Agonista de la dopamina

Un agonista de la dopamina (DA) es un compuesto que activa los receptores de dopamina. Hay dos familias de receptores de dopamina, tipo D₁ y tipo D₂. Todos ellos son receptores acoplados a proteína G. Los receptores D₁ y D₅ pertenecen a la familia tipo D1 y la familia tipo D2 incluye D₂, D _{Receptores 3} y D₄. Los agonistas de la dopamina se utilizan principalmente en el tratamiento de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson y, en menor medida, en la hiperprolactinemia y el síndrome de piernas inquietas. También se utilizan de forma no autorizada en el tratamiento de la depresión clínica. Los trastornos del control de los impulsos están asociados con el uso de agonistas de la dopamina para cualquier afección.

Usos médicos

Enfermedad de Parkinson

Los agonistas de la dopamina se utilizan principalmente en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La causa del Parkinson no se conoce completamente, pero se han relacionado factores genéticos, por ejemplo mutaciones genéticas específicas, y desencadenantes ambientales con la enfermedad. En la enfermedad de Parkinson, las neuronas dopaminérgicas que producen el neurotransmisor dopamina en el cerebro se descomponen lentamente y eventualmente pueden morir. Cuando los niveles de dopamina disminuyen, el cerebro no puede funcionar correctamente y provoca una actividad cerebral anormal, lo que en última instancia conduce a los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

Existen dos formas fundamentales de tratar la enfermedad de Parkinson, ya sea reemplazando la dopamina o imitando su efecto.

Los agonistas de la dopamina actúan directamente sobre los receptores de dopamina e imitan el efecto de la dopamina. Los agonistas de la dopamina tienen dos subclases: agonistas ergolina y no ergolina. Ambas subclases se dirigen a los receptores de tipo D₂ de dopamina. Los tipos de agonistas de la ergolina son cabergolina y bromocriptina y ejemplos de agonistas no ergolinas son pramipexol, ropinirol y rotigotina. Los agonistas de ergolina se utilizan mucho menos hoy en día debido al riesgo de formación de cartílago en las válvulas cardíacas.

Tratamiento de la depresión en pacientes con Parkinson

Los síntomas y trastornos depresivos son comunes en pacientes con enfermedad de Parkinson y pueden afectar su calidad de vida. El aumento de la ansiedad puede acentuar los síntomas del Parkinson y, por tanto, es esencial tratarlo. En lugar de los medicamentos antidepresivos convencionales para tratar la depresión, se ha sugerido el tratamiento con agonistas de la dopamina. Se cree principalmente que los agonistas de la dopamina ayudan en el tratamiento de los síntomas y trastornos depresivos aliviando las complicaciones motoras, que es uno de los principales síntomas de la enfermedad de Parkinson. Aunque la evidencia preliminar de los ensayos clínicos ha mostrado resultados interesantes, es probable que sea crucial realizar más investigaciones para establecer los efectos antidepresivos de los agonistas de la dopamina en el tratamiento de los síntomas y trastornos depresivos en personas con Parkinson.

Hiperprolactinemia

La dopamina es un factor inhibidor de la prolactina (PIF), ya que reduce la síntesis y secreción de los factores liberadores de prolactina (PRF) a través de receptores tipo D₂. Por eso los agonistas dopaminérgicos son el tratamiento de primera línea en la hiperprolactinemia. En el tratamiento se utilizan principalmente agentes derivados de ergolina, bromocriptina y cabergolina. Las investigaciones muestran que estos agentes reducen el tamaño de los prolactinomas al suprimir la hipersecreción de prolactina, lo que da como resultado una función gonadal normal.

Síndrome de piernas inquietas

Se han realizado numerosos ensayos clínicos para evaluar el uso de agonistas de la dopamina para el tratamiento del síndrome de piernas inquietas (SPI). El SPI se identifica por la fuerte necesidad de moverse y es un trastorno dependiente de la dopamina. Los síntomas del SPI disminuyen con el uso de medicamentos que estimulan los receptores de dopamina y aumentan los niveles de dopamina, como los agonistas de dopamina.

