Agomelatina
La agomelatina, vendida bajo las marcas Valdoxan y Thymanax, entre otras, es un antidepresivo atípico utilizado con mayor frecuencia para tratar el trastorno depresivo mayor. y trastorno de ansiedad generalizada. Una revisión encontró que es tan eficaz como otros antidepresivos con tasas de interrupción similares en general, pero menos interrupciones debido a efectos secundarios. Otra revisión también encontró que era igualmente eficaz que muchos otros antidepresivos.
Los efectos secundarios comunes incluyen aumento de peso, fatiga, problemas hepáticos, náuseas, dolores de cabeza y ansiedad. Debido a posibles problemas hepáticos, se recomiendan análisis de sangre continuos. No se recomienda su uso en personas con demencia o mayores de 75 años. Existe evidencia provisional de que puede tener menos efectos secundarios que otros antidepresivos. Actúa bloqueando ciertos receptores de serotonina y activando los receptores de melatonina.
La agomelatina fue aprobada para uso médico en Europa en 2009 y en Australia en 2010. Su uso no está aprobado en los Estados Unidos y los esfuerzos para obtener la aprobación finalizaron en 2011. Fue desarrollado por la compañía farmacéutica Servier.
Usos médicos
Trastorno depresivo mayor
La agomelatina se utiliza para el tratamiento de episodios depresivos mayores en adultos en Europa. Se han realizado diez ensayos controlados con placebo para investigar la eficacia a corto plazo de la agomelatina en el trastorno depresivo mayor. Al final del tratamiento, se demostró una eficacia significativa en seis de los diez estudios a corto plazo, doble ciego y controlados con placebo. Dos fueron considerados "fallidos" ensayos, ya que los comparadores de eficacia establecida no lograron diferenciarlos del placebo. También se observó eficacia en pacientes con depresión más grave en todos los estudios positivos controlados con placebo. El mantenimiento de la eficacia antidepresiva se demostró en un estudio de prevención de recaídas. Un metaanálisis encontró que la agomelatina es tan eficaz como los antidepresivos estándar, con un tamaño del efecto (SMD Se ha descubierto que la agomelatina es más eficaz que el placebo en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en varios estudios doble ciego controlados con placebo a corto plazo y en la prevención de recaídas a largo plazo.
En Europa no se recomienda su uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia. Sin embargo, un estudio reciente de 12 semanas, informado por primera vez en septiembre de 2020 y publicado en 2022, mostró una mayor eficacia frente a placebo para agomelatina 25 mg por día en jóvenes de 7 a 17 años y un perfil de tolerabilidad aceptable con eficacia similar a la fluoxetina. Sólo se dispone de datos limitados sobre el uso en personas mayores ≥ 75 años con episodios depresivos mayores.
No se recomienda durante el embarazo o la lactancia.
La agomelatina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Según información divulgada por Servier en 2012, las directrices para el seguimiento de los pacientes tratados con Valdoxan han sido modificadas de acuerdo con la Agencia Europea del Medicamento. Como algunos pacientes pueden experimentar niveles elevados de enzimas hepáticas en sangre durante el tratamiento con Valdoxan, los médicos deben realizar pruebas de laboratorio para comprobar que el hígado funciona correctamente al inicio del tratamiento y luego periódicamente durante el tratamiento, y posteriormente decidir si continuar o no. el tratamiento o no. No se han observado modificaciones relevantes en los parámetros farmacocinéticos de agomelatina en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, sólo se dispone de datos clínicos limitados sobre su uso en pacientes deprimidos con insuficiencia renal grave o moderada con episodios depresivos mayores. Por lo tanto, se debe tener precaución al prescribir agomelatina a estos pacientes.
La agomelatina no altera la vigilancia diurna ni la memoria en voluntarios sanos. En pacientes deprimidos, el tratamiento con el fármaco aumentó el sueño de ondas lentas sin modificar la cantidad de sueño REM (movimiento ocular rápido) ni la latencia REM. La agomelatina también indujo un avance del tiempo de inicio del sueño y de la frecuencia cardíaca mínima. Desde la primera semana de tratamiento, el inicio del sueño y la calidad del sueño mejoraron significativamente sin torpeza durante el día, según la evaluación de los pacientes.
La agomelatina parece causar menos efectos secundarios sexuales y efectos de interrupción que la paroxetina.
No es necesario reducir la dosis al suspender el tratamiento. La agomelatina no tiene potencial de abuso según lo medido en estudios con voluntarios sanos.
Se espera que la agomelatina sea relativamente segura en caso de sobredosis.
