Adherencia celular

La adherencia o adhesión celular es el proceso por el cual las células interactúan y se adhieren a las células vecinas a través de moléculas especializadas de la superficie celular. Este proceso puede ocurrir a través del contacto directo entre las superficies celulares, como las uniones celulares, o la interacción indirecta, donde las células se adhieren a la matriz extracelular circundante, una estructura similar a un gel que contiene moléculas liberadas por las células en los espacios entre ellas. La adhesión celular se produce a partir de las interacciones entre las moléculas de adhesión celular (CAM), proteínas transmembrana ubicadas en la superficie celular. La adhesión celular une las células de diferentes maneras y puede participar en la transducción de señales para que las células detecten y respondan a los cambios en el entorno.Otros procesos celulares regulados por la adhesión celular incluyen la migración celular y el desarrollo de tejidos en organismos multicelulares. Las alteraciones en la adhesión celular pueden interrumpir procesos celulares importantes y provocar una variedad de enfermedades, como el cáncer y la artritis. La adhesión celular también es esencial para que los organismos infecciosos, como bacterias o virus, causen enfermedades.

Mecanismo general

Las CAM se clasifican en cuatro familias principales: integrinas, superfamilia de inmunoglobulinas (Ig), cadherinas y selectinas. Las cadherinas e IgSF son CAM homófilas, ya que se unen directamente al mismo tipo de CAM en otra célula, mientras que las integrinas y las selectinas son CAM heterófilas que se unen a diferentes tipos de CAM. Cada una de estas moléculas de adhesión tiene una función diferente y reconoce diferentes ligandos. Los defectos en la adhesión celular suelen atribuirse a defectos en la expresión de las CAM.

En los organismos multicelulares, los enlaces entre las CAM permiten que las células se adhieran entre sí y crean estructuras llamadas uniones celulares. Según sus funciones, las uniones celulares se pueden clasificar en:

• Uniones de anclaje (uniones adherentes, desmosomas y hemidesmosomas), que mantienen unidas las células y fortalecen el contacto entre las células.
• Uniones de oclusión (uniones estrechas), que sellan los espacios entre las células a través del contacto célula-célula, creando una barrera impermeable para la difusión.
• Uniones formadoras de canales (uniones gap), que unen el citoplasma de las células adyacentes, lo que permite el transporte de moléculas entre las células
• Uniones de transmisión de señales, que pueden ser sinapsis en el sistema nervioso.

Alternativamente, las uniones celulares se pueden clasificar en dos tipos principales de acuerdo con lo que interactúa con la célula: uniones célula-célula, mediadas principalmente por cadherinas, y uniones célula-matriz, mediadas principalmente por integrinas.

Uniones célula-célula

Las uniones célula-célula pueden ocurrir en diferentes formas. En las uniones de anclaje entre células, como las uniones adherentes y los desmosomas, las principales CAM presentes son las cadherinas. Esta familia de CAM son proteínas de membrana que median la adhesión célula a célula a través de sus dominios extracelulares y requieren iones Ca extracelulares para funcionar correctamente. Las cadherinas forman una unión homofílica entre ellas, lo que da como resultado que las células de un tipo similar se peguen entre sí y pueden conducir a una adhesión celular selectiva, lo que permite que las células de los vertebrados se ensamblen en tejidos organizados. Las cadherinas son esenciales para la adhesión célula a célula y la señalización celular en animales multicelulares y se pueden dividir en dos tipos: cadherinas clásicas y cadherinas no clásicas.

Uniones adherentes

Las uniones adherentes funcionan principalmente para mantener la forma de los tejidos y mantener unidas las células. En las uniones adherentes, las cadherinas entre células vecinas interactúan a través de sus dominios extracelulares, que comparten una región sensible al calcio conservada en sus dominios extracelulares. Cuando esta región entra en contacto con los iones de Ca, los dominios extracelulares de las cadherinas experimentan un cambio conformacional desde la conformación flexible inactiva a una conformación más rígida para experimentar la unión homofílica. Los dominios intracelulares de las cadherinas también están muy conservados, ya que se unen a proteínas llamadas cateninas, formando complejos de catenina-cadherina. Estos complejos proteicos unen las cadherinas a los filamentos de actina. Esta asociación con los filamentos de actina es esencial para que las uniones adherentes estabilicen la adhesión célula a célula.Las interacciones con los filamentos de actina también pueden promover la agrupación de cadherinas, que están involucradas en el ensamblaje de las uniones adherentes. Esto se debe a que los grupos de cadherina promueven la polimerización del filamento de actina, que a su vez promueve el ensamblaje de uniones adherentes al unirse a los complejos de cadherina-catenina que luego se forman en la unión.

