ALPL

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La fosfatasa alcalina, isozima no específica de tejido (TNAP) es una enzima que, en los seres humanos, está codificada por el gen ALPL.

Función

Existen al menos cuatro fosfatasas alcalinas distintas pero relacionadas: intestinal, placentaria, similar a la placenta y hepática/ósea/renal (inespecífica de tejido). Las tres primeras se localizan juntas en el cromosoma 2, mientras que la forma inespecífica de tejido se encuentra en el cromosoma 1. El producto de este gen es una enzima glicosilada unida a la membrana que se expresa en diversos tejidos y, por lo tanto, se denomina forma inespecífica de tejido de la enzima. Una función propuesta de esta forma de la enzima es la regulación de la mineralización de la matriz mediante su capacidad para degradar el pirofosfato, inhibidor de la mineralización. Los ratones que carecen de una forma funcional de esta enzima (ratones con genes inactivados) presentan un desarrollo esquelético y dental anormal, incluyendo una deficiencia de mineralización denominada osteomalacia/odontomalacia (hipomineralización de huesos y dientes). Los humanos con mutaciones inactivadoras en el gen ALPL también presentan grados variables de defectos de mineralización según la ubicación de la mutación en dicho gen.

Estructura

La fosfatasa alcalina no específica tisular (TNAP), codificada por el gen ALPL, exhibe una intrigante estructura octamérica, revelada mediante cristalografía de rayos X. Esta distintiva disposición consta de cuatro unidades diméricas individuales de TNAP. Estudios estructurales en homólogos de la TNAP, concretamente la humana (ALPP) y la de Escherichia coli (ecPhoA), han identificado el dímero como la unidad mínima estable de la TNAP. Cabe destacar que una sola proteína TNAP contiene cuatro sitios de unión de iones metálicos: dos sitios de Zn2+ y un sitio de Mg2+ situados en el centro de reacción, y un sitio de Ca2+ dentro del bolsillo regulador. El estado octamérico observado en la TNAP es único en comparación con las fosfatasas alcalinas caracterizadas previamente, todas las cuales se han encontrado en estado dimérico.

Tissue expression and isoforms

Como lo indica el nombre de la isoenzima "inespecífica de tejido", la TNAP se expresa de forma ubicua y se modifica mediante procesos de glicosilación postraduccional, convirtiéndose en isoformas que proporcionan una significativa diversidad proteómica y especificidad en relación con diversos tejidos y células. Los niveles más altos de isoformas de TNAP humanas se expresan en los tejidos óseo, hepático y renal, siendo los granulocitos neutrófilos, el cerebro y las células vasculares fuentes secundarias de actividad de TNAP.En el suero humano, las isoformas de fosfatasa alcalina (FA) ósea (FAB) y hepática son las isoformas de fosfatasa alcalina trifosfato (FNAT) más abundantes, en una proporción aproximada de 1:1, y representan más del 90 % de la actividad total de la FA. El 1-10 % restante de la actividad de la FA circulante se atribuye principalmente a la FA intestinal (FAI).A lo largo de los años se han descrito diversos métodos analíticos para la separación y cuantificación de las isoenzimas de fosfatasa alcalina (FA) sérica y las isoformas de TNAP. Las técnicas de separación, como la electroforesis y la cromatografía, son valiosas para el estudio de enzimas y proteínas, y permiten comprender mejor su estructura y función en la investigación farmacéutica y los estudios de modificaciones postraduccionales (PTM). En particular, el desarrollo de inmunoensayos comerciales para la FA sérica ha mejorado su utilidad y disponibilidad para la práctica clínica y la investigación.

Significado clínico

Esta enzima se ha relacionado directamente con un trastorno conocido como hipofosfatasia, que se caracteriza por niveles bajos de fosfatasa alcalina (FA) sérica y hueso desmineralizado (osteomalacia). Sin embargo, las características de este trastorno pueden variar según la mutación específica, ya que esta determina la edad de aparición y la gravedad de los síntomas.La gravedad de los síntomas varía desde la pérdida prematura de dientes temporales sin anomalías óseas hasta la muerte fetal, dependiendo del aminoácido modificado en el gen ALPL. Las mutaciones en el gen ALPL provocan una actividad variablemente baja de la enzima fosfatasa alcalina no específica de tejido (TNSALP o TNAP), lo que resulta en hipofosfatasia (HPP). Existen diferentes formas clínicas de HPP, que pueden heredarse por un rasgo autosómico recesivo o autosómico dominante; el primero causa formas más graves de la enfermedad. La fosfatasa alcalina permite la mineralización de calcio y fósforo en huesos y dientes. La mutación del gen ALPL provoca una cantidad insuficiente de la enzima TNAP y permite la acumulación de sustancias químicas como el pirofosfato inorgánico, lo que indirectamente causa niveles elevados de calcio en el organismo y falta de calcificación ósea.La mutación E174K, en la que una glicina se convierte en un aminoácido alanina en la posición 571 de su respectiva cadena polipeptídica, es resultado de una mutación ancestral que se presentó en caucásicos y presenta una forma leve de HPP.

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