Adderall

Adderall y Mydayis son nombres comerciales de una droga combinada llamada sales mixtas de anfetamina que contiene cuatro sales de anfetamina. La mezcla está compuesta de partes iguales de anfetamina racémica y dextroanfetamina, lo que produce una proporción (3:1) entre dextroanfetamina y levoanfetamina, los dos enantiómeros de la anfetamina. Ambos enantiómeros son estimulantes, pero difieren lo suficiente como para darle a Adderall un perfil de efectos distinto de los de la anfetamina racémica o la dextroanfetamina, que se comercializan como Evekeo y Dexedrine/Zenzedi, respectivamente. Adderall se utiliza en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia. También se utiliza ilícitamente como potenciador del rendimiento deportivo, potenciador cognitivo, supresor del apetito y de forma recreativa como eufórico. Es un estimulante del sistema nervioso central (SNC) de la clase de las fenetilaminas.

Adderall generalmente es bien tolerado y eficaz en el tratamiento de los síntomas del TDAH y la narcolepsia. En dosis terapéuticas, Adderall provoca efectos emocionales y cognitivos como euforia, cambios en el deseo sexual, aumento de la vigilia y mejor control cognitivo. En estas dosis, induce efectos físicos como un tiempo de reacción más rápido, resistencia a la fatiga y aumento de la fuerza muscular. Por el contrario, dosis mucho mayores de Adderall pueden alterar el control cognitivo, provocar una rápida degradación muscular, provocar ataques de pánico o inducir psicosis (p. ej., paranoia, delirios, alucinaciones). Los efectos secundarios de Adderall varían ampliamente entre las personas, pero los más comunes incluyen insomnio, sequedad de boca, pérdida de apetito y pérdida de peso. El riesgo de desarrollar una adicción o dependencia es insignificante cuando Adderall se usa según lo prescrito en dosis diarias bastante bajas, como las que se usan para tratar el TDAH; sin embargo, el uso rutinario de Adderall en dosis diarias mayores plantea un riesgo significativo de adicción o dependencia debido a los pronunciados efectos de refuerzo que están presentes en dosis altas. Las dosis recreativas de anfetamina son generalmente mucho mayores que las dosis terapéuticas prescritas y conllevan un riesgo mucho mayor de efectos adversos graves.

Los dos enantiómeros de anfetamina que componen Adderall (levoanfetamina y dextroanfetamina) alivian los síntomas del TDAH y la narcolepsia al aumentar la actividad de los neurotransmisores norepinefrina y dopamina en el cerebro, lo que resulta en parte de sus interacciones con los receptores humanos asociados a trazas de aminas. 1 (hTAAR1) y transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2) en las neuronas. La dextroanfetamina es un estimulante del sistema nervioso central (SNC) más potente que la levoanfetamina, pero la levoanfetamina tiene efectos cardiovasculares y periféricos ligeramente más fuertes y una vida media de eliminación más prolongada que la dextroanfetamina. Se ha informado que el componente levoanfetamina de Adderall mejora la respuesta al tratamiento en algunos individuos en comparación con la dextroanfetamina sola. El ingrediente activo de Adderall, la anfetamina, comparte muchas propiedades químicas y farmacológicas con las trazas de aminas humanas, en particular la fenetilamina y la N-metilfenetilamina, la última de las cuales es un isómero posicional de anfetamina. En 2020, Adderall fue el medicamento número 22 más recetado en los Estados Unidos, con más de 26 millones de recetas.

Usos

30 cápsulas de 10 mg Adderall XR

Un grupo de tabletas Adderall de 20 mg, algunas rotas en la mitad, con una factura del dólar de los EE.UU. en la parte inferior (3.07 pulgadas; 7.8 cm) para comparación de tamaño

Médica

Adderall se usa comúnmente para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia (un trastorno del sueño). Se sabe que la exposición prolongada a anfetaminas en dosis suficientemente altas en algunas especies animales produce un desarrollo anormal del sistema de dopamina o daño a los nervios, pero, en humanos con TDAH, el uso prolongado de anfetaminas farmacéuticas en dosis terapéuticas parece mejorar el desarrollo cerebral y el crecimiento nervioso.. Las revisiones de estudios de imágenes por resonancia magnética (MRI) sugieren que el tratamiento a largo plazo con anfetamina disminuye las anomalías en la estructura y función del cerebro encontradas en sujetos con TDAH y mejora la función en varias partes del cerebro, como el núcleo caudado derecho de los ganglios basales..