Desmosomas

Los desmosomas son estructuralmente similares a las uniones adherentes pero están compuestos por diferentes componentes. En lugar de las cadherinas clásicas, las cadherinas no clásicas, como las desmogleínas y las desmocolinas, actúan como moléculas de adhesión y se unen a filamentos intermedios en lugar de filamentos de actina. No hay catenina presente en los desmosomas, ya que los dominios intracelulares de las cadherinas desmosómicas interactúan con las proteínas de la placa desmosómica, que forman las placas citoplásmicas gruesas en los desmosomas y unen las cadherinas a los filamentos intermedios. Los desmosomas proporcionan fuerza y ​​resistencia al estrés mecánico al descargar fuerzas sobre los filamentos intermedios flexibles pero resistentes, algo que no puede ocurrir con los filamentos de actina rígidos.Esto hace que los desmosomas sean importantes en tejidos que enfrentan altos niveles de estrés mecánico, como el músculo cardíaco y los epitelios, y explica por qué aparece con frecuencia en este tipo de tejidos.

Juntas apretadas

Las uniones estrechas normalmente están presentes en los tejidos epiteliales y endoteliales, donde sellan los espacios y regulan el transporte paracelular de solutos y fluidos extracelulares en estos tejidos que funcionan como barreras. La unión estrecha está formada por proteínas transmembrana, incluidas claudinas, ocludinas y tricelulinas, que se unen estrechamente entre sí en membranas adyacentes de manera homofílica. De manera similar a las uniones de anclaje, los dominios intracelulares de estas proteínas de unión estrecha se unen con proteínas de andamiaje que mantienen estas proteínas en grupos y las unen a los filamentos de actina para mantener la estructura de la unión estrecha.Las claudinas, esenciales para la formación de uniones estrechas, forman poros paracelulares que permiten el paso selectivo de iones específicos a través de las uniones estrechas, lo que hace que la barrera sea selectivamente permeable.

Uniones gap

Las uniones gap están compuestas por canales llamados conexones, que consisten en proteínas transmembrana llamadas conexinas agrupadas en grupos de seis. Las conexiones de las células adyacentes forman canales continuos cuando entran en contacto y se alinean entre sí. Estos canales permiten el transporte de iones y pequeñas moléculas entre el citoplasma de dos células adyacentes, además de mantener unidas a las células y proporcionar estabilidad estructural como uniones de anclaje o uniones estrechas. Los canales de uniones comunicantes son selectivamente permeables a iones específicos según las conexinas que forman las conexiones, lo que permite que las uniones comunicantes participen en la señalización celular al regular la transferencia de moléculas involucradas en las cascadas de señalización.Los canales pueden responder a muchos estímulos diferentes y se regulan dinámicamente mediante mecanismos rápidos, como activación de voltaje, o mecanismos lentos, como la alteración del número de canales presentes en las uniones comunicantes.

Adhesión mediada por selectinas

Las selectinas son una familia de CAM especializadas involucradas en la adhesión transitoria de célula a célula que ocurre en el sistema circulatorio. Principalmente median el movimiento de los glóbulos blancos (leucocitos) en el torrente sanguíneo al permitir que los glóbulos blancos "rueden" sobre las células endoteliales a través de enlaces reversibles de selecciones. Las selectinas experimentan uniones heterófilas, ya que su dominio extracelular se une a los carbohidratos en las células adyacentes en lugar de a otras selectinas, mientras que también requieren iones Ca para funcionar, al igual que las cadherinas. La adhesión célula a célula de los leucocitos a las células endoteliales es importante para las respuestas inmunitarias, ya que los leucocitos pueden viajar a los sitios de infección o lesión a través de este mecanismo.En estos sitios, las integrinas de los glóbulos blancos rodantes se activan y se unen firmemente a las células endoteliales locales, lo que permite que los leucocitos dejen de migrar y se muevan a través de la barrera endotelial.

