Alopurinol

Alopurinol es un medicamento utilizado para disminuir los niveles altos de ácido úrico en sangre. Se usa específicamente para prevenir la gota, prevenir tipos específicos de cálculos renales y para los niveles altos de ácido úrico que pueden ocurrir con la quimioterapia. Se toma por vía oral o se inyecta en una vena.

Los efectos secundarios comunes cuando se usa por vía oral incluyen picazón y sarpullido. Los efectos secundarios comunes cuando se usa por inyección incluyen vómitos y problemas renales. Si bien históricamente no se recomienda, comenzar con alopurinol durante un ataque de gota parece ser seguro. En aquellos que ya toman el medicamento, debe continuarse incluso durante un ataque agudo de gota. Si bien el uso durante el embarazo no parece causar daño, este uso no ha sido bien estudiado. El alopurinol pertenece a la familia de medicamentos inhibidores de la xantina oxidasa.

El alopurinol se aprobó para uso médico en los Estados Unidos en 1966. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. El alopurinol está disponible como medicamento genérico. En 2020, fue el medicamento número 42 más recetado en los Estados Unidos, con más de 15 millones de recetas.

Usos médicos

Gota

El alopurinol se usa para reducir la formación de urato en condiciones en las que ya se ha producido o es predecible la deposición de urato. Las enfermedades y condiciones específicas en las que se usa incluyen artritis gotosa, tofos cutáneos, cálculos renales, gota idiopática; litiasis de ácido úrico; nefropatía aguda por ácido úrico; enfermedad neoplásica y enfermedad mieloproliferativa con altas tasas de recambio celular, en las que se producen niveles elevados de urato de forma espontánea o después de una terapia citotóxica; ciertos trastornos enzimáticos que conducen a la sobreproducción de urato, por ejemplo: hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa, incluido el síndrome de Lesch-Nyhan; glucosa 6-fosfatasa, incluida la enfermedad por almacenamiento de glucógeno; fosforribosil pirofosfato sintetasa, fosforribosil pirofosfato amidotransferasa; adenina fosforribosiltransferasa.

También se utiliza para tratar cálculos renales causados por una actividad deficiente de la adenina fosforribosiltransferasa.

Síndrome de lisis tumoral

Alopurinol también se usó comúnmente para tratar el síndrome de lisis tumoral en tratamientos quimioterapéuticos, ya que estos regímenes pueden producir rápidamente hiperuricemia aguda grave; sin embargo, ha sido reemplazado gradualmente por la terapia con urato oxidasa. Las formulaciones intravenosas se usan en esta indicación cuando las personas no pueden tomar medicamentos por vía oral.

Enfermedad inflamatoria intestinal

La coterapia con alopurinol se usa para mejorar los resultados de las personas con enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad de Crohn que no responden a la monoterapia con tiopurina. También se ha demostrado que la coterapia mejora en gran medida los efectos secundarios de la hepatotoxicidad en el tratamiento de la EII. La coterapia requiere invariablemente una reducción de la dosis de tiopurina, generalmente a un tercio de la dosis estándar, según el estado genético del paciente para la tiopurina metiltransferasa.

Trastornos psiquiátricos

El alopurinol se ha probado como una estrategia de potenciación para el tratamiento de la manía en el trastorno bipolar. La evidencia metaanalítica mostró que el alopurinol adyuvante fue superior al placebo para la manía aguda (tanto con características mixtas como sin ellas). Su eficacia no estuvo influenciada por la dosis, la duración del seguimiento o el tratamiento estándar concurrente.

Enfermedad cardiovascular

Existe una correlación entre los niveles de ácido úrico y las enfermedades cardiovasculares y la mortalidad, por lo que se ha explorado el alopurinol como un tratamiento potencial para reducir el riesgo de enfermedades cardíacas. Sin embargo, los datos son inconsistentes y contradictorios, y el uso de alopurinol para enfermedades cardiovasculares es controvertido. Independientemente de sus efectos sobre el ácido úrico, también puede tener efectos sobre el estrés oxidativo y la inflamación.