Efectos adversos

Efectos secundarios

Los agonistas de la dopamina se utilizan principalmente para tratar la enfermedad de Parkinson, pero también la hiperprolactinemia y el síndrome de piernas inquietas. Los efectos secundarios se obtienen predominantemente de estudios de la enfermedad de Parkinson, donde los agonistas de la dopamina se utilizan comúnmente como tratamiento de primera línea con levodopa.

Los agonistas de la dopamina se dividen en dos subgrupos o clases de medicamentos: agentes de primera generación y más nuevos. Los agonistas derivados de la ergolina comprenden la primera generación; Los más utilizados hoy en día son los agentes no derivados de la ergolina. Los agonistas derivados de la ergolina son generalmente menos selectivos y tienden a mostrar interacciones con receptores distintos de los receptores de dopamina, lo que puede causar más efectos secundarios. La bromocriptina, la cabergolina, la pergolida y la lisurida son ejemplos de agonistas derivados de la ergolina. Los agonistas no ergolina incluyen pramipexol, ropinirol, rotigotina, piribedil y apomorfina.

Los efectos adversos más comunes son estreñimiento, náuseas y dolores de cabeza. Otros efectos secundarios graves son alucinaciones, edema periférico, úlceras gastrointestinales, fibrosis pulmonar y psicosis.

Los agonistas de la dopamina se han relacionado con problemas cardíacos, con efectos secundarios como hipotensión, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, fibrosis cardíaca, derrame pericárdico y taquicardia. Se ha establecido un alto riesgo de valvulopatía cardíaca en asociación con agonistas derivados del cornezuelo de centeno, especialmente en pacientes ancianos con hipertensión.

En algunos estudios, se informa que casi el 30% de los pacientes han sufrido somnolencia y ataques de sueño cuando usaban agonistas de la dopamina. La somnolencia diurna, el insomnio y otros trastornos del sueño también se asocian frecuentemente con el uso de estos fármacos.

El trastorno del control de los impulsos, que se manifiesta en conductas como el juego, la hipersexualidad, las compras compulsivas o los atracones, puede ser otro efecto adverso grave de los agonistas de la dopamina.

Después del uso prolongado de agonistas de la dopamina, puede ocurrir un síndrome de abstinencia al suspender el medicamento o reducir la dosis. Son posibles los siguientes efectos secundarios: ansiedad, ataques de pánico, disforia, depresión, agitación, irritabilidad, ideación suicida, fatiga, hipotensión ortostática, náuseas, vómitos, diaforesis, dolor generalizado y antojos de drogas. Para algunas personas, estos síntomas de abstinencia son de corta duración y se recuperan por completo. En otros, puede ocurrir un síndrome de abstinencia prolongado con síntomas que persisten durante meses o años.

Interacciones

Los agonistas de la dopamina interactúan con varios fármacos, pero hay poca evidencia de que interactúen con otros fármacos para el Parkinson. En la mayoría de los casos no hay motivo para no coadministrar fármacos para el Parkinson, pero ha habido indicios de que el uso concomitante de agonistas dopaminérgicos con L-DOPA puede provocar psicosis y, por tanto, en estos casos se recomienda ya sea el Se debe suspender el tratamiento con agonistas dopaminérgicos o reducir la dosis de L-DOPA. Dado que los agonistas de la dopamina del ergot tienen cualidades antihipertensivas, es aconsejable controlar la presión arterial cuando se usan agonistas de la dopamina con medicamentos antihipertensivos para garantizar que el paciente no sufra hipotensión. Eso incluye el medicamento sildenafil, que se usa comúnmente para tratar la disfunción eréctil pero también para la hipertensión pulmonar.