La agomelatina es un sustrato de CYP1A2, CYP2C9 y CYP2C19. Inhibidores de estas enzimas, p.e. el antidepresivo ISRS fluvoxamina, reduce su eliminación y puede provocar un aumento de la exposición a agomelatina y posiblemente al síndrome serotoninérgico.
. También existe la posibilidad de que la agomelatina interactúe con el alcohol y aumente el riesgo de hepatotoxicidad.
La agomelatina es un agonista de los receptores de melatonina (MT1 (Ki 0,1 nM) y MT2 (Ki = 0,12 nM)) y receptor de serotonina 5-HT2C (Ki = 631 nM) y 5-HT2B (Ki< /sub> = 660 nM) antagonista. Los estudios de unión indican que no tiene ningún efecto sobre la absorción de monoaminas y no tiene afinidad por los receptores adrenérgicos, histamínicos, colinérgicos, dopaminérgicos y benzodiazepínicos, ni por otros receptores de serotonina.
La agomelatina resincroniza los ritmos circadianos en modelos animales del síndrome de la fase retrasada del sueño. Al antagonizar el 5-HT2C, desinhibe/aumenta la liberación de noradrenalina y dopamina específicamente en la corteza frontal. Por lo tanto, a veces se clasifica como un desinhibidor de noradrenalina y dopamina. Sin embargo, la importancia clínica del antagonismo 5-HT2C por parte de la agomelatina es controvertida. A diferencia de los antagonistas 5-HT2C clínicamente significativos, las dosis clínicamente relevantes de agomelatina no logran aumentar de forma aguda el sueño de ondas lentas en humanos.
La agomelatina ha demostrado un efecto antidepresivo en modelos animales de depresión (test de impotencia aprendida, test de desesperación, estrés leve crónico), así como en modelos con desincronización del ritmo circadiano y en modelos relacionados con el estrés y la ansiedad. En humanos, la agomelatina tiene propiedades positivas de cambio de fase; induce un avance de fase del sueño, una disminución de la temperatura corporal y la aparición de melatonina.
La estructura química de la agomelatina es muy similar a la de la melatonina. Mientras que la melatonina tiene un sistema de anillos indol, la agomelatina tiene un bioisóstero de naftaleno.
La agomelatina fue descubierta y desarrollada por la compañía farmacéutica europea Servier Laboratories Ltd. Servier continuó desarrollando el fármaco y realizando ensayos de fase III en la Unión Europea.
En marzo de 2005, Servier presentó agomelatina a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) con los nombres comerciales Valdoxan y Thymanax. El 27 de julio de 2006, el Comité de Productos Médicos para Uso Humano (CHMP) de la EMA recomendó denegar la autorización de comercialización. La principal preocupación era que la eficacia no se había demostrado suficientemente, mientras que no había preocupaciones especiales sobre los efectos secundarios. En septiembre de 2007, Servier presentó una nueva solicitud de comercialización a la EMA.
En marzo de 2006, Servier anunció que había vendido los derechos para comercializar agomelatina en Estados Unidos a Novartis. Estaba pasando por varios ensayos clínicos de fase III en los EE. UU., y hasta octubre de 2011, Novartis incluyó el medicamento como programado para su presentación a la FDA no antes de 2012. Sin embargo, el desarrollo para el mercado estadounidense se interrumpió en octubre de 2011, cuando los resultados de el último de esos ensayos estuvo disponible.
Recibió la aprobación de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para su comercialización en la Unión Europea en febrero de 2009 y la aprobación de la Administración de Productos Terapéuticos (TGA) para su comercialización en Australia en agosto de 2010.
La agomelatina ha sido investigada por sus efectos sobre la regulación del sueño debido a sus acciones como agonista del receptor de melatonina. Los estudios informan varias mejoras en la calidad general de las métricas del sueño, así como beneficios en los trastornos del ritmo circadiano del sueño. Sin embargo, la investigación es muy limitada (p. ej., informes de casos) y la agomelatina no está aprobada para su uso en el tratamiento de los trastornos del sueño.
Una revisión Cochrane de 2019 no sugirió recomendaciones de agomelatina a favor o en contra de su uso para tratar a personas con trastorno afectivo estacional.
Trastorno de ansiedad generalizada
Uso en poblaciones especiales
Contraindicaciones
Efectos adversos
Dependencia y abstinencia
Sobredosis
Interacciones
Farmacología
Farmacodinámica
Química
Estructura
Síntesis
Historia
Investigación
Trastornos del sueño del ritmo circadiano
Trastorno afectivo estacional