Agonista de la hormona liberadora de gonadotropina

Un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (agonista de GnRH) es un tipo de medicamento que afecta las gonadotropinas y las hormonas sexuales. Se utilizan para una variedad de indicaciones, incluida la medicina de fertilidad y para reducir los niveles de hormonas sexuales en el tratamiento de cánceres sensibles a las hormonas, como el cáncer de próstata y el cáncer de mama, ciertos trastornos ginecológicos como períodos abundantes y endometriosis, niveles altos de testosterona en las mujeres, pubertad en niños, como parte de la terapia hormonal transgénero y para retrasar la pubertad en jóvenes transgénero, entre otros usos. También se utiliza en la supresión de la ovulación espontánea como parte de la hiperestimulación ovárica controlada, un componente esencial en la FIV. Los agonistas de GnRH se administran mediante inyecciones en la grasa, como implantes colocados en la grasa y como aerosoles nasales.

Los efectos secundarios de los agonistas de GnRH están relacionados con la deficiencia de hormonas sexuales e incluyen síntomas de niveles bajos de testosterona y niveles bajos de estrógeno, como sofocos, disfunción sexual, atrofia vaginal, atrofia del pene, osteoporosis, infertilidad y disminución de las características físicas específicas del sexo. . Son agonistas del receptor de GnRH y actúan aumentando o disminuyendo la liberación de gonadotropinas y la producción de hormonas sexuales por parte de las gónadas. Cuando se usan para suprimir la liberación de gonadotropinas, los agonistas de GnRH pueden reducir los niveles de hormonas sexuales en un 95% en ambos sexos.

La GnRH se descubrió en 1971 y sus análogos se introdujeron para uso médico en la década de 1980. Sus denominaciones comunes suelen terminar en -relin. Los análogos de GnRH más conocidos y utilizados son la leuprorelina (nombre comercial Lupron) y la triptorelina (nombre comercial Decapeptyl). Los análogos de GnRH están disponibles como medicamentos genéricos. A pesar de ello, siguen siendo muy caros.

Usos médicos

Los agonistas de GnRH son útiles en:

• Represión de la ovulación espontánea como parte de la hiperestimulación ovárica controlada, que es un componente esencial en la fertilización in vitro (IVF). Típicamente, después de que los agonistas de GnRH hayan inducido un estado de hipoestrogenismo, se da FSH exógeno para estimular el folículo ovárico, seguido por las gonadotropinas coralinas humanas (hCG) para desencadenar la liberación de ovocitos. Los agonistas de GnRH utilizados rutinariamente para este propósito son: buserelina, leuprorelina, nafarelina y triptorelina.
• Inducción final de maduración después de haber realizado hiperestimulación ovárica controlada. El uso de agonista de GnRH para este propósito requiere utilizar un antagonista de GnRH en lugar de un agonista de GnRH para la supresión de la ovulación espontánea, porque el uso de agonista de GnRH para ese propósito también inactiva el eje para el cual se pretende trabajar para la inducción final de maduración.
• Tratamiento de cánceres que son hormonalmente sensibles y donde un estado hipogonadal disminuye las posibilidades de una recurrencia. Por lo tanto, se emplean comúnmente en la gestión médica del cáncer de próstata y se han utilizado en pacientes con cáncer de mama.
• Delaying puberty in individuals with precocious puberty.
• Reducir la pubertad para retrasar el desarrollo de características sexuales secundarias en niños con disforia de género.
• Gestión de los trastornos femeninos que dependen de la producción de estrógeno. Las mujeres con menorrhagia, endometriosis, adenomyosis o fibroides uterinos pueden recibir agonistas de GnRH para suprimir la actividad ovárica e inducir un estado hipoestrogénico.
• Niveles de hormonas sexuales estimulantes en personas transgénero, especialmente mujeres transgénero.
• Casos graves de hiperandrogenismo, como la hiperplasia suprarrenal congénita.
• Como parte del tratamiento farmacológico de los trastornos parafílicos en delincuentes sexuales o hombres con un alto riesgo de ofensa sexual.

Las mujeres en edad reproductiva que se someten a quimioterapia citotóxica han sido tratadas previamente con agonistas de GnRH para reducir el riesgo de pérdida de ovocitos durante dicha terapia y preservar la función ovárica. Se necesitan más estudios para demostrar que este enfoque es útil.

Formularios disponibles

Los agonistas de GnRH que se han comercializado y están disponibles para uso médico incluyen buserelina, gonadorelina, goserelina, histrelina, leuprorelina, nafarelina y triptorelina. Los agonistas de GnRH que se utilizan mayoritaria o exclusivamente en medicina veterinaria incluyen la deslorelina y la fertirelina. Los agonistas de GnRH se pueden administrar mediante inyección, mediante implante o por vía intranasal en forma de aerosol nasal. Los inyectables han sido formulados para uso diario, mensual y trimestral, y hay implantes disponibles que pueden durar de un mes a un año. Con excepción de la gonadorelina, que se utiliza como progonadotropina, todos los agonistas de GnRH aprobados se utilizan como antigonadotropinas.