Existe evidencia que sugiere que dado que los agonistas de la dopamina del cornezuelo de centeno son metabolizados por la enzima CYP3A4, la concentración aumenta con el uso de inhibidores de CYP3A4. Por ejemplo, en un estudio se administró bromocriptina con un inhibidor de CYP3A4 y el AUC (área bajo la curva) aumentó un 268 %. El ropinirol es un agonista de la dopamina no derivado del ergot y el uso concomitante con un inhibidor del CYP1A2 puede dar lugar a una mayor concentración de ropinirol. Al suspender el inhibidor de CYP1A2, si se usan ambos medicamentos, existe la posibilidad de que sea necesario ajustar la dosis de ropinirol. También hay evidencia de que los agonistas de la dopamina inhiben varias enzimas CYP y, por lo tanto, pueden inhibir el metabolismo de ciertos fármacos.

Farmacocinética

Ergolinas

Bromocriptina

La absorción de la dosis oral de bromocriptina es aproximadamente del 28 %; sin embargo, sólo el 6% llega sin cambios a la circulación sistémica, debido a un importante efecto de primer paso. La bromocriptina alcanza niveles plasmáticos máximos medios aproximadamente entre 1 y 1,5 horas después de una dosis oral única. El fármaco tiene una alta unión a proteínas, oscilando entre el 90% y el 96% de unión a la albúmina sérica. La bromocriptina es metabolizada por CYP3A4 y excretada principalmente en las heces a través de la secreción biliar. Los metabolitos y los fármacos originales se excretan principalmente a través del hígado, pero también un 6% a través del riñón. Tiene una vida media de 2 a 8 horas.

Pergolida

La pergolida tiene una vida media prolongada de aproximadamente 27 horas y alcanza un nivel plasmático máximo medio en aproximadamente 2 a 3 horas después de una dosis oral única. La unión a proteínas es del 90% y el fármaco se metaboliza principalmente en el hígado por CYP3A4 y CYP2D6. La principal vía de excreción es a través de los riñones.

No ergolinas

Pramipexole

El pramipexol alcanza la concentración plasmática máxima entre 1 y 3 horas después de la dosis. Aproximadamente un 15% se une a las proteínas plasmáticas y el metabolismo es mínimo. El pramipexol tiene una vida media larga, de unas 27 horas. El fármaco se excreta principalmente por la orina, alrededor del 90%, pero también por las heces.

Ropinirol

El ropinirol se absorbe rápidamente después de una dosis oral única y alcanza la concentración plasmática en aproximadamente 1 a 2 horas. La vida media es de alrededor de 5 a 6 horas. El ropinirol se metaboliza intensamente en el hígado y los estudios in vitro muestran que la enzima implicada en el metabolismo del ropinirol es CYP1A2.

Rotigotina

Dado que la rotigotina es un parche transdérmico, proporciona una administración continua del fármaco durante 24 horas. Tiene una vida media de 3 horas y la unión a proteínas es de alrededor del 92% in vitro y del 89,5% in vivo. La rotigotina se metaboliza extensa y rápidamente en el hígado y por las enzimas CYP. El fármaco se excreta principalmente por la orina (71%), pero también por las heces (23%).

Mecanismo de acción

Los receptores de dopamina son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G con siete dominios transmembrana. Los receptores de dopamina tienen cinco subtipos, D₁ a D₅, los subtipos se pueden dividir en dos subclases debido a su mecanismo de acción sobre la enzima adenilato ciclasa, D_{1. Receptores tipo} (D₁ y D₅) y receptores tipo D₂ (D₂ >, D₃ y D₄). Los receptores tipo D₁ están acoplados principalmente a las proteínas Gα_s/olf y activan la adenilato ciclasa, que aumenta los niveles intracelulares de AMPc. También activan el receptor G_{βγcomplejo y el canal de Ca2+ tipo N. Los receptores tipo D2 disminuyen los niveles intracelulares del segundo mensajero AMPc al inhibir la adenilato ciclasa.}

Bromocriptina

La bromocriptina es un derivado del cornezuelo de centeno, semisintético. La bromocriptina es un agonista del receptor D₂ y un antagonista del receptor D₁ con afinidad de unión a los receptores D₂ de las células de la hipófisis anterior, exclusivamente en los lactotrofos. La bromocriptina estimula la actividad Na⁺, K⁺-ATPasa y/o la elevación de Ca²⁺ citosólico y por lo tanto la reducción de la prolactina, lo que conduce a la ausencia de producción de acampar.

