Amikacina

Amikacin es un medicamento antibiótico usado para una serie de infecciones bacterianas. Esto incluye infecciones conjuntas, infecciones intraabdominal, meningitis, neumonía, sepsis e infecciones del tracto urinario. También se utiliza para el tratamiento de la tuberculosis multirresistente. Se utiliza por inyección en una vena usando una vía intravenosa o en un músculo.

La amikacina, al igual que otros antibióticos aminoglucósidos, puede causar pérdida de audición, problemas de equilibrio y problemas renales. Otros efectos secundarios incluyen parálisis, lo que provoca la incapacidad de respirar. Si se usa durante el embarazo puede causar sordera permanente en el bebé. La amikacina actúa bloqueando la función de la subunidad ribosomal 30S de la bacteria, haciéndola incapaz de producir proteínas.

La amikacina fue patentada en 1971 y comenzó a utilizarse comercialmente en 1976. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Se deriva de la kanamicina.

Usos médicos

La amikacina se utiliza con mayor frecuencia para tratar infecciones graves por bacterias gramnegativas aeróbicas resistentes a múltiples fármacos, especialmente Pseudomonas, Acinetobacter, Enterobacter. , E. coli, Proteus, Klebsiella y Serratia. Las únicas bacterias Gram positivas a las que afecta fuertemente la amikacina son Staphylococcus y Nocardia. La amikacina también se puede utilizar para tratar infecciones por micobacterias no tuberculosas y tuberculosis (si es causada por cepas sensibles) cuando los medicamentos de primera línea no logran controlar la infección. Rara vez se utiliza solo.

Se utiliza a menudo en las siguientes situaciones:

• Bronchiectasis
• Infecciones de huesos y articulaciones
• Granulocitopenia, cuando se combina con la ticarcillina, en personas con cáncer
• Infecciones intraabdominal (como la peritonitis) como un adjunto a otros medicamentos, como clindamicina, metronidazol, piperacilina/tazobactam, o ampicillin/sulbactam
• Meningitis:
  • para meningitis por E. coli, como un adjunto a imipenem
  • para meningitis causada por PseudomonasComo un adjunto para meropenem
  • para meningitis causada por Acinetobacter, como un adjunto a imipenem o colistin
  • meningitis neonatal causada por Streptococcus agalactiae o Listeria monocytogenes, como un adjunto de ampicillin
  • para la meningitis neonatal causada por bacterias negativas de gramos como E. coli, como adjunto a una cefalosporina de 3ra generación
• Infecciones micobacterianas, incluyendo como agente de segunda línea para la tuberculosis activa. También se utiliza para infecciones por Mycobacterium avium, M. abcessus, M. chelonae, y M. fortuitum.
• Rhodococcus equi, que causa una infección que se parezca a la tuberculosis
• Infecciones del tracto respiratorio, incluyendo como un ajunto a beta-lactams o carbapenem para neumonía adquirida por el hospital
• Sepsis, incluyendo eso en los neonatos, como un adjunto a beta-lactams o carbapenem
• Infecciones de piel y sutura
• Infecciones del tracto urinario causadas por bacterias resistentes a medicamentos menos tóxicos (a menudo por Enterobacteriaceae o P. aeruginosa)

La amikacina se puede combinar con un antibiótico betalactámico para el tratamiento empírico de personas con neutropenia y fiebre.

Formularios disponibles

También está disponible y aprobada una suspensión para inhalación de liposomas para tratar el complejo Mycobacterium avium (MAC) en los Estados Unidos y la Unión Europea.

La suspensión para inhalación de liposomas de amikacina es el primer fármaco aprobado en la vía de población limitada de EE. UU. para fármacos antibacterianos y antifúngicos (vía LPAD). También fue aprobado bajo la vía de aprobación acelerada. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) concedió la solicitud de suspensión para inhalación de liposomas de amikacina por vía rápida, terapia innovadora, revisión prioritaria y designaciones de producto calificado para enfermedades infecciosas (QIDP). La FDA otorgó la aprobación de Arikayce a Insmed, Inc.

