avanzada y enfermedad pulmonar preexistente. Se observó que algunas personas desarrollaron fibrosis pulmonar después de una semana de tratamiento, mientras que otras no la desarrollaron después de años de uso continuo. La práctica común es evitar el agente si es posible en personas con función pulmonar disminuida.

La prueba más específica de toxicidad pulmonar debida a la amiodarona es una DLCO drásticamente disminuida que se observa en las pruebas de función pulmonar.

Tiroides

Las anomalías inducidas en la función tiroidea son comunes. En aproximadamente el 15-20% de los pacientes, el tratamiento con amiodarona produce disfunción tiroidea, ya sea hipotiroidismo inducido por amiodarona o tirotoxicosis inducida por amiodarona. Puede producirse tanto hipoactividad como hiperactividad de la tiroides.

La amiodarona es estructuralmente similar a la tiroxina y también contiene yodo. Ambos contribuyen a los efectos de la amiodarona sobre la función tiroidea. La amiodarona también provoca una acción antitiroidea, vía efectos de Plummer y Wolff-Chaikoff, debido a la gran cantidad de yodo en su molécula, lo que provoca un particular "hipotiroidismo cardíaco" con bradicardia y arritmia.

La función tiroidea debe controlarse al menos cada seis meses.

• El hipotiroidismo (abajo de la tiroides) ocurre con frecuencia; en el ensayo SAFE, que comparó la amiodarona con otros medicamentos para el tratamiento de la fibrilación auricular, hipotiroidismo bioquímico (definido por un nivel de TSH de 4.5 a 10 mU/L) ocurrió en el 25,8% del grupo tratado de amiodarona en comparación con el 6,6% del grupo de control (teniendo placebo o sotal). El hipotiroidismo en exceso (definido como TSH, 10 mU/L) ocurrió en un 5,0% en comparación con el 0,3%; la mayoría de estos (concentrado90%) fueron detectados en los primeros seis meses de tratamiento de amiodarona.
• La amiodarona inducida tirotoxicosis (AIT), puede ser causada debido al alto contenido de yodo en la droga a través del efecto Jod-Basedow. Esto se conoce como AIT tipo 1, y generalmente ocurre en pacientes con una predisposición subyacente al hipertiroidismo como la enfermedad de Graves, dentro de semanas a meses después de comenzar la amiodarona. Tipo 1 AIT se suele tratar con medicamentos antitiroideos o tiroidectomía. Tipo 2 AIT es causada por una tiroiditis destructiva debido a un efecto tóxico directo de amiodarona en células epiteliales foliculares tiroideas. Tipo 2 AIT puede ocurrir incluso años después de comenzar la amiodarona, es generalmente autolimitado y responde al tratamiento antiinflamatorio como los corticosteroides. En la práctica, a menudo el tipo de AIT es indeterminado o presumido mezclado con ambos tratamientos combinados. Las mediciones de absorción tiroidea (I-123 o I-131), que se utilizan para diferenciar las causas del hipertiroidismo, son generalmente poco fiables en pacientes que han estado tomando amiodarona. Debido al alto contenido de yodo de amiodarona, la glándula tiroides es efectivamente saturada, evitando así una mayor absorción de isótopos de yodo. Sin embargo, un yodo radiactivo positivo se puede utilizar para gobernar en el tipo 1AIT.

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  Amiodarona

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  Thyroxine

Ojo

Los microdepósitos corneales (córnea verticillata, también llamada queratopatía en vórtice o verticilo) están presentes casi universalmente (más del 90 %) en personas que toman amiodarona durante más de 6 meses, especialmente dosis superiores a 400 mg/día. Estos depósitos normalmente no causan ningún síntoma. Aproximadamente 1 de cada 10 personas puede quejarse de un halo azulado. Los depósitos subcapsulares anteriores del cristalino son relativamente comunes (50%) en dosis más altas (más de 600 mg/día) después de 6 meses de tratamiento. La neuropatía óptica, neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (N-AION), ocurre en 1 a 2% de las personas y no depende de la dosis. También pueden producirse inflamación bilateral del disco óptico y defectos leves y reversibles del campo visual.

La pérdida de pestañas se ha relacionado con el uso de amiodarona.

Hígado

Los resultados anormales de las enzimas hepáticas son comunes en personas que toman amiodarona. Mucho más raras son la ictericia, la hepatomegalia (agrandamiento del hígado) y la hepatitis (inflamación del hígado).