Pramipexol

El pramipexol es un agonista de los receptores tipo D₂ altamente activo, distinto del ergot, con una mayor afinidad de unión a los receptores D₃ que a los D₂ > o receptores D₄. El mecanismo de acción del pramipexol es prácticamente desconocido; se cree que participa en la activación de los receptores de dopamina en la zona del cerebro donde se encuentran el cuerpo estriado y la sustancia negra. Esta estimulación de los receptores de dopamina en el cuerpo estriado puede conducir a un mejor rendimiento del movimiento.

Relación estructura-actividad

Cuando se trata de agonistas, puede resultar extremadamente complejo confirmar las relaciones entre la estructura y la actividad biológica. Los agonistas generan respuestas a partir de tejidos vivos. Por tanto, su actividad depende tanto de su eficacia para activar receptores como de su afinidad para unirse a los receptores.

Cruzar la barrera hematoencefálica

Muchas moléculas no pueden cruzar la barrera hematoencefálica (BHE). Las moléculas deben ser pequeñas, apolares y lipófilas para poder cruzarse. Los compuestos sin estas cualidades deben tener un transportador específico que pueda transportarlos sobre la BBB. La dopamina no puede difundirse a través de la BHE debido al grupo catecol, es demasiado polar y, por lo tanto, no puede ingresar al cerebro. El grupo catecol es un anillo de dihidroxibenceno.

La síntesis de dopamina consta de tres etapas. El proceso de síntesis comienza con un aminoácido, llamado L-tirosina. En la segunda etapa, la L-DOPA (levodopa) se forma añadiendo un grupo fenol al anillo de benceno de la L-tirosina. La formación de L-DOPA a partir de L-tirosina está catalizada por la enzima tirosina hidroxilasa. La tercera etapa es la formación de dopamina mediante la eliminación del grupo ácido carboxílico de la L-DOPA, catalizada por la enzima dopa descarboxilasa.

La levodopa también es demasiado polar para cruzar la barrera hematoencefálica, pero es un aminoácido y tiene un transportador especializado llamado transportador de aminoácidos tipo L o LAT-1 que le ayuda a difundirse a través de la barrera.

Dopamina

Cuando la dopamina interactúa con el ATP, que es un componente de algunos receptores de dopamina, tiene una preferencia significativa por una transconformación de la molécula de dopamina. El complejo dopamina-ATP se estabiliza mediante enlaces de hidrógeno entre hidroxilos de catecol y nitrógenos de purina y mediante interacciones electrostáticas entre el grupo amonio protonado de la dopamina y un grupo fosfato negativo. Se han identificado dos confórmeros de la dopamina como alfa y beta en los que el anillo catecol es coplanar con el plano de la cadena lateral de etilamina. Son importantes en las interacciones agonista-receptor.

Derivados de ergolina

Se han establecido las propiedades agonistas dopaminérgicas centrales de los derivados semisintéticos de la ergolina, lergotrilo, pergolida, bromocriptina y lisurida. Algunos estudios sugieren que los alcaloides del cornezuelo de centeno tienen propiedades de agonista-antagonista mixto con respecto a ciertos receptores presinápticos y postsinápticos. Los grupos N-n-propilo (fórmula química: –CH₂CH₂CH₃) con frecuencia potencian los efectos agonistas de la dopamina en los derivados de ergolina.

El enantiómero (+) muestra una actividad notablemente disminuida, mientras que el enantiómero (-) posee potentes propiedades agonistas de la dopamina.