La seguridad y eficacia de la suspensión para inhalación de liposomas de amikacina, un tratamiento inhalado administrado a través de un nebulizador, se demostró en un ensayo clínico controlado y aleatorizado en el que los pacientes fueron asignados a uno de dos grupos de tratamiento. Un grupo de pacientes recibió una suspensión para inhalación de liposomas de amikacina más un régimen antibacteriano de base con múltiples fármacos, mientras que el otro grupo de tratamiento recibió un régimen antibacteriano de base con múltiples fármacos solo. Al sexto mes de tratamiento, el 29 por ciento de los pacientes tratados con suspensión para inhalación de liposomas de amikacina no tuvieron crecimiento de micobacterias en sus cultivos de esputo durante tres meses consecutivos en comparación con el 9 por ciento de los pacientes que no fueron tratados con suspensión para inhalación de liposomas de amikacina.

Poblaciones especiales

La amikacina debe usarse en dosis más pequeñas en los ancianos, que a menudo tienen una disminución de la función renal relacionada con la edad, y en los niños, cuyos riñones aún no están completamente desarrollados. Se considera categoría de embarazo D tanto en Estados Unidos como en Australia, lo que significa que tienen una probabilidad de dañar al feto. Alrededor del 16% de la amikacina atraviesa la placenta; mientras que la vida media de la amikacina en la madre es de 2 horas, en el feto es de 3,7 horas. Una mujer embarazada que toma amikacina con otro aminoglucósido tiene la posibilidad de provocar sordera congénita en su hijo. Si bien se sabe que atraviesa la placenta, la amikacina sólo se secreta parcialmente en la leche materna.

En general, se debe evitar la amikacina en bebés. Los bebés también tienden a tener un mayor volumen de distribución debido a su mayor concentración de líquido extracelular, donde residen los aminoglucósidos.

Las personas mayores tienden a tener amikacina por más tiempo en su organismo; mientras que el aclaramiento promedio de amikacina en una persona de 20 años es de 6 l/h, en una persona de 80 años es de 3 l/h.

La eliminación es aún mayor en personas con fibrosis quística.

En personas con trastornos musculares como miastenia gravis o enfermedad de Parkinson, el efecto paralizante de la amikacina sobre las uniones neuromusculares puede empeorar la debilidad muscular.

Efectos adversos

Los efectos secundarios de la amikacina son similares a los de otros aminoglucósidos. El daño renal y la ototoxicidad (que puede provocar pérdida de audición) son los efectos más importantes y ocurren en entre el 1 y el 10% de los usuarios. Se cree que la nefrotoxicidad y la ototoxicidad se deben a los aminoglucósidos' Tendencia a acumularse en los riñones y el oído interno.

La amikacina puede causar neurotoxicidad si se usa en dosis más altas o durante más tiempo de lo recomendado. Los efectos resultantes de la neurotoxicidad incluyen vértigo, entumecimiento, hormigueo en la piel (parestesia), espasmos musculares y convulsiones. Su efecto tóxico sobre el VIII par craneal provoca ototoxicidad, lo que provoca pérdida del equilibrio y, más comúnmente, pérdida de audición. El daño a la cóclea, causado por la apoptosis forzada de las células ciliadas, provoca la pérdida de la audición de altas frecuencias y ocurre antes de que se pueda detectar cualquier pérdida auditiva clínica. Daño a los vestíbulos del oído, muy probablemente por la creación excesiva de radicales libres oxidativos. Lo hace de una manera que depende del tiempo y no de la dosis, lo que significa que el riesgo puede minimizarse reduciendo la duración del uso.

