Alfaxalona

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La alfaxalona, también conocida como alfaxalona o alfaxolona y comercializada bajo la marca Alfaxan, es un esteroide neuroactivo y anestésico general que se utiliza actualmente en la práctica veterinaria como agente de inducción anestésica y como anestésico inyectable. Si bien es más caro que otros agentes de inducción, suele preferirse debido a su ausencia de efectos depresores sobre el sistema cardiovascular. El efecto secundario más común observado en la práctica veterinaria actual es la depresión respiratoria cuando Alfaxan se administra simultáneamente con otros sedantes y anestésicos; si no se administran premedicación, los pacientes veterinarios también presentan agitación e hipersensibilidad al despertar.La alfaxalona actúa como modulador alostérico positivo de los receptores GABAA y, en altas concentraciones, como agonista directo del receptor GABAA. Se elimina rápidamente por el hígado, lo que le confiere una vida media terminal relativamente corta y evita su acumulación en el organismo, lo que reduce el riesgo de sobredosis.

Uso veterinario

La alfaxalona se utiliza como agente de inducción, anestésico inyectable y sedante en animales. Si bien se usa comúnmente en gatos y perros, también se ha utilizado con éxito en conejos, caballos, ovejas, cerdos y especies exóticas como tortugas de orejas rojas, ajolotes, iguanas verdes, titíes y peces koi. Como agente de inducción, la alfaxalona relaja al animal lo suficiente como para ser intubado, lo que permite la administración de anestesia inhalatoria. La premedicación (administración de sedantes antes de la inducción) aumenta la potencia de la alfaxalona como agente de inducción. La alfaxalona puede utilizarse en lugar de anestésicos gaseosos en cirugías de menos de 30 minutos, donde se administra a una velocidad constante por vía intravenosa (infusión a velocidad constante); esto es especialmente útil en procedimientos como broncoscopias o reparación de desgarros traqueales, ya que no hay un tubo endotraqueal en el medio. Una vez interrumpida la administración de alfaxalona, el animal se recupera rápidamente de la anestesia.La alfaxalona puede utilizarse como sedante si se administra por vía intramuscular (IM), aunque requiere un mayor volumen (y no todos los países permiten su administración IM).A pesar de su uso como anestésico, la alfaxalona por sí sola no tiene propiedades analgésicas.

Formularios disponibles

Si bien la alfaxalona no está autorizada para uso intramuscular o subcutáneo en Estados Unidos (ya que ambas provocan recuperaciones más prolongadas con mayor agitación e hipersensibilidad a los estímulos), se usa rutinariamente intramuscularmente en gatos y está autorizada para tal fin en otros países.La alfaxalona se disuelve en 2-hidroxipropil-β ciclodextrina. La ciclodextrina es una molécula grande derivada del almidón con un núcleo hidrofóbico donde se aloja la alfaxalona, lo que permite que la mezcla se disuelva en agua y se venda como solución acuosa. Actúan como una sola unidad y solo se disocian una vez in vivo.

Poblaciones específicas

La alfaxalona se ha utilizado para realizar cesáreas en gatas preñadas; aunque atraviesa la barrera placentaria y ha tenido algunos efectos en las gatitas, no produce depresión respiratoria ni efectos duraderos. También se ha comprobado que la alfaxalona es segura en cachorros y gatitas.Se ha observado que la alfaxalona es un buen agente anestésico para perros con arritmias ventriculares y para lebreles.Parece haber una marcada diferencia en la respuesta sexual: la anestesia en la rata macho requiere aproximadamente cuatro veces más que en la hembra.

