Aducto de ADN

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Un metabolito de benzo[a]pyrene forma un intercalado Adducta de ADN, en el centro

En genética molecular, un aducto de ADN es un segmento de ADN unido a una sustancia química que provoca cáncer. Este proceso podría conducir al desarrollo de células cancerosas o carcinogénesis. Los aductos de ADN en experimentos científicos se utilizan como biomarcadores de exposición. Son especialmente útiles para cuantificar la exposición de un organismo a un carcinógeno. La presencia de un aducto de este tipo indica una exposición previa a un carcinógeno potencial, pero no necesariamente indica la presencia de cáncer en el animal en cuestión.

Los aductos de ADN se investigan en laboratorios. Un diseño experimental típico para estudiar aductos de ADN es inducirlos con carcinógenos conocidos. Una revista científica suele incorporar el nombre del carcinógeno en su diseño experimental. Por ejemplo, el término "aducto DMBA-ADN" en una revista científica se refiere a un fragmento de ADN que tiene DMBA (7,12-dimetilbenz(a)antraceno) adherido a él.

Impacto de los carcinógenos

Varias enfermedades, incluido el cáncer, se desarrollan a partir de ADN mutado. Estas mutaciones son causadas por carcinógenos a través de factores externos e internos. Los carcinógenos son agentes químicos o físicos que causan daño al ADN, que luego puede convertirse en cáncer. Pueden iniciar la mutagénesis en el ADN al interferir con el proceso de replicación. Estas interacciones generalmente hacen que se formen aductos químicos en la célula. Esto permite que los aductos de ADN sirvan como biomarcadores de exposición a carcinógenos del medio ambiente. Son biomarcadores atractivos porque son estables, abundantes y fácilmente caracterizables. La exposición a ellos puede causar daño al ADN de manera directa o indirecta. En el caso directo, un carcinógeno puede unirse al ADN y hacer que se deforme o se entrecruce. Aunque la reparación del ADN ocurre en circunstancias normales, a veces el ADN no se repara a sí mismo. Esto podría ser el comienzo de una mutación o mutagénesis. Las mutaciones repetidas pueden conducir a la carcinogénesis, el comienzo del cáncer.

La presencia de carcinógenos endógenos contribuye a los niveles de aductos de ADN en un paciente. Esto puede sesgar la cuantificación de carcinógenos que provienen de la exposición ambiental. La investigación en curso sobre los aductos de ADN busca superar estas complicaciones. Se espera que en futuras prácticas médicas los aductos de ADN puedan servir para guiar tratamientos terapéuticos que sean más específicos y efectivos.

Mecanismo de daño al ADN

La formación de aductos está determinada por las estructuras de los reactivos químicos, el movimiento de los electrófilos y la capacidad de los compuestos para unirse al ADN, lo que potencialmente impulsa la formación de aductos en sitios nucleofílicos específicos. Se cree que las posiciones N3 y N7 (posición de nucleótidos) de la guanina y la adenina son las más nucleofílicas y, por lo tanto, forman aductos selectivamente sobre átomos de oxígeno exocíclicos. La generación de aductos de ADN también está influenciada por ciertos factores estéricos. La posición N7 de la guanina está expuesta en el surco mayor del ADN de doble hélice, lo que la hace más adecuada para la aducción que cuando se compara con la posición N3 de la adenina, que está orientada en el surco menor.

Figura 2: Sitios de Interés Reactivo para los Ácidos Núcleos en la formación del ADN

Muchos compuestos requieren la activación metabólica de enzimas para volverse mutagénicos y causar daño al ADN. Además, se pueden producir intermediarios reactivos en el cuerpo como resultado del estrés oxidativo, dañando así el ADN. Algunos carcinógenos químicos, metabolitos, así como compuestos endógenos generados por procesos inflamatorios causan estrés oxidativo. Esto puede resultar en la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) o especies reactivas de nitrógeno (RNS). Se sabe que ROS y RNS causan daño al ADN a través de procesos oxidativos. La Figura 2 muestra cada uno de los sitios reactivos para los ácidos nucleicos involucrados en la aducción y el daño, con cada forma de transferencia distinguida por el color de la flecha. Estas posiciones son de interés para los investigadores que estudian la formación de aductos de ADN. La investigación ha indicado que muchos productos químicos diferentes pueden cambiar el ADN humano y que el estilo de vida y las características del huésped pueden afectar el grado de daño al ADN. Los humanos están constantemente expuestos a una combinación diversa de sustancias potencialmente peligrosas que pueden causar daño al ADN.

