Adición de una o más moieties ADP-ribose a una proteína
ADP-riboseLa ADP-ribosilación es la adición de una o más fracciones de ADP-ribosa a una proteína. Se trata de una modificación postraduccional reversible que participa en numerosos procesos celulares, como la señalización celular, la reparación del ADN, la regulación génica y la apoptosis.
La ADP-ribosilación inadecuada se ha relacionado con algunos tipos de cáncer. También es la base de la toxicidad de compuestos bacterianos como la toxina del cólera, la toxina de la difteria y otras.
Historia
La primera sugerencia de ADP-ribosilación surgió a principios de la década de 1960. En ese momento, Pierre Chambon y sus colaboradores observaron la incorporación de ATP en el extracto de núcleos de hígado de gallina. Tras extensos estudios sobre la fracción insoluble en ácido, varios laboratorios de investigación lograron identificar la ADP-ribosa, derivada del NAD+, como el grupo incorporado. Varios años después, se identificaron las enzimas responsables de esta incorporación, a las que se les dio el nombre de poli(ADP-ribosa)polimerasa. Originalmente, se pensaba que este grupo era una secuencia lineal de unidades de ADP-ribosa unidas covalentemente mediante un enlace glucosídico de ribosa. Posteriormente, se informó que la ramificación puede ocurrir cada 20 a 30 residuos de ADP.La primera aparición de la mono(ADP-ribosilación) ocurrió un año después durante un estudio de toxinas: se demostró que la toxina diftérica de Corynebacterium diphtheriae dependía de NAD+ para ser completamente efectiva, lo que condujo al descubrimiento de la conjugación enzimática de un solo grupo ADP-ribosa por la mono(ADP-ribosil)transferasa.Inicialmente se pensó que la ADP-ribosilación era una modificación postraduccional involucrada únicamente en la regulación génica. Sin embargo, a medida que se descubrieron más enzimas con la capacidad de ADP-ribosilar proteínas, se hizo evidente la naturaleza multifuncional de la ADP-ribosilación. La primera enzima de mamíferos con actividad poli(ADP-ribosa)transferasa se descubrió a finales de la década de 1980. Durante los siguientes 15 años, se consideró la única enzima capaz de añadir una cadena de ADP-ribosa en células de mamíferos. A finales de la década de 1980, se descubrieron las ADP-ribosil ciclasas, que catalizan la adición de grupos cíclicos de ADP-ribosa a las proteínas. Finalmente, se descubrió que las sirtuinas, una familia de enzimas que también poseen actividad de desacilación dependiente de NAD+, también poseen actividad mono(ADP-ribosil)transferasa.
Mecanismo catalítico
Mecanismo para laribosilación ADP, con residuos de la enzima catalizadora mostrada en azul.La fuente de ADP-ribosa para la mayoría de las enzimas que realizan esta modificación es el cofactor redox NAD+. En esta reacción de transferencia, se rompe el enlace N-glucosídico del NAD+ que une la molécula de ADP-ribosa con el grupo nicotinamida, seguido de un ataque nucleofílico por la cadena lateral del aminoácido diana. Las (ADP-ribosil)transferasas pueden realizar dos tipos de modificaciones: mono(ADP-ribosil)ación y poli(ADP-ribosil)ación.
Mono(ADP-ribosyl)ation
Las mono(ADP-ribosil)transferasas catalizan comúnmente la adición de ADP-ribosa a las cadenas laterales de arginina mediante un motivo R-S-EXE altamente conservado de la enzima. La reacción se produce rompiendo el enlace entre la nicotinamida y la ribosa para formar un ion oxonio. A continuación, la cadena lateral de arginina de la proteína diana actúa como nucleófilo, atacando el carbono electrófilo adyacente al ion oxonio. Para que esto ocurra, el nucleófilo de arginina es desprotonado por un residuo de glutamato en la enzima catalizadora. Otro residuo de glutamato conservado forma un enlace de hidrógeno con uno de los grupos hidroxilo de la cadena de ribosa para facilitar aún más este ataque nucleofílico. Como resultado de la reacción de escisión, se libera nicotinamida. La modificación puede revertirse mediante (ADP-ribosil)hidrolasas, que rompen el enlace N-glicosídico entre la arginina y la ribosa para liberar ADP-ribosa y proteína no modificada; el NAD+ no se restaura mediante la reacción inversa.