Adhesión mediada por miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas

La superfamilia de inmunoglobulinas (IgSF) es una de las superfamilias de proteínas más grandes del cuerpo y contiene muchas CAM diversas involucradas en diferentes funciones. Estas proteínas transmembrana tienen uno o más dominios de tipo inmunoglobulina en sus dominios extracelulares y experimentan unión independiente del calcio con ligandos en células adyacentes. Algunas CAM de IgSF, como las moléculas de adhesión de células neurales (NCAM), pueden realizar una unión homofílica, mientras que otras, como las moléculas de adhesión de células intercelulares (ICAM) o las moléculas de adhesión de células vasculares (VCAM), experimentan una unión heterófila con moléculas como carbohidratos o integrinas. Tanto las ICAM como las VCAM se expresan en las células endoteliales vasculares e interactúan con las integrinas de los leucocitos para ayudar a la unión de los leucocitos y su movimiento a través de la barrera endotelial.

Uniones célula-matriz

Las células crean matriz extracelular al liberar moléculas en su espacio extracelular circundante. Las células tienen CAM específicas que se unirán a moléculas en la matriz extracelular y unirán la matriz al citoesqueleto intracelular. La matriz extracelular puede actuar como soporte cuando se organizan las células en tejidos y también puede participar en la señalización celular activando vías intracelulares cuando se une a las CAM. Las uniones célula-matriz están mediadas principalmente por integrinas, que también se agrupan como cadherinas para formar adherencias firmes. Las integrinas son heterodímeros transmembrana formados por diferentes subunidades α y β, ambas subunidades con diferentes estructuras de dominio.Las integrinas pueden emitir señales en ambas direcciones: señalización de adentro hacia afuera, señales intracelulares que modifican los dominios intracelulares, pueden regular la afinidad de las integrinas por sus ligandos, mientras que señalización de afuera hacia adentro, ligandos extracelulares que se unen a dominios extracelulares, pueden inducir cambios conformacionales en las integrinas e iniciar la señalización cascadas Los dominios extracelulares de las integrinas pueden unirse a diferentes ligandos mediante unión heterófila, mientras que los dominios intracelulares pueden unirse a filamentos intermedios, formando hemidesmosomas, o a filamentos de actina, formando adherencias focales.

Hemidesmosomas

En los hemidesmosomas, las integrinas se unen a las proteínas de la matriz extracelular llamadas lamininas en la lámina basal, que es la matriz extracelular secretada por las células epiteliales. Las integrinas unen la matriz extracelular con los filamentos intermedios de queratina, que interactúan con el dominio intracelular de las integrinas a través de proteínas adaptadoras como las plectinas y BP230. Los hemidesmosomas son importantes para mantener la estabilidad estructural de las células epiteliales al unirlas indirectamente a través de la matriz extracelular.

Adherencias focales

En las adherencias focales, las integrinas unen fibronectinas, un componente de la matriz extracelular, a los filamentos de actina dentro de las células. Las proteínas adaptadoras, como talinas, vinculinas, α-actininas y filaminas, forman un complejo en el dominio intracelular de las integrinas y se unen a los filamentos de actina. Este complejo multiproteico que une las integrinas con los filamentos de actina es importante para el ensamblaje de complejos de señalización que actúan como señales para el crecimiento celular y la motilidad celular.

Otros organismos

Eucariotas

Las células vegetales se adhieren estrechamente entre sí y están conectadas a través de plasmodesmos, canales que cruzan las paredes celulares de las plantas y conectan los citoplasmas de las células vegetales adyacentes. Las moléculas que son nutrientes o señales necesarias para el crecimiento se transportan, ya sea de forma pasiva o selectiva, entre las células vegetales a través de los plasmodesmos.