Efectos secundarios

Debido a que el alopurinol no es un uricosúrico, puede usarse en personas con insuficiencia renal. Sin embargo, para las personas con insuficiencia renal, el alopurinol tiene dos desventajas. En primer lugar, su dosificación es compleja. Segundo, algunas personas son hipersensibles a la droga; por lo tanto, su uso requiere un seguimiento cuidadoso.

El alopurinol tiene efectos adversos raros pero potencialmente fatales en la piel. El efecto adverso más grave es un síndrome de hipersensibilidad que consiste en fiebre, erupción cutánea, eosinofilia, hepatitis y empeoramiento de la función renal, denominados colectivamente como síndrome DRESS. El alopurinol es uno de los fármacos comúnmente conocidos por causar el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, dos afecciones dermatológicas potencialmente mortales. Más común es un sarpullido menos grave que lleva a suspender este medicamento.

Más raramente, el alopurinol también puede provocar la depresión de los elementos de la médula ósea, lo que lleva a citopenias, así como a anemia aplásica. Además, el alopurinol también puede causar neuritis periférica en algunos pacientes, aunque este es un efecto secundario raro. Otro efecto secundario del alopurinol es la nefritis intersticial.

Interacciones medicamentosas

Las interacciones farmacológicas son extensas y son las siguientes:

• Azathioprine y 6-mercaptopurina: Azathioprine es metabolizado a 6-mercaptopurina que a su vez es inactivado por la acción de xanthine oxidase - el objetivo de alopurinol. Dar allopurinol con cualquiera de estos fármacos a su dosis normal llevará a sobredosis de cualquiera de los fármacos; sólo se debe administrar un cuarto de la dosis habitual de 6-mercaptopurina o azathioprina;
• Didanosina: plasma didanosina Los valores de Cmax y AUC se duplicaron aproximadamente con el tratamiento concomitante de allopurinol; no debe ser administrado conjuntamente con el allopurinol y si debe ser, la dosis de debe ser reducida y la persona debe ser supervisada de cerca.

El alopurinol también puede aumentar la actividad o la vida media de los siguientes fármacos, en orden de gravedad y certeza de la interacción:

• Ciclosporin
• Anticoagulantes Coumarin, como warfarina (reportado raramente, pero es grave cuando ocurre)
• Vidarabine
• Chlorpropamide
• Fenitoína
• Theophylline
• Ciclofosfamida, doxorrubicina, blemicina, procarbazina, mecloretamina

La administración conjunta de los siguientes medicamentos puede hacer que el alopurinol sea menos activo o disminuir su vida media:

• Salicilatos y medicamentos que aumentan la secreción del ácido úrico
• furosemida (ver más sobre los diuréticos abajo)

La administración conjunta de los siguientes medicamentos puede causar hipersensibilidad o erupción cutánea:

• Ampicillina y amoxicilina
• Diuréticos, en particular thiazides, especialmente en el deterioro renal
• Inhibidores de la inzima de conversión de angiotensina (inhibidores de la ACE)

Farmacología

Una idea errónea común es que el alopurinol es metabolizado por su diana, la xantina oxidasa, pero esta acción la lleva a cabo principalmente la aldehído oxidasa. El metabolito activo del alopurinol es el oxipurinol, que también es un inhibidor de la xantina oxidasa. El alopurinol se metaboliza casi por completo a oxipurinol dentro de las dos horas posteriores a la administración oral, mientras que el oxipurinol se excreta lentamente por los riñones durante 18 a 30 horas. Por esta razón, se cree que el oxipurinol es responsable de la mayor parte del efecto del alopurinol.