Se ha informado que la amiodarona en dosis bajas causa cirrosis pseudoalcohólica.

Piel

La administración prolongada de amiodarona (generalmente más de dieciocho meses) se asocia con una decoloración de la piel de color gris azulado sensible a la luz, a veces llamada cerulodermia; Estos pacientes deben evitar la exposición al sol y utilizar protector solar que proteja contra los rayos ultravioleta A y B. La decoloración mejorará lentamente al suspender el medicamento; sin embargo, es posible que el color de la piel no regrese por completo.

Embarazo y lactancia

El uso durante el embarazo puede provocar una serie de problemas en el bebé, incluidos problemas de tiroides, problemas cardíacos, problemas neurológicos y parto prematuro. Por lo general, no se recomienda su uso durante la lactancia, aunque una dosis puede estar bien.

Otro

El uso prolongado de amiodarona se ha asociado con neuropatías periféricas.

La amiodarona a veces es responsable de la epididimitis. La amiodarona se acumula en la cabeza del órgano y puede provocar inflamación unilateral o bilateral. Tiende a resolverse si se suspende la amiodarona.

Se han informado algunos casos de ginecomastia en hombres que toman amiodarona.

Un estudio publicado en 2013 mostró una posible asociación entre la amiodarona y un mayor riesgo de cáncer, especialmente en hombres, con un efecto dosis dependiente.

Interacciones

La farmacocinética de numerosos fármacos, incluidos muchos que se administran habitualmente a personas con enfermedades cardíacas, se ve afectada por la amiodarona. En particular, las dosis de digoxina deben reducirse a la mitad en personas que toman amiodarona. La amiodarona también puede interactuar con el sotalol.

La amiodarona potencia la acción de la warfarina al inhibir la eliminación de la warfarina (S) y (R). A las personas que toman ambos medicamentos se les deben ajustar las dosis de warfarina en función de la dosis de amiodarona y medir su estado de anticoagulación (medido como tiempo de protrombina (PT) y índice internacional normalizado (INR)) con mayor frecuencia. La reducción de la dosis de warfarina es la siguiente: reducción del 40% si la dosis de amiodarona es de 400 mg al día, reducción del 35% si la dosis de amiodarona es de 300 mg al día, reducción del 30% si la dosis de amiodarona es de 200 mg al día y reducción del 25% si la dosis de amiodarona es de 100 mg diarios. El efecto de la amiodarona sobre las concentraciones de warfarina puede aparecer tan pronto como unos días después del inicio del tratamiento; sin embargo, es posible que la interacción no alcance su punto máximo hasta dentro de siete semanas.

La amiodarona inhibe la acción de la familia de isoenzimas del citocromo P450. Esto reduce la eliminación de muchos medicamentos, incluidos los siguientes:

• Ciclosporin
• Digoxin
• Flecainide
• Procainamide
• Quinidine
• Sildenafil
• Simvastatin
• Theophylline
• Warfarin

En 2015, Gilead Sciences advirtió a los proveedores de atención médica sobre las personas que comenzaron a tomar los medicamentos contra la hepatitis C ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir junto con amiodarona, que desarrollaron latidos cardíacos anormalmente lentos o murieron de un paro cardíaco.

La amiodarona tiene varias interacciones con otros medicamentos, lo que puede provocar cambios significativos en los niveles del fármaco y aumentar el riesgo de efectos adversos. Estas son algunas interacciones importantes de la amiodarona:

• Los antiarrítmicos de clase I (no deben combinarse con otros fármacos antiarrítmicos de clase I como quinidina, procainamida o disopyramida debido a un mayor riesgo de prolongación QTc y arritmias potenciales);
• Bloqueadores de beta y Bloqueadores de Canal de Calcio (combinar amiodarona con bloqueadores beta o bloqueadores de canales de calcio puede reducir aún más la frecuencia cardíaca y causar bradicardia o bloqueo cardíaco);
• Digoxin (amiodarone inhibe una proteína llamada P-glicoproteína (P-gp), que transporta digoxina fuera de las células en el intestino, el hígado y los riñones, por lo tanto, el uso concurrente de estos medicamentos aumenta los niveles de digoxina en el cuerpo, lo que potencialmente conduce a la toxicidad de digoxina)
• Estatinas (la amodarona puede inhibir enzimas en el hígado responsables de metabolizar ciertas estatinas (por ejemplo, simvastatina y atorvastatina), por lo tanto la interacción eleva las concentraciones plasmáticas de estas estatinas, aumentando el riesgo de miopatía (daño muscular) o rabdomiolisis (disminución muscular constante))
• Warfarin (ya que la anticoagulación warfarina depende del metabolismo tanto por citocromos CYP2C9 como CYP3A4, la coadministración lleva a aumentar la relación normalizada internacional (INR), poniendo así al paciente en mayores riesgos de sangrado)
• Medicamentos anti-VIH (severales medicamentos contra el VIH como ritonavir e indinavir interactúan con la amiodarona inhibiendo la enzima CYP3A4 con lo que se reduce la limpieza de la amiodarona).