Poly(ADP-ribosyl)ation
Las poli(ADP-ribosa)polimerasas (PARP) se encuentran principalmente en eucariotas y catalizan la transferencia de múltiples moléculas de ADP-ribosa a proteínas diana. Al igual que con la mono(ADP-ribosilación), la fuente de ADP-ribosa es NAD+. Las PARP utilizan una tríada catalítica de His-Tyr-Glu para facilitar la unión de NAD+ y la colocación del extremo de la cadena de poli(ADP-ribosa) existente en la proteína diana; el Glu facilita la catálisis y la formación de un enlace (1'→2') O-glucosídico entre dos moléculas de ribosa.
Existen otras enzimas que reconocen cadenas de poli(ADP-ribosa), las hidrolizan o forman ramificaciones; se han descrito más de 800 proteínas que contienen el motivo de unión de poli(ADP-ribosa), poco definido. Por lo tanto, además de que esta modificación altera la conformación y la estructura de la proteína diana, también puede utilizarse como etiqueta para reclutar otras proteínas o para la regulación de la proteína diana.
Especificación del aminoácido
Se han descrito numerosas cadenas laterales de aminoácidos como aceptores de ADP-ribosa. Desde una perspectiva química, esta modificación representa la glicosilación de proteínas: la transferencia de ADP-ribosa ocurre a cadenas laterales de aminoácidos con oxígeno, nitrógeno o azufre nucleófilos, lo que resulta en un enlace N-, O- o S-glucosídico con la ribosa de la ADP-ribosa. Originalmente, los aminoácidos ácidos (glutamato y aspartato) se describieron como los principales sitios de ADP-ribosilación. Sin embargo, en trabajos posteriores se han identificado muchos otros sitios aceptores de ADP-ribosa, como serina, arginina, cisteína, lisina, diftamida, fosfoserina y asparagina.
Función
Apoptosis
Durante el daño del ADN o el estrés celular, las PARP se activan, lo que provoca un aumento de la cantidad de poli(ADP-ribosa) y una disminución de la cantidad de NAD+. Durante más de una década se creyó que PARP1 era la única poli(ADP-ribosa)polimerasa en células de mamíferos, por lo que esta enzima ha sido la más estudiada. Las caspasas son una familia de cisteín proteasas que desempeñan un papel esencial en la muerte celular programada. Esta proteasa escinde PARP-1 en dos fragmentos, dejándola completamente inactiva, para limitar la producción de poli(ADP-ribosa). Uno de sus fragmentos migra del núcleo al citoplasma y se cree que se convierte en una diana de la autoinmunidad.Durante la apoptosis independiente de caspasa, también llamada parthanatos, puede producirse una acumulación de poli(ADP-ribosa) debido a la activación de las PARP o a la inactivación de la poli(ADP-ribosa)glicohidrolasa, una enzima que hidroliza la poli(ADP-ribosa) para producir ADP-ribosa libre. Estudios han demostrado que la poli(ADP-ribosa) impulsa la translocación de la proteína del factor inductor de apoptosis al núcleo, donde mediará la fragmentación del ADN. Se ha sugerido que si se produjera un fallo en la activación de las caspasas en condiciones de estrés, se produciría necroptosis. La sobreactivación de las PARP ha provocado una muerte celular necrótica regulada por la proteína del factor de necrosis tumoral. Aunque aún no se comprende el mecanismo, se ha demostrado que los inhibidores de PARP afectan la necroptosis.
Regulación genética
La ADP-ribosilación puede afectar la expresión génica en casi todos los niveles de regulación, incluyendo la organización de la cromatina, el reclutamiento y la unión de factores de transcripción, y el procesamiento del ARNm.La organización de los nucleosomas es clave para la regulación de la expresión génica: su espaciamiento y organización modifican las regiones de ADN disponibles para que la maquinaria de transcripción se una y transcriba el ADN. Se ha demostrado que PARP1, una poli-ADP ribosa polimerasa, afecta la estructura de la cromatina y promueve cambios en la organización de los nucleosomas mediante la modificación de las histonas.Estructura de cristal de dominio de dedo PARP1 zinc ligado al ADN (purple). PDB: 4AV1Se ha demostrado que las PARP afectan la estructura de los factores de transcripción y provocan el reclutamiento de numerosos factores de transcripción para formar complejos en el ADN y desencadenar la transcripción. También se ha demostrado que las mono(ADP-ribosil)transferasas afectan la unión de los factores de transcripción a los promotores. Por ejemplo, se ha demostrado que PARP14, una mono(ADP-ribosil)transferasa, afecta la unión del factor de transcripción STAT.Se ha demostrado que otras (ADP-ribosil)transferasas modifican las proteínas que se unen al ARNm, lo que puede causar el silenciamiento de la transcripción de ese gen.