Los agonistas desensibilizantes de GnRH utilizados clínicamente están disponibles en las siguientes formulaciones farmacéuticas:

• Inyección de acción corta (una vez por día): buserelina, histrelina, leuprorelina, triptorelin
• Inyección de depósitos de acción prolongada o pellets inyectados (una vez cada uno a seis meses): leuprorelina, triptorelin
• Implante inyectado (una vez cada uno a tres meses): buserelina, goserelina, leuprorelina
• Pellets implantados quirúrgicamente (una vez al año): histrelina, leuprorelina
• Nasal spray (dos a tres veces al día): buserelin, nafarelin

Contraindicaciones

Los agonistas de GnRH son medicamentos de categoría X durante el embarazo.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios comunes de los agonistas y antagonistas de la GnRH incluyen síntomas de hipogonadismo como sofocos, ginecomastia, fatiga, aumento de peso, retención de líquidos, disfunción eréctil y disminución de la libido. La terapia a largo plazo puede provocar anomalías metabólicas, aumento de peso, empeoramiento de la diabetes y osteoporosis. Los eventos adversos raros, pero potencialmente graves, incluyen el empeoramiento transitorio del cáncer de próstata debido al aumento de testosterona con la inyección inicial de agonistas de GnRH y apoplejía hipofisaria en pacientes con adenoma hipofisario. Se han informado casos únicos de lesión hepática clínicamente aparente con algunos agonistas de GnRH (histrelina, goserelina), pero los informes no fueron muy convincentes. No hay evidencia que indique que exista sensibilidad cruzada a la lesión hepática entre los diversos análogos de GnRH a pesar de su similitud en estructura. También hay un informe de que los agonistas de GnRH utilizados en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado pueden aumentar el riesgo de problemas cardíacos en un 30%.

Farmacología

Los agonistas de GnRH actúan como agonistas del receptor de GnRH, el objetivo biológico de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Estos medicamentos pueden ser tanto péptidos como moléculas pequeñas. Siguen el modelo de la neurohormona hipotalámica GnRH, que interactúa con el receptor de GnRH para provocar su respuesta biológica, la liberación de las hormonas hipofisarias, la hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH). Sin embargo, después del "brote" En respuesta, la estimulación continua con agonistas de GnRH desensibiliza la glándula pituitaria (al provocar una regulación negativa del receptor de GnRH) a la GnRH. La desensibilización hipofisaria reduce la secreción de LH y FSH y, por tanto, induce un estado de anovulación hipogonadal hipogonadotrópica, a veces denominado "pseudomenopausia" o "ooforectomía médica". Los agonistas de GnRH pueden detener por completo la producción de testosterona gonadal y, por lo tanto, suprimir los niveles circulantes de testosterona en un 95% o hasta el rango castrado/femenino en los hombres.

Los agonistas no se disocian rápidamente del receptor de GnRH. Como resultado, inicialmente se produce un aumento de la secreción de FSH y LH (el llamado "efecto llamarada"). Los niveles de LH pueden aumentar hasta 10 veces, mientras que los niveles de testosterona generalmente aumentan entre un 140 y un 200% de los valores iniciales. Sin embargo, después de la administración continua, se logra un efecto hipogonadal profundo (es decir, disminución de FSH y LH) a través de la regulación negativa de los receptores mediante la internalización de los mismos. Generalmente este hipogonadismo inducido y reversible es el objetivo terapéutico. Durante el brote, los niveles máximos de testosterona ocurren después de 2 a 4 días, los niveles iniciales de testosterona regresan a los 7 a 8 días y los niveles de castración de testosterona se alcanzan a las 2 a 4 semanas. Un estudio de 7 días de mujeres infértiles encontró que la restauración de la secreción normal de gonadotropinas tarda de 5 a 8 días después de suspender los agonistas exógenos de GnRH.

Se pueden usar varios medicamentos para prevenir el aumento de testosterona y/o sus efectos al inicio de la terapia con agonistas de GnRH. Estos incluyen antigonadotropinas como progestágenos como acetato de ciproterona y acetato de clormadinona y estrógenos como dietilestilbestrol, fosfestrol (difosfato de dietilestilbestrol) y fosfato de estramustina; antiandrógenos tales como antiandrógenos no esteroides como flutamida, nilutamida y bicalutamida; e inhibidores de la síntesis de andrógenos tales como ketoconazol y acetato de abiraterona.

Química

Los agonistas de GnRH se modelan sintéticamente a partir del decapéptido de GnRH natural con modificaciones específicas, generalmente sustituciones dobles y simples y típicamente en la posición 6 (sustitución de aminoácidos), 9 (alquilación) y 10 (deleción). Estas sustituciones inhiben la rápida degradación. Los agonistas con dos sustituciones incluyen: leuprorelina, buserelina, histrelina, goserelina y deslorelina. Los agentes nafarelina y triptorelina son agonistas con sustituciones simples en la posición 6.

Usos veterinarios

Los análogos de GnRH también se utilizan en medicina veterinaria. Los usos incluyen:

• Represión temporal de la fertilidad en perros femeninos
• Inducción de ovulación en mares