Agonista (bioquímica)

Un agonista es una sustancia química que activa un receptor para producir una respuesta biológica. Los receptores son proteínas celulares cuya activación hace que la célula modifique lo que está haciendo actualmente. Por el contrario, un antagonista bloquea la acción del agonista, mientras que un agonista inverso provoca una acción opuesta a la del agonista.

Etimología

Del griego αγωνιστής (agōnistēs), concursante; campeón; rival < αγων (agōn), concurso, combate; esfuerzo, lucha < αγω (agō), conduzco, conduzco hacia, conducta; manejar

Tipos de agonistas

Los receptores pueden ser activados por agonistas endógenos (como hormonas y neurotransmisores) o agonistas exógenos (como fármacos), lo que da como resultado una respuesta biológica. Un agonista fisiológico es una sustancia que crea las mismas respuestas corporales pero que no se une al mismo receptor.

• Un agonista endógeno para un receptor en particular es un compuesto producido naturalmente por el cuerpo que se une a ese receptor y lo activa. Por ejemplo, el agonista endógeno de los receptores de serotonina es la serotonina y el agonista endógeno de los receptores de dopamina es la dopamina.
• Los agonistas completos se unen a un receptor y lo activan con la respuesta máxima que un agonista puede provocar en el receptor. Un ejemplo de un fármaco que puede actuar como un agonista completo es el isoproterenol, que imita la acción de la adrenalina en los receptores adrenérgicos β. Otro ejemplo es la morfina, que imita las acciones de las endorfinas en los receptores opioides μ en todo el sistema nervioso central. Sin embargo, un fármaco puede actuar como un agonista total en algunos tejidos y como un agonista parcial en otros tejidos, según el número relativo de receptores y las diferencias en el acoplamiento de los mismos.
• Un coagonista trabaja con otros coagonistas para producir juntos el efecto deseado. La activación del receptor NMDA requiere la unión de los coagonistas de glutamato, glicina y D-serina. El calcio también puede actuar como coagonista en el receptor IP3.
• Un agonista selectivo es selectivo para un tipo específico de receptor. Por ejemplo, la buspirona es un agonista selectivo de la serotonina 5-HT1A.
• Los agonistas parciales (como buspirona, aripiprazol, buprenorfina o norclozapina) también se unen y activan un receptor dado, pero solo tienen una eficacia parcial en el receptor en relación con un agonista completo, incluso con la ocupación máxima del receptor. Agentes como la buprenorfina se usan para tratar la dependencia de opiáceos por este motivo, ya que producen efectos más leves en el receptor de opiáceos con menor potencial de dependencia y abuso.
• Un agonista inverso es un agente que se une al mismo sitio de unión del receptor que un agonista de ese receptor e inhibe la actividad constitutiva del receptor. Los agonistas inversos ejercen el efecto farmacológico opuesto al de un agonista del receptor, no simplemente una ausencia del efecto agonista como se ve con un antagonista. Un ejemplo es el agonista inverso cannabinoide rimonabant.
• Un superagonista es un término utilizado por algunos para identificar un compuesto que es capaz de producir una respuesta mayor que el agonista endógeno para el receptor diana. Podría argumentarse que el agonista endógeno es simplemente un agonista parcial en ese tejido.
• Un agonista irreversible es un tipo de agonista que se une permanentemente a un receptor mediante la formación de enlaces covalentes. Se han descrito algunos de estos, incluido el paracetamol.
• Un agonista sesgado es un agente que se une a un receptor sin afectar la misma vía de transducción de señales. La oliceridina es un agonista del receptor opioide µ que se ha descrito que es funcionalmente selectivo hacia la proteína G y lejos de las vías de la arrestina β2.

Nuevos hallazgos que amplían la definición convencional de farmacología demuestran que los ligandos pueden comportarse simultáneamente como agonistas y antagonistas en el mismo receptor, según las vías efectoras o el tipo de tejido. Los términos que describen este fenómeno son "selectividad funcional", "agonismo proteico" o moduladores selectivos de receptores.

Mecanismo de acción

Como se mencionó anteriormente, los agonistas tienen el potencial de unirse en diferentes lugares y de diferentes maneras según el tipo de agonista y el tipo de receptor. El proceso de unión es exclusivo de la relación receptor-agonista, pero la unión induce un cambio conformacional y activa el receptor. Este cambio conformacional suele ser el resultado de pequeños cambios en la carga o cambios en el plegamiento de la proteína cuando se une el agonista. Dos ejemplos que demuestran este proceso son el receptor muscarínico de acetilcolina y el receptor NMDA y sus respectivos agonistas.

Para el receptor muscarínico de acetilcolina, que es un receptor acoplado a proteína G (GPCR), el agonista endógeno es la acetilcolina. La unión de este neurotransmisor provoca los cambios conformacionales que propagan una señal en la célula. Los cambios conformacionales son el efecto principal del agonista y están relacionados con la afinidad de unión del agonista y la eficacia del agonista. Otros agonistas que se unen a este receptor se incluirán en una de las diferentes categorías de agonistas mencionadas anteriormente en función de su afinidad y eficacia de unión específicas.

El receptor NMDA es un ejemplo de un mecanismo de acción alternativo, ya que el receptor NMDA requiere coagonistas para su activación. En lugar de simplemente requerir un único agonista específico, el receptor NMDA requiere ambos agonistas endógenos, N-metil-D-aspartato (NMDA) y glicina. Estos coagonistas son necesarios para inducir el cambio conformacional necesario para que el receptor NMDA permita el flujo a través del canal de iones, en este caso calcio. Un aspecto demostrado por el receptor NMDA es que el mecanismo o respuesta de los agonistas puede bloquearse por una variedad de factores químicos y biológicos. Los receptores NMDA están bloqueados específicamente por un ion de magnesio a menos que la célula también esté experimentando una despolarización.

Estas diferencias muestran que los agonistas tienen mecanismos de acción únicos según el receptor activado y la respuesta necesaria. Sin embargo, el objetivo y el proceso siguen siendo generalmente coherentes, ya que el mecanismo de acción principal requiere la unión del agonista y los cambios posteriores en la conformación para provocar la respuesta deseada en el receptor. Esta respuesta, como se discutió anteriormente, puede variar desde permitir el flujo de iones hasta activar un GPCR y transmitir una señal a la célula.

Actividad

Potencia

La potencia es la cantidad de agonista necesaria para provocar una respuesta deseada. La potencia de un agonista está inversamente relacionada con su valor _EC50. La EC50 _se puede medir para un agonista determinado determinando la concentración de agonista necesaria para provocar la mitad de la respuesta biológica máxima del agonista. El valor EC ₅₀ es útil para comparar la potencia de fármacos con eficacias similares que producen efectos fisiológicamente similares. Cuanto menor sea el valor de _EC50, mayor será la potencia del agonista, menor será la concentración de fármaco que se requiere para provocar la máxima respuesta biológica.

Índice terapéutico

Cuando un fármaco se utiliza terapéuticamente, es importante comprender el margen de seguridad que existe entre la dosis necesaria para el efecto deseado y la dosis que produce efectos secundarios no deseados y posiblemente peligrosos (medida por la TD ₅₀, la dosis que produce toxicidad en el 50% de los individuos). Esta relación, denominada índice terapéutico, se define como la relación TD ₅₀ :ED ₅₀. En general, cuanto más estrecho es este margen, más probable es que la droga produzca efectos no deseados. El índice terapéutico enfatiza la importancia del margen de seguridad, a diferencia de la potencia, para determinar la utilidad de un fármaco.