Bromocriptina

La bromocriptina tiene una estructura de alcaloide del cornezuelo de centeno. Los alcaloides del cornezuelo de centeno se dividen en 2 grupos; aminoácidos alcaloides del cornezuelo de centeno y alcaloides de amina del cornezuelo de centeno, la bromocriptina forma parte del primer grupo. Contiene un halógeno de bromo en la estructura del cornezuelo de centeno que aumenta la afinidad por el receptor D₂ pero a menudo reduce la eficacia. La similitud entre la estructura de la dopamina y el anillo de ergolina en la bromocriptina es probablemente la causa de su acción sobre los receptores de dopamina. Se ha demostrado que tiene la misma afinidad por los receptores D₂ y D₃ y una afinidad mucho menor por los receptores D₁.

Derivados no ergolina

Los agonistas de los receptores de dopamina no ergolina tienen mayor afinidad de unión a los receptores de dopamina D₃ que a los receptores de dopamina D₂. Esta afinidad de unión está relacionada con la homología de los receptores D₂ y D₃, la homología entre ellos tiene un alto grado de secuencia y es más cercana en sus dominios transmembrana, donde comparten alrededor 75% del aminoácido.

Apomorfina

La apomorfina tiene un elemento catecol y pertenece a una clase llamada β-feniletilaminas y sus componentes principales son similares a la estructura de la dopamina. El efecto que tiene la apomorfina sobre los receptores de dopamina también puede estar relacionado con las similitudes entre su estructura y la dopamina. Es una molécula quiral y por tanto se puede adquirir tanto en forma R como S, la forma R es la que se utiliza en terapia. Cuando la apomorfina interactúa con el receptor de dopamina o el ATP en el receptor, el catecol y el nitrógeno son importantes para estabilizar la estructura con enlaces de hidrógeno. La posición de los grupos hidroxilo también es importante y se ha descubierto que los derivados monohidroxi son menos potentes que los grupos dihidroxi. Existen varios problemas de estabilidad con la apomorfina, como la oxidación y la racemización.

Rotigotina

La rotigotina es una amina fenólica y, por lo tanto, tiene una biodisponibilidad oral deficiente y una rápida eliminación del cuerpo. Por ello, ha sido formulado como parche transdérmico, principalmente para prevenir el metabolismo de primer paso en el hígado.

Miembros

Ejemplos de agonistas de la dopamina incluyen:

Agonista parcial

• Aripiprazole (Agonista parcial de la D₂ Receptores familiares - Nombre comercial "Abilify" en Estados Unidos; antipsicótico atípico)
• Brexpiprazole (Agonista parcial de la D₂ Receptores familiares - Nombre comercial "Rexulti" en Estados Unidos; antipsicótico atípico)
• Cariprazina (Agonista parcial de la D₂ receptores familiares y D₃ Receptor comercial "Vraylar" en Estados Unidos; antipsicótico atípico)
• Phencyclidine (a.k.a. PCP; agonista parcial. Psicoactividad principalmente debido al antagonismo NMDA)
• Quinpirole (Agonista parcial de la D₂ y D₃ familia de receptores)
• Salvinorin A (constituyente activo de la hierba psicodélica salvia divinorum, cuya psicoactividad se debe principalmente al agonismo del receptor Kappa-opioide; agonista parcial en el D₂ con una actividad intrínseca de 40-60%, afinidad vinculante de K_i=5-10nM y EC50=50-90nM)

Agonistas de eficacia total/desconocida

• Apomorfina (Apokyn – utilizado para tratar la enfermedad de Parkinson " síndrome de pierna inquieto) – sesgada en el receptor D1.
• Bromocriptina (Parlodel – utilizado para tratar PD/RLS)
• Cabergoline (Dostinex – utilizado para tratar PD/RLS)
• Ciladopa (utilizado para tratar PD/RLS)
• Dihydrexidine (utilizado para tratar PD/RLS)
• Dinapsoline (utilizado para tratar PD/RLS)
• Doxanthrine (utilizado para tratar PD/RLS)
• Epicriptina (utilizada para tratar PD/RLS)
• Lisuride (utilizado para tratar PD/RLS)
• Pergolide (utilizado para tratar PD/RLS) – anteriormente disponible como Permax, pero eliminado del mercado en los EE.UU. el 29 de marzo de 2007.
• Piribedil (Pronorán y Trivastal – utilizado para tratar PD/RLS)
• Pramipexole (Mirapex y Sifrol – usados para tratar PD/RLS)
• Propylnorapomorfina (utilizado para tratar PD/RLS)
• Quinagolide (Norprolac – utilizado para tratar PD/RLS)
• Ropinirole (Requip – utilizado para tratar PD/RLS)
• Rotigotine (Neupro – utilizado para tratar PD/RLS)
• Roxindole (utilizado para tratar PD/RLS)
• Sumanirole (utilizado para tratar el PD/RLS)

Algunos, como el fenoldopam, son selectivos para el receptor de dopamina D1.

