Agonista

Un agonista es una sustancia química que activa un receptor para producir una respuesta biológica. Los receptores son proteínas celulares cuya activación hace que la célula modifique lo que está haciendo actualmente. Por el contrario, un antagonista bloquea la acción del agonista, mientras que un agonista inverso provoca una acción opuesta a la del agonista.

Etimología

Del griego αγωνιστής (agōnistēs), concursante; campeón; rival < αγων (agōn), contienda, combate; esfuerzo, lucha < αγω (agō), conduzco, conduzco hacia, conduzco; conducir

Tipos de agonistas

Los receptores pueden ser activados por agonistas endógenos (como hormonas y neurotransmisores) o agonistas exógenos (como fármacos), lo que da como resultado una respuesta biológica. Un agonista fisiológico es una sustancia que crea las mismas respuestas corporales pero no se une al mismo receptor.

• Un agonista endógeno para un receptor en particular es un compuesto producido naturalmente por el cuerpo que se une y activa ese receptor. Por ejemplo, el agonista endógeno para los receptores de serotonina es serotonina, y el agonista endógeno para los receptores de dopamina es la dopamina.
• Agonistas completos Atar y activar un receptor con la respuesta máxima que un agonista puede obtener en el receptor. Un ejemplo de una droga que puede actuar como agonista completo es isoproterenol, que imita la acción de la adrenalina en los adrenoreceptores β. Otro ejemplo es la morfina, que imita las acciones de las endorfinas a los receptores μ-opioides en todo el sistema nervioso central. Sin embargo, un medicamento puede actuar como un agonista completo en algunos tejidos y como agonista parcial en otros tejidos, dependiendo de los números relativos de los receptores y diferencias en el acoplamiento de los receptores.
• A co-agonista trabaja con otros coagonistas para producir el efecto deseado juntos. La activación de los receptores NMDA requiere la unión de los coagonistas glutamato, glicina y serina. El calcio también puede actuar como coagonista en el receptor IP3.
• A agonista selectivo es selectivo para un tipo específico de receptor. E.g. buspirone es un agonista selectivo para la serotonina 5-HT1A.
• Los agonistas parciales (como la buspirona, aripiprazol, buprenorfina o norclozapina) también se unen y activan un receptor dado, pero sólo tienen eficacia parcial en el receptor en relación con un agonista completo, incluso en la ocupación máxima del receptor. Agentes como la buprenorfina se utilizan para tratar la dependencia del opiáceo por esta razón, ya que producen efectos más suaves en el receptor de opioides con menor dependencia y potencial de abuso.
• Un agonista inverso es un agente que se une al mismo sitio de unión receptor como agonista para ese receptor e inhibe la actividad constitutiva del receptor. Los agonistas inversos ejercen el efecto farmacológico opuesto de un agonista receptor, no sólo una ausencia del efecto agonista como se ve con un antagonista. Un ejemplo es el rimonabant agonista inverso cannabinoide.
• Un superagonista es un término utilizado por algunos para identificar un compuesto que es capaz de producir una respuesta mayor que el agonista endógeno para el receptor objetivo. Podría argumentarse que el agonista endógeno es simplemente un agonista parcial en ese tejido.
• Un agonista irreversible es un tipo de agonista que se une permanentemente a un receptor a través de la formación de vínculos covalentes.
• Un agonista sesgado es un agente que se une a un receptor sin afectar la misma vía de transducción de señal. Oliceridine es un agonista receptor μ-opioide que se ha descrito para ser funcionalmente selectivo hacia la proteína G y lejos de las vías β-arrestin2.

Nuevos hallazgos que amplían la definición convencional de farmacología demuestran que los ligandos pueden comportarse simultáneamente como agonistas y en el mismo receptor, dependiendo de las vías efectoras o el tipo de tejido. Los términos que describen este fenómeno son "selectividad funcional", "agonismo proteico" o moduladores selectivos de receptores.

Mecanismo de acción

Como se mencionó anteriormente, los agonistas tienen el potencial de unirse en diferentes lugares y de diferentes maneras dependiendo del tipo de agonista y del tipo de receptor. El proceso de unión es exclusivo de la relación receptor-agonista, pero la unión induce un cambio conformacional y activa el receptor. Este cambio conformacional es a menudo el resultado de pequeños cambios en la carga o cambios en el plegamiento de las proteínas cuando se une el agonista. Dos ejemplos que demuestran este proceso son el receptor muscarínico de acetilcolina y el receptor NMDA y sus respectivos agonistas.

Para el receptor muscarínico de acetilcolina, que es un receptor acoplado a proteína G (GPCR), el agonista endógeno es la acetilcolina. La unión de este neurotransmisor provoca cambios conformacionales que propagan una señal al interior de la célula. Los cambios conformacionales son el efecto principal del agonista y están relacionados con la afinidad de unión y la eficacia del agonista. Otros agonistas que se unen a este receptor se incluirán en una de las diferentes categorías de agonistas mencionadas anteriormente en función de su afinidad y eficacia de unión específicas.

El receptor NMDA es un ejemplo de un mecanismo de acción alternativo, ya que el receptor NMDA requiere coagonistas para su activación. En lugar de simplemente requerir un único agonista específico, el receptor NMDA requiere tanto los agonistas endógenos, N-metil-D-aspartato (NMDA) como glicina. Ambos coagonistas son necesarios para inducir el cambio conformacional necesario para que el receptor NMDA permita el flujo a través del canal iónico, en este caso calcio. Un aspecto demostrado por el receptor NMDA es que el mecanismo o respuesta de los agonistas puede ser bloqueado por una variedad de factores químicos y biológicos. Los receptores NMDA son bloqueados específicamente por un ion magnesio a menos que la célula también esté experimentando despolarización.

Estas diferencias muestran que los agonistas tienen mecanismos de acción únicos dependiendo del receptor activado y la respuesta necesaria. Sin embargo, el objetivo y el proceso siguen siendo generalmente consistentes, con el mecanismo de acción principal que requiere la unión del agonista y los cambios posteriores en la conformación para causar la respuesta deseada en el receptor. Esta respuesta, como se analizó anteriormente, puede variar desde permitir el flujo de iones hasta activar un GPCR y transmitir una señal al interior de la célula.

Actividad

Potencia

La potencia es la cantidad de agonista necesaria para provocar una respuesta deseada. La potencia de un agonista está inversamente relacionada con su valor de CE50. La CE₅₀ se puede medir para un agonista determinado determinando la concentración de agonista necesaria para provocar la mitad de la respuesta biológica máxima del agonista. El valor CE₅₀ es útil para comparar la potencia de fármacos con eficacias similares que producen efectos fisiológicamente similares. Cuanto menor sea el valor de CE₅₀, mayor será la potencia del agonista y menor será la concentración de fármaco necesaria para provocar la máxima respuesta biológica.

Índice terapéutico

Cuando un medicamento se usa terapéuticamente, es importante comprender el margen de seguridad que existe entre la dosis necesaria para el efecto deseado y la dosis que produce efectos secundarios no deseados y posiblemente peligrosos (medido por el TD₅₀ , la dosis que produce toxicidad en el 50% de los individuos). Esta relación, denominada índice terapéutico, se define como la relación TD50:ED50. En general, cuanto más estrecho sea este margen, más probable será que el fármaco produzca efectos no deseados. El índice terapéutico enfatiza la importancia del margen de seguridad, a diferencia de la potencia, para determinar la utilidad de un fármaco.