Los protozoos expresan múltiples moléculas de adhesión con diferentes especificidades que se unen a los carbohidratos ubicados en las superficies de sus células huésped. La adhesión célula-célula es clave para que los protozoos patógenos se unan y entren en sus células huésped. Un ejemplo de protozoo patógeno es el parásito de la malaria (Plasmodium falciparum), que utiliza una molécula de adhesión denominada proteína circunsporozoíto para unirse a las células del hígado, y otra molécula de adhesión denominada proteína de superficie del merozoíto para unirse a los glóbulos rojos.

Los hongos patógenos usan moléculas de adhesión presentes en su pared celular para unirse, ya sea a través de interacciones proteína-proteína o proteína-carbohidrato, a las células huésped o fibronectinas en la matriz extracelular.

Procariotas

Los procariotas tienen moléculas de adhesión en la superficie celular denominadas adhesinas bacterianas, además de utilizar sus pili (fimbrias) y flagelos para la adhesión celular. Las adhesinas pueden reconocer una variedad de ligandos presentes en las superficies de las células huésped y también componentes en la matriz extracelular. Estas moléculas también controlan la especificidad del huésped y regulan el tropismo (interacciones específicas de células o tejidos) a través de su interacción con sus ligandos.

Virus

Los virus también tienen moléculas de adhesión necesarias para la unión viral a las células huésped. Por ejemplo, el virus de la influenza tiene una hemaglutinina en su superficie que se requiere para el reconocimiento del ácido siálico del azúcar en las moléculas de la superficie de la célula huésped. El VIH tiene una molécula de adhesión denominada gp120 que se une a su ligando CD4, que se expresa en los linfocitos. Los virus también pueden apuntar a los componentes de las uniones celulares para ingresar a las células huésped, que es lo que sucede cuando el virus de la hepatitis C se dirige a las ocludinas y claudinas en las uniones estrechas para ingresar a las células del hígado.

Implicaciones clínicas

La disfunción de la adhesión celular ocurre durante la metástasis del cáncer. La pérdida de adhesión célula-célula en las células tumorales metastásicas les permite escapar de su sitio de origen y diseminarse a través del sistema circulatorio. Un ejemplo de CAM desreguladas en el cáncer son las cadherinas, que se inactivan por mutaciones genéticas o por otras moléculas de señalización oncogénicas, lo que permite que las células cancerosas migren y sean más invasivas. Otras CAM, como las selectinas y las integrinas, pueden facilitar la metástasis al mediar en las interacciones célula-célula entre las células tumorales metastásicas migratorias en el sistema circulatorio con las células endoteliales de otros tejidos distantes. Debido al vínculo entre las CAM y la metástasis del cáncer, estas moléculas podrían ser objetivos terapéuticos potenciales para el tratamiento del cáncer.

También hay otras enfermedades genéticas humanas causadas por la incapacidad de expresar moléculas de adhesión específicas. Un ejemplo es la deficiencia de adhesión de leucocitos-I (LAD-I), donde la expresión de la subunidad de integrina β ₂ se reduce o se pierde. Esto conduce a una expresión reducida de heterodímeros de integrina β ₂, que son necesarios para que los leucocitos se adhieran firmemente a la pared endotelial en los sitios de inflamación para combatir las infecciones. Los leucocitos de los pacientes con LAD-I no pueden adherirse a las células endoteliales y los pacientes presentan episodios graves de infección que pueden poner en peligro la vida.

Una enfermedad autoinmune llamada pénfigo también es causada por la pérdida de adhesión celular, ya que es el resultado de autoanticuerpos que se dirigen a las cadherinas desmosomales de una persona, lo que provoca que las células epidérmicas se separen entre sí y provoque ampollas en la piel.

Los microorganismos patógenos, incluidas las bacterias, los virus y los protozoos, primero deben adherirse a las células huésped para infectar y causar enfermedades. La terapia antiadherencia se puede utilizar para prevenir la infección dirigiendo las moléculas de adhesión al patógeno o a la célula huésped. Además de alterar la producción de moléculas de adhesión, también se pueden utilizar inhibidores competitivos que se unen a las moléculas de adhesión para evitar la unión entre células, actuando como agentes antiadherentes.