Las revisiones de investigaciones clínicas sobre estimulantes han establecido la seguridad y eficacia del uso continuo a largo plazo de anfetaminas para el tratamiento del TDAH. Los ensayos controlados aleatorios de terapia estimulante continua para el tratamiento del TDAH que abarcan dos años han demostrado la eficacia y seguridad del tratamiento. Dos revisiones han indicado que la terapia estimulante continua a largo plazo para el TDAH es eficaz para reducir los síntomas centrales del TDAH (es decir, hiperactividad, falta de atención e impulsividad), mejorar la calidad de vida y el rendimiento académico y producir mejoras en un gran número de aspectos funcionales. resultados en 9 categorías de resultados relacionados con académicos, comportamiento antisocial, conducción, uso de drogas no medicinales, obesidad, ocupación, autoestima, uso de servicios (es decir, servicios académicos, ocupacionales, de salud, financieros y legales) y función social.. Una revisión destacó un ensayo controlado aleatorio de nueve meses de duración sobre el tratamiento con anfetaminas para el TDAH en niños que encontró un aumento promedio de 4,5 puntos en el coeficiente intelectual, aumentos continuos en la atención y reducciones continuas en las conductas disruptivas y la hiperactividad. Otra revisión indicó que, según los estudios de seguimiento más prolongados realizados hasta la fecha, la terapia estimulante de por vida que comienza durante la niñez es continuamente efectiva para controlar los síntomas del TDAH y reduce el riesgo de desarrollar un trastorno por uso de sustancias en la edad adulta.

Los modelos actuales de TDAH sugieren que está asociado con deficiencias funcionales en algunos de los sistemas de neurotransmisores del cerebro; Estos deterioros funcionales implican una alteración de la neurotransmisión de dopamina en la proyección mesocorticolímbica y de la neurotransmisión de norepinefrina en las proyecciones noradrenérgicas desde el locus coeruleus a la corteza prefrontal. Los psicoestimulantes como el metilfenidato y la anfetamina son eficaces en el tratamiento del TDAH porque aumentan la actividad de los neurotransmisores en estos sistemas. Aproximadamente el 80% de quienes usan estos estimulantes ven mejoras en los síntomas del TDAH. Los niños con TDAH que usan medicamentos estimulantes generalmente tienen mejores relaciones con sus compañeros y familiares, se desempeñan mejor en la escuela, se distraen menos y son menos impulsivos y tienen períodos de atención más prolongados. Las revisiones Cochrane sobre el tratamiento del TDAH en niños, adolescentes y adultos con anfetaminas farmacéuticas afirmaron que estudios a corto plazo han demostrado que estos fármacos disminuyen la gravedad de los síntomas, pero tienen tasas de discontinuación más altas que los medicamentos no estimulantes debido a sus efectos adversos. efectos secundarios. Una revisión Cochrane sobre el tratamiento del TDAH en niños con trastornos de tics como el síndrome de Tourette indicó que los estimulantes en general no empeoran los tics, pero dosis altas de dextroanfetamina podrían exacerbar los tics en algunos individuos.

Formularios disponibles

Adderall está disponible en tabletas de liberación inmediata (IR) o en dos formulaciones diferentes de liberación prolongada (XR). Las cápsulas de liberación prolongada se utilizan generalmente por la mañana. Una formulación más corta de liberación prolongada de 12 horas está disponible bajo la marca Adderall XR y está diseñada para proporcionar un efecto terapéutico y concentraciones plasmáticas idénticas a tomar dos dosis con cuatro horas de diferencia. La formulación de liberación prolongada más prolongada, aprobada durante 16 horas, está disponible bajo la marca Mydayis. En los Estados Unidos, las formulaciones de liberación inmediata y prolongada de Adderall están disponibles como medicamentos genéricos.