La amikacina causa nefrotoxicidad (daño a los riñones) al actuar sobre los túbulos renales proximales. Se ioniza fácilmente a un catión y se une a los sitios aniónicos de las células epiteliales del túbulo proximal como parte de la pinocitosis mediada por receptores. La concentración de amikacina en la corteza renal llega a ser diez veces mayor que la de amikacina en el plasma; entonces lo más probable es que interfiera con el metabolismo de los fosfolípidos en los lisosomas, lo que hace que las enzimas líticas se filtren al citoplasma. La nefrotoxicidad provoca un aumento de la creatinina sérica, el nitrógeno ureico en sangre, los glóbulos rojos y los glóbulos blancos, así como albuminuria (aumento de la producción de albúmina en la orina), glucosuria (excreción de glucosa en la orina), disminución de la gravedad específica de la orina y oliguria (disminución de la producción total de orina). También puede provocar la aparición de cilindros urinarios. Los cambios en la función tubular renal también cambian los niveles de electrolitos y el equilibrio ácido-base en el cuerpo, lo que puede provocar hipopotasemia y acidosis o alcalosis. La nefrotoxicidad es más común en personas con hipopotasemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, acidosis, tasa de filtración glomerular baja, diabetes mellitus, deshidratación, fiebre y sepsis preexistentes, así como en quienes toman antiprostaglandinas. La toxicidad generalmente revierte una vez que se ha completado el tratamiento con antibióticos y puede evitarse por completo con una dosificación menos frecuente (como una vez cada 24 horas en lugar de una vez cada 8 horas).

La amikacina puede causar bloqueo neuromuscular (incluida la parálisis muscular aguda) y parálisis respiratoria (incluida la apnea).

Los efectos secundarios raros (que ocurren en menos del 1% de los usuarios) incluyen reacciones alérgicas, erupción cutánea, fiebre, dolores de cabeza, temblores, náuseas y vómitos, eosinofilia, artralgia, anemia, hipotensión e hipomagnesemia. En las inyecciones intravítreas (donde se inyecta amikacina en el ojo), el infarto macular puede provocar una pérdida permanente de la visión.

La información de prescripción de la suspensión para inhalación de liposomas de amikacina incluye un recuadro de advertencia sobre el mayor riesgo de afecciones respiratorias que incluyen neumonitis por hipersensibilidad (pulmones inflamados), broncoespasmo (estrechamiento de las vías respiratorias), exacerbación de una enfermedad pulmonar subyacente y hemoptisis (escupida sangre) que han llevado a hospitalizaciones en algunos casos. Otros efectos secundarios comunes en pacientes que toman suspensión para inhalación de liposomas de amikacina son disfonía (dificultad para hablar), tos, ototoxicidad (daño a la audición), irritación de las vías respiratorias superiores, dolor musculoesquelético, fatiga, diarrea y náuseas.

Contraindicaciones

La amikacina debe evitarse en personas sensibles a cualquier aminoglucósido, ya que es alergénica cruzada (es decir, una alergia a un aminoglucósido también confiere hipersensibilidad a otros aminoglucósidos). También debe evitarse en personas sensibles al sulfito (que se observa más entre personas con asma), ya que la mayoría de la amikacina suele venir con metabisulfito de sodio, que puede provocar una reacción alérgica.

En general, la amikacina no debe usarse con o justo antes o después de otro medicamento que pueda causar neurotoxicidad, ototoxicidad o nefrotoxicidad. Estos fármacos incluyen otros aminoglucósidos; el antiviral aciclovir; el antimicótico anfotericina B; los antibióticos bacitracina, capreomicina, colistina, polimixina B y vancomicina; y cisplatino, que se utiliza en quimioterapia.

La amikacina no debe usarse con agentes bloqueadores neuromusculares, ya que pueden aumentar la debilidad muscular y la parálisis.