Clase de fármacos relacionada: agonistas indirectos

Hay dos clases de fármacos que actúan como agonistas indirectos de los receptores de dopamina: inhibidores de la recaptación de dopamina y agentes liberadores de dopamina. Estos no se consideran agonistas de la dopamina, ya que no tienen actividad agonista específica en los receptores de dopamina, pero, no obstante, están relacionados. Los agonistas indirectos se recetan para una gama más amplia de afecciones que los agonistas de dopamina estándar.

Los agonistas indirectos de los receptores de dopamina más comúnmente recetados incluyen:

• Anfetamina y/o dextroanfetamina (utilizada para tratar el TDAH, la narcolepsia y la obesidad)
• Bupropión (utilizado para facilitar el cese de fumar y tratar la adicción a la nicotina y la depresión clínica)
• Lisdexamfetamina (utilizada para tratar el TDAH y el trastorno de la alimentación de binge)
• Metilfenidato o dexmetilfenidato (utilizado para tratar el TDAH y la narcolepsia)

Otros ejemplos incluyen:

• Cathinone
• Caffeine
• Cocaína (anestésica sin usos médicos como estimulante del sistema nervioso central)
• Methamphetamina (utilizada en circunstancias raras para tratar el TDAH y la obesidad)
• Phenethylamine (endogenous trace amine)
• p-Tyramine (endogenous trace amine)

Historia

Desde finales de 1960, la levodopa (L-DOPA) se ha utilizado para tratar la enfermedad de Parkinson, pero siempre ha habido un debate sobre si el tratamiento vale la pena por los efectos secundarios. Alrededor de 1970, los médicos comenzaron a utilizar el agonista de la dopamina apomorfina junto con la L-DOPA para minimizar los efectos secundarios causados por la L-DOPA; los agonistas de la dopamina se unen al receptor de dopamina en ausencia de dopamina. La apomorfina tuvo un uso limitado ya que tenía considerables efectos secundarios y dificultades de administración. En 1974, la bromocriptina se utilizó ampliamente después de que los médicos descubrieron sus beneficios en el tratamiento del Parkinson. Cuando se usan las dos clases de medicamentos juntos, existe la posibilidad de reducir la cantidad de L-DOPA en un 20-30% y, por lo tanto, mantener las respuestas motoras fluctuantes al mínimo. Los agonistas de la dopamina se utilizan a menudo en personas más jóvenes como monoterapia y como terapia inicial en lugar de L-DOPA. Aunque es importante saber que existe una correlación entre los dos fármacos, si la l-DOPA no funciona, los agonistas de la dopamina tampoco son efectivos.

Los primeros agonistas de la dopamina, como la bromocriptina, se derivaban del cornezuelo de centeno y activaban el receptor D₂. Indujeron efectos secundarios importantes, como la fibrosis de las válvulas cardíacas. Se considera que la razón por la que inducen tales efectos secundarios es que activan muchos tipos de receptores.

Debido a los importantes efectos adversos de los agonistas de la dopamina derivados del cornezuelo de centeno, generalmente no se utilizan en la medicina moderna y en su mayoría se han abandonado en favor de agonistas no derivados del cornezuelo de centeno, como pramipexol, ropinirol y rotigotina. No provocan efectos secundarios tan graves, aunque los efectos secundarios comunes son náuseas, edema e hipotensión. Los pacientes también han mostrado un control deficiente de los impulsos, como gastos excesivos, hipersexualidad y juego.