Productos químicos que forman adductos de ADN

Figure 3: DNA damaged by carcinogenic 2-aminofluorene
  • acetaldehído, un importante componente del humo de tabaco
  • cisplatino, que se une al ADN y causa el cruce (que sale a la muerte celular)
  • DMBA (7,12-dimetilbenz(a)anthracene)
  • malondialdehyde, un producto natural de peróxido de lípido
  • hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAH)
  • nitro-PAHs
  • Nitrosaminas
  • Aflatoxinas
  • Mostazas
  • aminas aromáticas
  • aminas aromáticas heterocíclicas (HAAs)
  • Agentes de metilación
  • otros agentes alquilantes
  • Haloalkanes

Métodos de detección

Ensayo de posmarcaje de 32P:

  • Pantalla de ensayos de etiquetado 32P para adductos de ADN transfiriendo 32P-ATP a una secuencia de nucleótido etiquetado carcinógeno, con selectividad favoreciendo los nucleótidos modificados.

Cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS):

  • La cromatografía líquida – espectrometría de masa en mayor medida ha reemplazado el ensayo de 32P-postlabeling como el método de elección para la detección de los adductos de ADN estructuralmente caracterizados.

Etiquetado de fluorescencia:

  • Ciertos adductos de ADN también se pueden detectar por medio de fluorescencia porque contienen cromofores fluorescentes.

Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA):

  • ELISA contiene un antígeno en solución que puede unirse con los aductos de ADN. Cualquier antígeno libre restante fluoresce. Esto permite que ELISA cuantifique los adductos de ADN, así como mapear una relación inversa entre el daño del ADN y la intensidad de la fluorescencia de las muestras.

Adducto de ADN como biomarcadores de exposición

Dieta de la carne

El consumo humano de más de 2,5–3,5 oz (70–100 g) de carne roja (ternera, cordero o cerdo) al día aumenta el riesgo de cáncer de colon, pero comer pollo no conlleva este riesgo. El mayor riesgo de cáncer de colon por la carne roja puede deberse a mayores aumentos en los aductos de ADN por la digestión de la carne roja. Cuando se alimentó a ratas con carne de vacuno o de pollo, tres tipos de aductos de ADN en el tejido del colon fueron significativamente más altos después del consumo de carne de vacuno que después del consumo de pollo. Estos aductos eran un tipo de metilcitosina (posiblemente N3-metilcitosina), un aducto de dos moléculas de malondialdehído con guanina y carboxil-adenina.

Uso de tabaco

La exposición humana al humo del tabaco se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de pulmón. El humo del tabaco puede suponer un gran riesgo para el ADN, ya que sustancias químicas como el formaldehído y el acetaldehído reaccionan directamente con el ADN para formar aductos. Además, hay otros carcinógenos específicos del tabaco que se deben tener en cuenta en los seres humanos y que se activan metabólicamente, como la nitrosamina cetona (NNK) derivada de la nicotina y la N'-nitrosonornicotina (NNN). Estos carcinógenos terminan formando aductos cuando reaccionan con el ADN, que se denominan aductos de piridil oxobutilo (POB).

Figure 4: Effects of Tobacco on Healthy Human DNA

Se han realizado más análisis sobre el tema y se ha determinado que el 1,3-butadieno (BD) es un carcinógeno humano que se encuentra en el humo del cigarrillo, entre otras industrias de polímeros sintéticos. Se realizaron pruebas para comprender las diferencias en el nivel de aductos de BD-ADN en la orina entre varios grupos étnicos: blancos, japoneses estadounidenses y nativos hawaianos. Se determinó que los fumadores japoneses estadounidenses exhibieron niveles más elevados de aductos de guanina inducidos por BD en la orina que los individuos blancos y nativos hawaianos, mientras que no hubo diferencias en los resultados según la etnia entre los no fumadores. Comprender los factores epigenéticos y genéticos que impulsan estas diferencias en la presencia de aductos de BD-ADN en la orina es el siguiente paso de esta investigación, que sirve como vínculo entre la sociología y las ciencias de la vida.

Particulas aéreas

La materia particulada (PM), conocida en general como contaminación del aire, está considerada como un carcinógeno del grupo 1 por la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer; si bien no está claro si existe un vínculo directo entre el cáncer y la exposición a PM, es probable que la exposición a PM provoque algún grado de daño celular. Tras una investigación más a fondo, se determinó que la exposición a PM causa estrés oxidativo, lo que crea especies reactivas de oxígeno, forma aductos de ADN e induce roturas de doble cadena (DSB). En lo que respecta a la formación de aductos de ADN, este análisis se realizó después de observar los leucocitos de los residentes de ciudades densamente pobladas (por ejemplo, contaminación, tráfico a largo plazo); un componente común de las PM, el hidrocarburo aromático policíclico (HAP), fue una de las muchas moléculas consideradas altamente correlacionadas con la presencia de lesiones voluminosas en el ADN en estos individuos. Estos hallazgos respaldan la teoría de que la presencia de aductos de ADN indica un nivel de actividad cancerígena.

Véase también

  • Adduct
  • Adductomics

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