Metabolismo

La amiodarona se metaboliza ampliamente en el hígado mediante el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y puede afectar el metabolismo de muchos otros fármacos. Interactúa con digoxina, warfarina, fenitoína y otros. El principal metabolito de la amiodarona es la desetilamiodarona (DEA), que también tiene propiedades antiarrítmicas. El jugo de pomelo inhibe el metabolismo de la amiodarona, lo que conduce a niveles séricos elevados de amiodarona.

El 8 de agosto de 2008, la FDA emitió una advertencia sobre el riesgo de rabdomiolisis, que puede provocar insuficiencia renal o la muerte, cuando se utiliza simvastatina con amiodarona. Esta interacción depende de la dosis con dosis de simvastatina superiores a 20 mg. Se debe evitar esta combinación de medicamentos, especialmente con dosis más altas de simvastatina. La amiodarona se metaboliza ampliamente en el hígado. La vía metabólica principal de la amiodarona es a través de las enzimas del citocromo P450 (CYP), en particular CYP3A4 y CYP2C8.

• Metabolismo de fase I: Durante el metabolismo de fase I, la amiodarona experimenta procesos oxidativos principalmente mediados por CYP3A4 y en menor medida por CYP2C8. Estas reacciones resultan en la formación de varios metabolitos activos, incluyendo desethylamiodarona (DEA) y di-desethylamiodarona (DDEA). DEA es el metabolito más abundante y exhibe efectos farmacológicos similares como amiodarona.
• Fase II Metabolismo: Después del metabolismo de fase I, tanto la amiodarona como su principal metabolito DEA pueden sufrir reacciones de conjugación con ácido glucurónico durante el metabolismo de fase II. Este proceso aumenta su solubilidad de agua para la eliminación eficiente del cuerpo.

La amiodarona tiene una vida media excepcionalmente larga debido a varios factores:

• High Lipid Solubilidad: La amiodarona tiene solubilidad lipídica alta, lo que le permite distribuir a través de varios tejidos en el cuerpo rápidamente. Su extensa distribución de tejidos contribuye a un gran volumen de distribución que conduce a la lenta limpieza de los compartimentos de plasma.
• Tejido extensivo Fijación: Amioadrone se une ampliamente a diferentes tejidos, incluyendo depósitos de grasa, músculos, tejido cardíaco y otros órganos. Esta unión de tejido crea depósitos donde la liberación de drogas puede ocurrir lentamente con el tiempo, resultando en la duración extendida de la acción incluso después de detener la terapia oral.
• Kinetics de liberación prolongada.

La combinación de estos factores da como resultado una vida media de eliminación prolongada de la amiodarona.

Excreción

La excreción se realiza principalmente a través del hígado y el conducto biliar, casi sin eliminación a través del riñón y no es dializable. Vida media de eliminación promedio de 58 días (que oscila entre 25 y 100 días [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21.ª edición]) para la amiodarona y 36 días para el metabolito activo, desetilamiodarona (DEA). Hay una transferencia del 10 al 50% de amiodarona y DEA en la placenta, así como presencia en la leche materna. La acumulación de amiodarona y DEA ocurre en el tejido adiposo y en órganos altamente perfundidos (es decir, hígado, pulmones), por lo tanto, si un individuo estaba tomando amiodarona de forma crónica, si se suspende, permanecerá en el sistema durante semanas o meses.

Mientras que la amiodarona se elimina principalmente del cuerpo a través del metabolismo hepático y la excreción biliar, una porción muy pequeña de amiodarona y sus metabolitos se excretan sin cambios en la orina o las heces.