Reparación de ADN
Las poli(ADP-ribosa)polimerasas (PARP) pueden funcionar en la reparación del ADN de roturas de cadena simple y doble. En la reparación de roturas de cadena simple (reparación por escisión de bases), la PARP puede facilitar la eliminación de un azúcar oxidado o la escisión de la cadena. PARP1 se une a las roturas de cadena simple y atrae cualquier intermediario de reparación por escisión de bases cercano. Estos intermediarios incluyen XRCC1 y APLF, y pueden reclutarse directamente o a través del dominio PBZ de APLF. Esto conduce a la síntesis de poli(ADP-ribosa). El dominio PBZ está presente en muchas proteínas involucradas en la reparación del ADN y permite la unión de PARP y, por lo tanto, la ADP-ribosilación, que recluta factores de reparación para interactuar en el sitio de la rotura. PARP2 es una respuesta secundaria al daño del ADN, pero sirve para proporcionar redundancia funcional en la reparación del ADN.Reparación de ADN facilitada por el reclutamiento PARP1 de enzimas de reparación. La reparación de una sola rotura en el ADN se inicia mediante la unión de PARP1. PARP1 se une las roturas de una sola distancia y tira de la reparación de la escisión base intermedios de cerca, lo que conduce a la síntesis de poli(ADP-ribose). XRCC1 es la cruz de reparación de rayos X que complementa la proteína 1. Complejos XRCC1 con cinosa de polinucleótido (PNK) que procesa termini de ADN. PCNA es el antígeno nuclear de células proliferantes que sirve como una abrazadera de ADN que ayuda a la actividad de polimerasa de ADN (DNA pol) FEN1 (Endonucleasa de palma 1) es reclutado para eliminar la superposición de 5'. El último paso de la reparación de ADN implica ligasa de ADN que reúne las cadenas finales de ADN en un enlace de fósforo.Existen numerosos mecanismos para la reparación del ADN bicatenario dañado. PARP1 puede funcionar como un factor de sinapsis en la unión alternativa de extremos no homólogos. Además, se ha propuesto que PARP1 es necesaria para ralentizar las horquillas de replicación tras un daño en el ADN y promueve la recombinación homóloga en las horquillas de replicación que pueden ser disfuncionales. Es posible que PARP1 y PARP3 trabajen juntas en la reparación del ADN bicatenario y se ha demostrado que PARP3 es crucial para la resolución de roturas bicatenarias. Existen dos hipótesis por las cuales PARP1 y PARP3 coinciden. La primera hipótesis establece que las dos (ADP-ribosil)transferasas funcionan para funcionar por la inactividad de la otra. Si PARP3 se pierde, esto resulta en roturas de cadena simple y, por lo tanto, en el reclutamiento de PARP1. Una segunda hipótesis sugiere que las dos enzimas trabajan juntas; PARP3 cataliza la mono(ADP-ribosilación) y la poli(ADP-ribosilación) corta y sirve para activar PARP1.Las PARP tienen numerosas dianas proteicas en el sitio del daño del ADN. La proteína KU y las DNA-PKcs son componentes de reparación de roturas de doble cadena con sitios desconocidos de ADP-ribosilación. Las histonas son otra diana proteica de las PARP. Todas las histonas centrales y la histona de enlace H1 se ribosilan con ADP tras el daño del ADN. La función de estas modificaciones aún se desconoce, pero se ha propuesto que la ADP-ribosilación modula la estructura de la cromatina de orden superior para facilitar sitios más accesibles para que los factores de reparación migren al daño del ADN.
Degradación de proteínas
El sistema ubiquitina-proteasoma (SUP) desempeña un papel fundamental en la degradación de proteínas. El proteasoma 26S consta de una subunidad catalítica (la partícula central 20S) y una subunidad reguladora (la caperuza 19S). Las cadenas de poliubiquitina marcan las proteínas para su degradación por el proteasoma, lo que provoca la hidrólisis de las proteínas marcadas en péptidos más pequeños.Fisiológicamente, PI31 ataca el dominio catalítico 20S del proteasoma 26S, lo que resulta en una disminución de su actividad. La (ADP-ribosil)transferasa Tankirasa (TNKS) provoca la ADP-ribosilación de PI31, lo que a su vez aumenta la actividad del proteasoma. La inhibición de TNK muestra además la reducción del ensamblaje del proteasoma 26S. Por lo tanto, la ADP-ribosilación promueve la actividad del proteasoma 26S tanto en células de Drosophila como humanas.