Efectos secundarios

La alfaxalona tiene relativamente pocos efectos secundarios en comparación con otros anestésicos; el más notable es su ausencia de depresión cardiovascular en dosis clínicas, lo que la hace única entre los anestésicos. El efecto secundario más común es la depresión respiratoria: además de la apnea, la más frecuente, la alfaxalona también puede disminuir la frecuencia respiratoria, el volumen minuto y la saturación de oxígeno en sangre. La alfaxalona debe administrarse lentamente durante al menos 60 segundos o hasta que se induzca la anestesia, ya que una administración rápida aumenta el riesgo de apnea. La alfaxalona tiene algunos efectos depresores sobre el sistema nervioso central, incluyendo una reducción del flujo sanguíneo cerebral, la presión intracraneal y la temperatura corporal.Los galgos, que son particularmente susceptibles a los efectos secundarios de la anestesia, pueden presentar una disminución del flujo sanguíneo y del suministro de oxígeno al hígado.Cuando no se utilizan premedicación, la alfaxalona provoca agitación en los animales (especialmente en los gatos) durante la recuperación. Los perros y gatos pueden chapotear en el aire, vocalizar excesivamente, permanecer rígidos o contraerse, y presentar reacciones exageradas a estímulos externos como la luz y el ruido. Por esta razón, se recomienda que los animales que se recuperan de la anestesia con alfaxalona permanezcan en un lugar tranquilo y oscuro.

Sobredosis

El rápido metabolismo y la rápida eliminación de la alfaxalona del organismo disminuyen el riesgo de sobredosis. Se necesitarían más de 28 veces la dosis normal para causar toxicidad en gatos. Sin embargo, estas dosis pueden causar presión arterial baja, apnea, hipoxia y arritmia (causadas por la apnea y la hipoxia).

Farmacología

Farmacodynamics

GABAA y la ubicación de varios sitios de unión de ligandos.
La alfaxalona es un esteroide neuroactivo derivado de la progesterona, aunque no posee acción glucocorticoide ni mineralocorticoide. En cambio, actúa sobre los receptores GABAA. Se une a los dominios M3/M4 de la subunidad α y modifica alostéricamente el receptor para facilitar el movimiento de iones cloruro hacia el interior de la célula, lo que provoca la hiperpolarización del nervio postsináptico (que inhibe los potenciales de acción). En concentraciones superiores a 1 micromolar, la alfaxalona se une a un sitio en la interfaz entre las subunidades α y β (cerca del sitio de unión real del GABA) y actúa como un agonista del GABA, similar a las benzodiazepinas. Sin embargo, la alfaxalona no comparte el sitio de unión de las benzodiazepinas y, de hecho, prefiere receptores GABAA diferentes a los de las benzodiazepinas. Actúa mejor sobre la isoforma α1-β2-γ2-L. Las investigaciones sugieren que los esteroides neuroactivos aumentan la expresión de los receptores GABAA, lo que dificulta el desarrollo de tolerancia.

Farmacocinética

La alfaxalona se metaboliza rápidamente y no se acumula en el organismo; por lo tanto, su uso como agente de inducción no aumenta el tiempo de recuperación de la anestesia. Si se administra más lentamente diluyéndola en agua estéril, se necesita menos alfaxalona. La alfaxalona se une al 30-50 % de las proteínas plasmáticas y tiene una vida media terminal de 25 minutos en perros y 45 minutos en gatos cuando se administra en dosis clínicas (2 mg/kg y 5 mg/kg, respectivamente). La farmacocinética no es lineal en perros y gatos.La mayor parte del metabolismo de la alfaxalona se produce en el hígado, aunque también ocurre en los pulmones y los riñones. En el hígado, experimenta tanto el metabolismo de fase I (dependiente del citocromo P450) como el de fase II (dependiente de la conjugación). Los productos de fase I son los mismos en gatos y perros: alopregnatriona, 3β-alfaxalona, 20-hidroxi-3β-alfaxalona, 2-hidroxialfaxalona y 2α-hidroxialfaxalona. En perros, los metabolitos de fase II son el glucurónido de alfaxalona (el metabolito principal), el sulfato de 20-hidroxialfaxalona y el glucurónido de 2α-hidroxialfaxalona. En gatos, la producción de sulfato de 20-hidroxialfaxalona es mayor que la de glucurónido de alfaxalona. Los gatos también tienen sulfato de 3β-alfaxalona, que no está presente en los perros.La alfaxalona se excreta principalmente en la orina, aunque una parte también se excreta en la bilis.