Mecanismo de acción

El alopurinol es un análogo de la purina; es un isómero estructural de la hipoxantina (una purina natural en el cuerpo) y es un inhibidor de la enzima xantina oxidasa. La xantina oxidasa es responsable de la oxidación sucesiva de hipoxantina a xantina y posteriormente a ácido úrico, el producto del metabolismo de las purinas humanas. Además de bloquear la producción de ácido úrico, la inhibición de la xantina oxidasa provoca un aumento de la hipoxantina y la xantina. Si bien la xantina no se puede convertir en ribonucleótidos de purina, la hipoxantina se puede salvar en los monofosfatos de adenosina y guanosina de ribonucleótidos de purina. Los niveles elevados de estos ribonucleótidos pueden causar una inhibición por retroalimentación de la amidofosforribosil transferasa, la primera enzima limitante de la biosíntesis de purinas. El alopurinol, por lo tanto, disminuye la formación de ácido úrico y también puede inhibir la síntesis de purinas.

Farmacogenética

El alelo HLA-B*5801 es un marcador genético de reacciones adversas cutáneas graves inducidas por alopurinol, incluido el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (TEN). La frecuencia del alelo HLA-B*5801 varía entre etnias: las poblaciones de chinos han y tailandeses tienen frecuencias de alelos HLA-B*5801 de alrededor del 8 %, en comparación con las poblaciones europeas y japonesas, que tienen frecuencias alélicas de alrededor del 1,0 % y 0,5 %, respectivamente. El aumento en el riesgo de desarrollar SJS o NET inducido por alopurinol en individuos con el alelo HLA-B*5801 (en comparación con aquellos que no tienen este alelo) es muy alto, con un aumento de 40 a 580 veces. en riesgo, dependiendo de la etnia. A partir de 2011, la etiqueta del medicamento aprobada por la FDA para el alopurinol no contenía ninguna información sobre el alelo HLA-B*5801, aunque los científicos de la FDA publicaron un estudio en 2011 que informó una asociación fuerte, reproducible y consistente entre el alelo y el alopurinol inducido. SJS y DIEZ. Sin embargo, el Colegio Estadounidense de Reumatología recomienda la detección de HLA-B*5801 en poblaciones de alto riesgo (p. ej., coreanos con enfermedad renal crónica en estadio 3 o peor y descendientes de chinos han y tailandeses) y prescribir pacientes que son positivos para el alelo de un fármaco alternativo. Las pautas del Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica establecen que el alopurinol está contraindicado en portadores conocidos del alelo HLA-B*5801.

Historia

El alopurinol fue sintetizado e informado por primera vez en 1956 por Roland K. Robins (1926-1992), en una búsqueda de agentes antineoplásicos. Debido a que el alopurinol inhibe la descomposición (catabolismo) del fármaco tiopurínico mercaptopurina, Wayne Rundles lo probó más tarde, en colaboración con el laboratorio de Gertrude Elion en Wellcome Research Laboratories, para ver si podía mejorar el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda al mejorar la acción de la mercaptopurina. Sin embargo, no se observó ninguna mejora en la respuesta de la leucemia con la terapia conjunta de mercaptopurina y alopurinol, por lo que el trabajo se centró en otros compuestos y el equipo comenzó a probar el alopurinol como un potencial terapéutico para la gota. El alopurinol se comercializó por primera vez como tratamiento para la gota en 1966.

Sociedad y cultura

El alopurinol puro es un polvo blanco.

Formulaciones

El alopurinol se vende como inyección para uso intravenoso y como tableta.

Marcas

El alopurinol se comercializa en los Estados Unidos desde el 19 de agosto de 1966, cuando la FDA lo aprobó por primera vez con el nombre comercial Zyloprim. El alopurinol fue comercializado en ese momento por Burroughs Wellcome. El alopurinol es un medicamento genérico que se vende bajo una variedad de marcas, que incluyen Allohexal, Allosig, Milurit, Alloril, Progout, Ürikoliz, Zyloprim, Zyloric, Zyrik y Aluron.