El hígado desempeña un papel importante en la eliminación de la amiodarona. Después de ser metabolizada extensamente por las enzimas del citocromo P450, en particular CYP3A4 y CYP2C8, la amiodarona se transporta a la bilis a través del transportador de proteína 2 resistente a múltiples fármacos (MRP2). Luego, la bilis que contiene amiodarona y sus metabolitos se libera en el tracto gastrointestinal.

Algunos de estos compuestos pueden reabsorberse nuevamente en la circulación sistémica a través de la recirculación enterohepática, donde pueden sufrir rondas adicionales de metabolismo antes de ser excretados nuevamente en la bilis.

Aunque la excreción renal contribuye sólo mínimamente a la eliminación de amiodarona, generalmente no es necesario ajustar la dosis según la función renal. Esto se debe a que la mayoría de los pacientes con función renal normal pueden eliminar adecuadamente el fármaco a través del metabolismo hepático y las vías de eliminación biliar.

Farmacología

La amiodarona está clasificada como un agente antiarrítmico de clase III y prolonga la fase 3 del potencial de acción cardíaco, la fase de repolarización donde normalmente hay disminución de la permeabilidad al calcio y aumento de la permeabilidad al potasio. Sin embargo, tiene muchos otros efectos, incluidas acciones similares a las de los antiarrítmicos de clase Ia, II y IV.

La amiodarona es un bloqueador de los canales de potasio dependientes de voltaje (KCNH2) y de calcio dependientes de voltaje (CACNA2D2).

La amiodarona ralentiza la velocidad de conducción y prolonga el período refractario de los nódulos SA y AV. También prolonga los períodos refractarios de los ventrículos, los haces de His y las fibras de Purkinje sin presentar ningún efecto sobre la velocidad de conducción. Se ha demostrado que la amiodarona prolonga la duración del potencial de acción de las células del miocardio y el período refractario y es un inhibidor β-adrenérgico no competitivo.

También muestra acciones similares a las de los bloqueadores beta y de los canales de calcio en los nódulos SA y AV, aumenta el período refractario a través de los efectos de los canales de sodio y potasio y ralentiza la conducción intracardíaca del potencial de acción cardíaco, a través de efectos de los canales de sodio. Se sugiere que la amiodarona también puede exacerbar el fenotipo asociado con el síndrome de QT-3 largo causando mutaciones como ∆KPQ. Este efecto se debe a una combinación de bloqueo de la corriente máxima de sodio, pero también contribuye a un aumento de la corriente de sodio persistente.

La amiodarona se parece químicamente a la tiroxina (hormona tiroidea) y su unión al receptor nuclear de la tiroides podría contribuir a algunas de sus acciones farmacológicas y tóxicas. Los mecanismos de acción de la amiodarona incluyen el bloqueo de los canales iónicos de potasio (prolongando la repolarización), el bloqueo de los canales iónicos de sodio y el antagonismo de los receptores alfa y beta adrenérgicos.

• Bloqueo de canal de potasio: La amiodarona bloquea los canales de potasio involucrados en la repolarización cardíaca durante la fase 3 del potencial de acción. Esto prolonga la duración de los potenciales de acción cardíaca, lo que da lugar a un aumento del período refractario y a una disminución de la excitabilidad.
• Bloqueo de canal de sodio: Al inhibir la afluencia de iones de sodio a través de canales de sodio voltaje, la amiodarona reduce la velocidad de conducción de los impulsos eléctricos en el tejido cardíaco. Esto conduce a un ritmo cardíaco lento y un mejor control de ritmo.
• Antagonismo receptor adrenergico no competitivo: La amiodarona tiene efectos antagónicos tanto alfa como betaadrenergicos receptores, lo que ayuda a reducir la estimulación simpática en el corazón.
• Actividad de bloqueo del canal de calcio: La amiodarona exhibe bloqueo del canal de calcio en cierta medida inhibiendo los canales de calcio tipo L presentes en las células miocárdicas, disminuyendo la concentración intracelular de calcio durante la contracción ventricular.