Química

Progesterona (izquierda) y su derivada, alfaxolan (derecha); las diferencias se destacan en rosa.
La alfaxalona, también conocida como 11-oxo-3α,5α-tetrahidroprogesterona, 5α-pregnan-3α-ol-11,20-diona o 3α-hidroxi-5α-pregnano-11,20-diona, es un esteroide sintético de pregnano y un derivado de la progesterona. Se trata específicamente de una modificación de la progesterona en la que la cetona C3 se ha reducido a un grupo hidroxilo, el doble enlace entre las posiciones C4 y C5 se ha reducido a un enlace simple, y se ha sustituido una cetona en la posición C11. La alfaxalona también es un derivado de la alopregnanolona, diferenciándose de esta únicamente por la adición de la cetona C11. Otros esteroides estrechamente relacionados incluyen ganaxolona, hidroxidiona, minaxolona, pregnanolona y renanolona.

Historia

En 1941, se descubrió que la progesterona y la 5β-pregnanediona tenían efectos depresores del SNC en roedores. Esto dio inicio a la búsqueda de un esteroide sintético que pudiera usarse como anestésico. La mayoría de estos esfuerzos se centraron en aumentar la hidrosolubilidad de la alfaxalona.En 1971, se lanzó al mercado una combinación de alfaxalona y acetato de alfadolona, los anestésicos Althesin (para uso humano) y Saffan (para uso veterinario). Ambos se disolvieron en Cremophor EL, un surfactante de aceite de ricino polioxietilado.La althesina se retiró del mercado en 1984 por causar anafilaxia; posteriormente se descubrió que esto se debía al Cremphor EL, que provocaba la liberación de histamina, en lugar de alfaxolona o alfadolona. Saffan se retiró de su uso solo en perros, pero se mantuvo en otros animales, ninguno de los cuales liberaba histamina en la misma medida que los perros. Seguía siendo especialmente valorado en gatos por su ausencia de efectos depresores sobre el sistema cardiovascular, lo que lo hacía tres veces menos letal que cualquier otro anestésico disponible en el mercado en aquel momento. La liberación de histamina provocó que la mayoría de los gatos (69%) presentaran edema e hiperemia en las orejas y las patas; solo algunos también sufrieron edema laríngeo o pulmonar.En 1999, se lanzó una forma liofilizada de alfaxalona para gatos. El nuevo fármaco, Alfaxan, utilizaba una ciclodextrina como agente transportador para aumentar la solubilidad en agua de la alfaxalona, en lugar de Camphor EL. La alfadolona no se incluyó en la mezcla, ya que sus efectos hipnóticos eran bastante débiles. Una forma acuosa de Alfaxan se lanzó en Australia entre 2000 y 2001, y Saffan se retiró finalmente del mercado en 2002. Alfaxan se lanzó en el Reino Unido en 2007, en Europa Central en 2008, en Canadá en 2011 y en Estados Unidos en 2012.Actualmente, se está desarrollando una forma humana de alfaxalona bajo el nombre de "Phaxan": la alfaxalona se disolverá en 7-sulfo-butil-éter-β-ciclodextrina, que, a diferencia de la ciclodextrina utilizada en Alfaxan, no es tóxica para las personas.

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Alfaxalone es la DCIDenominación Común Internacional de Información sobre Herramientas, BAN ... Aprobado por los Británicos Nombre, DCFInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesa y JANBAN del fármaco, pero esto se modificó con el tiempo. Alfaxolona y alfaxolona son otras grafías alternativas.

Marcas

La alfaxalona se comercializó en 1971 en combinación con acetato de alfadolona bajo la marca Althesin para uso humano y Saffan para uso veterinario. Althesin se retiró del mercado en 1984, mientras que Saffan se mantuvo en el mercado. En 1999, se introdujo una nueva formulación que contiene solo alfaxalona para uso veterinario bajo la marca Alfaxan. Tras la introducción de Alfaxan, Saffan se descontinuó gradualmente y ya no se comercializa. Actualmente se está desarrollando otra formulación que contiene solo alfaxalona para uso humano, con la marca provisional Phaxan.

Disponibilidad

La alfaxalona se comercializa para uso veterinario bajo la marca Alfaxan en varios países, entre ellos Australia, Bélgica, Canadá, Francia, Alemania, Irlanda, Japón, Países Bajos, Nueva Zelanda, Sudáfrica, Corea del Sur, España, Taiwán, Reino Unido y Estados Unidos.

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