Regulación de la enzima
La actividad de algunas enzimas está regulada por la ADP-ribosilación. Por ejemplo, la actividad de la di-nitrogenasa-reductasa de Rodospirillum rubrum se desactiva mediante la ADP-ribosilación de un residuo de arginina y se reactiva mediante la eliminación del grupo ADP-ribosilo.
Significado clínico
Cáncer
PARP1 participa en la reparación por escisión de bases (BER), la reparación de roturas monocatenarias y bicatenarias, y la estabilidad cromosómica. También participa en la regulación transcripcional al facilitar las interacciones proteína-proteína. PARP1 utiliza NAD+ para realizar su función en la apoptosis. Si una PARP se hiperactiva, la célula tendrá niveles reducidos del cofactor NAD+, así como niveles reducidos de ATP y, por lo tanto, sufrirá necrosis. Esto es importante en la carcinogénesis, ya que podría conducir a la selección de células deficientes en PARP1 (pero no agotadas) debido a su ventaja de supervivencia durante el crecimiento del cáncer.La susceptibilidad a la carcinogénesis por deficiencia de PARP1 depende significativamente del tipo de daño al ADN. Existen numerosas implicaciones que sugieren que varias PARP participan en la prevención de la carcinogénesis. Como se mencionó anteriormente, PARP1 y PARP2 participan en la BER y la estabilidad cromosómica. PARP3 participa en la regulación del centrosoma. La tankirasa es otra (ADP-ribosil)polimerasa que participa en la regulación de la longitud de los telómeros.La inhibición de PARP1 también se ha estudiado ampliamente en la terapia anticancerígena. El mecanismo de acción de un inhibidor de PARP1 consiste en potenciar el daño causado por la quimioterapia al ADN canceroso, inhibiendo la función reparadora de PARP1 en individuos con deficiencia de BRCA1/2.PARP14 es otra enzima ribosilante de ADP que se ha estudiado ampliamente en relación con los objetivos de la terapia contra el cáncer; es un transductor de señales y activador de la proteína STAT6 que interactúa con la transcripción, y se ha demostrado que está asociada con la agresividad de los linfomas de células B.
Toxinas bacterianas
Las exotoxinas bacterianas ADP-ribosilantes (bARE) transfieren covalentemente una fracción ADP-ribosa de NAD+ a proteínas diana de eucariotas infectadas, para producir nicotinamida y un ion hidrógeno libre. Las bARE se producen como precursoras enzimáticas, compuestas por un dominio "A" y un dominio "B": el dominio "A" es responsable de la actividad de ADP-ribosilación; y el dominio "B" de la translocación de la enzima a través de la membrana celular. Estos dominios pueden coexistir de tres formas: primero, como cadenas polipeptídicas individuales con los dominios A y B unidos covalentemente; segundo, en complejos multiproteicos con los dominios A y B unidos por interacciones no covalentes; y, tercero, en complejos multiproteicos con los dominios A y B sin interacción directa, antes del procesamiento. Estructura de cristal de la difteria toxina. PDB: 1MDTTras la activación, los bAREs ADP-ribosilan diversas proteínas eucariotas; este mecanismo es crucial para la instigación de las enfermedades asociadas con la ADP-ribosilación. En particular, las proteínas de unión a GTP están bien establecidas en la fisiopatología de los bAREs. Por ejemplo, la enterotoxina del cólera y la enterotoxina termolábil actúan sobre la subunidad α de las Gs de las proteínas heterotriméricas de unión a GTP. Al estar la subunidad α ADP-ribosilada, se encuentra permanentemente en un estado "activo", unido a GTP; la activación posterior del AMP cíclico intracelular estimula la liberación de líquido e iones de las células epiteliales intestinales. Además, la C3 de C. botulinum ADP-ribosilan las proteínas de unión a GTP Rho y Ras, y la toxina pertussis ADP-ribosilan las Gi, Go y Gt. La toxina diftérica ADP-ribosilada al factor de elongación ribosómica EF-2, lo que atenúa la síntesis de proteínas.Existe una variedad de bacterias que emplean bARE en sus infecciones: la toxina CARDS de Mycoplasma pneumoniae, la toxina colérica de Vibrio cholerae, la enterotoxina termolábil de E. coli, la exotoxina A de Pseudomonas aeruginosa, la toxina pertussis de B. pertussis, la toxina C3 de C. botulinum y la toxina diftérica de Corynebacterium diphtheriae.
Véase también
Código de Histone
Celular de señalización
PARP-1
Cholera toxin
NAD+ ADP-ribosyltransferase
Pertussis toxin
Modificación posterior a la traducción
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