Historia

La observación original de que la molécula progenitora de la amiodarona, la khellina, tenía propiedades cardioactivas, fue realizada por el fisiólogo ruso Gleb von Anrep mientras trabajaba en El Cairo en 1946. La khellina se obtiene de un extracto vegetal de Khella o Ammi visnaga, una planta común en el norte de África. Anrep se dio cuenta de que uno de sus técnicos se había curado de síntomas de angina después de tomar khellin, que luego se utilizó para diversas dolencias no cardíacas. Esto llevó a que las industrias farmacéuticas europeas se esforzaran por aislar un compuesto activo. La amiodarona fue desarrollada inicialmente en 1961 en la empresa Labaz, Bélgica, por los químicos Tondeur y Binon, que trabajaban en preparados derivados de khellin. Se hizo popular en Europa como tratamiento para la angina de pecho.

Como candidato a doctorado en la Universidad de Oxford, Bramah Singh determinó que la amiodarona y el sotalol tenían propiedades antiarrítmicas y pertenecían a una nueva clase de agentes antiarrítmicos (lo que se convertiría en los agentes antiarrítmicos de clase III). Hoy en día se han investigado con más detalle los mecanismos de acción de la amiodarona y el sotalol. Se ha demostrado que ambos fármacos prolongan la duración del potencial de acción, prolongando el período refractario, al interactuar, entre otras funciones celulares, con los canales de K+.

Basándose en el trabajo de Singh, el médico argentino Mauricio Rosenbaum comenzó a utilizar amiodarona para tratar a sus pacientes con arritmias supraventriculares y ventriculares, con resultados impresionantes. Basándose en artículos escritos por Rosenbaum que desarrollaban las teorías de Singh, los médicos de Estados Unidos comenzaron a recetar amiodarona a sus pacientes con arritmias potencialmente mortales a finales de los años 1970. En 1980, la amiodarona se recetaba habitualmente en toda Europa para el tratamiento de arritmias, pero en Estados Unidos la amiodarona seguía sin estar aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos y los médicos se veían obligados a obtenerla directamente de compañías farmacéuticas de Canadá y Europa.

La FDA se mostró reacia a aprobar oficialmente el uso de amiodarona ya que los informes iniciales habían mostrado una mayor incidencia de efectos secundarios pulmonares graves del fármaco. A mediados de la década de 1980, las compañías farmacéuticas europeas comenzaron a presionar a la FDA para que aprobara la amiodarona, amenazando con cortar el suministro a los médicos estadounidenses si no era aprobada. En diciembre de 1985, la FDA aprobó la amiodarona para el tratamiento de arritmias. Esto convierte a la amiodarona en uno de los pocos medicamentos aprobados por la FDA sin ensayos clínicos aleatorios rigurosos.

Nombre

La amiodarona puede ser un acrónimo de su nombre IUPAC (2-butil-1-benzofuran-3-il)-[4-[2-(dietilamino)etoxi]-3,5-diyodoofenil]metanona , donde ar es un marcador de posición para fenilo. Esto está parcialmente respaldado por la dronedarona, que es un derivado benzofurano no yodado de la amiodarona, donde se conserva la arilmetanona.

Dosificación

La amiodarona está disponible en formulaciones orales e intravenosas.

Por vía oral, está disponible bajo las marcas Pacerone (producida por Upsher-Smith Laboratories, Inc.) y Cordarone (producida por Wyeth-Ayerst Laboratories). También está disponible bajo la marca Aratac (producida por Alphapharm Pty Ltd) en Australia y Nueva Zelanda, y más adelante en Australia bajo las marcas Cardinorm y Rithmik, así como varias marcas genéricas. También Arycor en Sudáfrica (Producido por Winthrop Pharmaceuticals). En Sudamérica se le conoce como Atlansil y lo produce Roemmers.

En India, la amiodarona se comercializa (producida por Cipla Pharmaceutical) bajo la marca Tachyra. También está disponible en ampollas y viales intravenosos.

La dosis de amiodarona administrada se adapta al individuo y a la arritmia que se está tratando. Cuando se administra por vía oral, la biodisponibilidad de la amiodarona es bastante variable. La absorción oscila entre el 22 y el 95%, con mejor absorción cuando se administra con los alimentos.

Administración

La amiodarona IV debe administrarse a través de un catéter venoso central. Tiene un pH de 4,08. Si se administra fuera de la concentración estándar de 900 mg/500 ml, se debe administrar utilizando un filtro de 0,22 micras para evitar que el precipitado llegue al paciente. La amiodarona IV es un vesicante conocido. Para perfusiones de más de 1 hora, no se deben exceder concentraciones de 2 mg/ml a menos que se utilice un catéter venoso central.