Interacciones

La amikacina puede ser inactivada por otros betalactámicos, aunque no en la misma medida que otros aminoglucósidos, y todavía se usa a menudo con penicilinas (un tipo de betalactámico) para crear un efecto aditivo contra ciertas bacterias y carbapenémicos, que Puede tener un efecto sinérgico contra algunas bacterias Gram positivas. Otro grupo de betalactámicos, las cefalosporinas, pueden aumentar la nefrotoxicidad de los aminoglucósidos, así como elevar aleatoriamente los niveles de creatinina. Se sabe que los antibióticos cloranfenicol, clindamicina y tetraciclina inactivan los aminoglucósidos en general por antagonismo farmacológico.

El efecto de la amikacina aumenta cuando se usa con medicamentos derivados de la toxina botulínica, anestésicos, agentes bloqueadores neuromusculares o grandes dosis de sangre que contienen citrato como anticoagulante.

Los diuréticos potentes no sólo causan ototoxicidad en sí mismos, sino que también pueden aumentar la concentración de amikacina en el suero y el tejido, lo que hace que la ototoxicidad sea aún más probable. La quinidina también aumenta los niveles de amikacina en el cuerpo. El AINE indometacina puede aumentar los niveles séricos de aminoglucósidos en bebés prematuros. Los medios de contraste como el ioversol aumentan la nefrotoxicidad y otoxicidad causada por la amikacina.

La amikacina puede disminuir el efecto de ciertas vacunas, como la vacuna viva BCG (utilizada para la tuberculosis), la vacuna contra el cólera y la vacuna viva contra la fiebre tifoidea, al actuar como antagonista farmacológico.

Farmacología

Mecanismo de acción

La amikacina se une irreversiblemente al ARNr 16S y a la proteína S12 de unión al ARN de la subunidad 30S del ribosoma procariótico e inhibe la síntesis de proteínas al cambiar la forma del ribosoma para que no pueda leer los codones del ARNm correctamente. También interfiere con la región que interactúa con la base oscilante del anticodón del ARNt. Actúa de manera dependiente de la concentración y tiene mejor acción en un ambiente alcalino.

En dosis normales, las bacterias sensibles a la amikacina responden en un plazo de 24 a 48 horas.

Resistencia

La amikacina evade los ataques de todas las enzimas inactivadoras de antibióticos que son responsables de la resistencia a los antibióticos en las bacterias, excepto la aminoacetiltransferasa y la nucleotidiltransferasa. Esto se logra mediante la fracción L-hidroxiaminobuteroil amida (L-HABA) unida a N-1 (en comparación con la kanamicina, que simplemente tiene hidrógeno), que bloquea el acceso y disminuye la afinidad de los aminoglucósidos. enzimas inactivadoras. La amikacina termina con un solo sitio donde estas enzimas pueden atacar, mientras que la gentamicina y la tobramicina tienen seis.

Las bacterias que son resistentes a la estreptomicina y la capreomicina siguen siendo susceptibles a la amikacina; Las bacterias resistentes a la kanamicina tienen una susceptibilidad variable a la amikacina. La resistencia a la amikacina también confiere resistencia a la kanamicina y la capreomicina.

La resistencia a la amikacina y kanamicina en Mycobacterium, el agente causante de la tuberculosis, se debe a una mutación en el gen rrs, que codifica el ARNr 16S. Mutaciones como éstas reducen la afinidad de unión de la amikacina al ribosoma de la bacteria. Las variaciones de la aminoglucósido acetiltransferasa (AAC) y la aminoglucósido adenililtransferasa (AAD) también confieren resistencia: la resistencia en Pseudomonas aeruginosa es causada por la AAC(6')-IV, que también confiere resistencia a la kanamicina, la gentamicina, y tobramicina, y resistencia en Staphylococcus aureus y S. epidermidis es causada por AAD(4',4), que también confiere resistencia a la kanamicina, la tobramicina y la apramicina. Algunas cepas de S. aureus también puede inactivar la amikacina fosforilándola.

Farmacocinética

La amikacina no se absorbe por vía oral y, por lo tanto, debe administrarse por vía parenteral. Alcanza concentraciones séricas máximas en 0,5 a 2 horas cuando se administra por vía intramuscular. En realidad, menos del 11% de la amikacina se une a las proteínas plasmáticas. Se distribuye en el corazón, la vesícula biliar, los pulmones y los huesos, así como en la bilis, el esputo, el líquido intersticial, el líquido pleural y el líquido sinovial. Suele encontrarse en bajas concentraciones en el líquido cefalorraquídeo, excepto cuando se administra por vía intraventricular. En los bebés, la amikacina normalmente se encuentra entre el 10% y el 20% de los niveles plasmáticos en el líquido cefalorraquídeo, pero la cantidad alcanza el 50% en casos de meningitis. No cruza fácilmente la barrera hematoencefálica ni ingresa al tejido ocular.

Si bien la vida media de la amikacina es normalmente de dos horas, es de 50 horas en personas con enfermedad renal terminal.

La mayoría (95%) de la amikacina de una dosis intramuscular o intravenosa se secreta sin cambios mediante filtración glomerular y en la orina dentro de las 24 horas. Los factores que hacen que la amikacina se excrete a través de la orina incluyen su peso molecular relativamente bajo, su alta solubilidad en agua y su estado no metabolizado.

Química

La amikacina se deriva de la kanamicina A:

Usos veterinarios

Si bien la amikacina solo está aprobada por la FDA para su uso en perros y para infecciones intrauterinas en caballos, es uno de los aminoglucósidos más comunes utilizados en medicina veterinaria y se ha utilizado en perros, gatos, cobayas, chinchillas, hámsteres, ratas, ratones, perritos de las praderas, ganado vacuno, pájaros, serpientes, tortugas terrestres y terrestres, cocodrilos, ranas toro y peces. A menudo se utiliza para infecciones respiratorias en serpientes, enfermedades bacterianas del caparazón en tortugas y sinusitis en guacamayos. Generalmente está contraindicado en conejos y liebres (aunque todavía se utiliza) porque perjudica el equilibrio de la microflora intestinal.

En perros y gatos, la amikacina se usa comúnmente como antibiótico tópico para infecciones de oído y úlceras corneales, especialmente aquellas causadas por Pseudomonas aeruginosa. Los oídos suelen limpiarse antes de administrar el medicamento, ya que el pus y los restos celulares disminuyen la actividad de la amikacina. La amikacina se administra en el ojo cuando se prepara como ungüento o solución oftálmica, o cuando se inyecta por vía subconjuntival. La amikacina en el ojo puede ir acompañada de cefazolina. A pesar de su uso, la amikacina (y todos los aminoglucósidos) son tóxicos para las estructuras intraoculares.

En los caballos, la amikacina está aprobada por la FDA para las infecciones uterinas (como la endometriosis y la piómetra) cuando son causadas por bacterias susceptibles. También se utiliza en medicación tópica para los ojos y lavado artroscópico; cuando se combina con una cefalosporina, se usa para tratar infecciones subcutáneas causadas por estafilococos. Para las infecciones en las extremidades o articulaciones, a menudo se administra con una cefalosporina mediante perfusión de la extremidad directamente en la extremidad o se inyecta en la articulación. La amikacina también se inyecta en las articulaciones con el medicamento antiartrítico Adequan para prevenir infecciones.

Los efectos secundarios en animales incluyen nefrotoxicidad, ototoxicidad y reacciones alérgicas en los lugares de inyección IM. Los gatos tienden a ser más sensibles al daño vestibular causado por la ototoxicidad. Los efectos secundarios menos frecuentes incluyen bloqueo neuromuscular, edema facial y neuropatía periférica.

La vida media en la mayoría de los animales es de una a dos horas.

El tratamiento de las sobredosis de amikacina requiere diálisis renal o diálisis peritoneal, que reducen las concentraciones séricas de amikacina y/o penicilinas, algunas de las cuales pueden formar complejos con la amikacina que la desactivan.