Mejora del rendimiento

Rendimiento cognitivo

En 2015, una revisión sistemática y un metanálisis de ensayos clínicos de alta calidad encontraron que, cuando se usa en dosis bajas (terapéuticas), la anfetamina produce mejoras modestas pero inequívocas en la cognición, incluida la memoria de trabajo, la memoria episódica a largo plazo, control inhibitorio y algunos aspectos de la atención en adultos sanos normales; Se sabe que estos efectos de la anfetamina que mejoran la cognición están mediados parcialmente a través de la activación indirecta tanto del receptor de dopamina D1 como del receptor adrenérgico α2 en la corteza prefrontal. Una revisión sistemática de 2014 encontró que dosis bajas de anfetamina también mejoran la consolidación de la memoria, lo que a su vez conduce a una mejor recuperación de la información. Las dosis terapéuticas de anfetamina también mejoran la eficiencia de la red cortical, un efecto que media en mejoras en la memoria de trabajo en todos los individuos. La anfetamina y otros estimulantes del TDAH también mejoran la prominencia de la tarea (motivación para realizar una tarea) y aumentan la excitación (vigilia), lo que a su vez promueve el comportamiento dirigido a objetivos. Los estimulantes como la anfetamina pueden mejorar el rendimiento en tareas difíciles y aburridas y algunos estudiantes los utilizan como ayuda para estudiar y tomar exámenes. Según estudios sobre el uso de estimulantes ilícitos autoinformados, 5-35 % de los estudiantes universitarios utilizan estimulantes desviados para el TDAH, que se utilizan principalmente para mejorar el rendimiento académico en lugar de como drogas recreativas. Sin embargo, las dosis altas de anfetamina que están por encima del rango terapéutico pueden interferir con la memoria de trabajo y otros aspectos del control cognitivo.

Rendimiento físico

Algunos atletas utilizan la anfetamina por sus efectos psicológicos y de mejora del rendimiento deportivo, como mayor resistencia y estado de alerta; sin embargo, el uso de anfetaminas con fines no médicos está prohibido en eventos deportivos que estén regulados por agencias antidopaje colegiadas, nacionales e internacionales. En personas sanas en dosis terapéuticas orales, se ha demostrado que la anfetamina aumenta la fuerza muscular, la aceleración, el rendimiento deportivo en condiciones anaeróbicas y la resistencia (es decir, retrasa la aparición de la fatiga), al tiempo que mejora el tiempo de reacción. La anfetamina mejora la resistencia y el tiempo de reacción principalmente mediante la inhibición de la recaptación y la liberación de dopamina en el sistema nervioso central. Las anfetaminas y otras drogas dopaminérgicas también aumentan la producción de energía en niveles fijos de esfuerzo percibido al anular un "interruptor de seguridad", lo que permite que el límite de temperatura central aumente para acceder a una capacidad de reserva que normalmente está prohibida. En dosis terapéuticas, los efectos adversos de la anfetamina no impiden el rendimiento deportivo; sin embargo, en dosis mucho más altas, la anfetamina puede inducir efectos que perjudican gravemente el rendimiento, como una rápida degradación muscular y una temperatura corporal elevada.

Adderall ha sido prohibido en la Liga Nacional de Fútbol (NFL), la Liga Mayor de Béisbol (MLB), la Asociación Nacional de Baloncesto (NBA) y la Asociación Nacional de Atletismo Universitario (NCAA). En ligas como la NFL, se requiere un proceso muy riguroso para obtener una exención a esta regla incluso cuando el médico le ha recetado el medicamento al atleta.

Recreativo

Adderall tiene un alto potencial de uso indebido como droga recreativa. Las tabletas de Adderall se pueden tragar, triturar y esnifar, o disolver en agua e inyectar. La inyección en el torrente sanguíneo puede ser peligrosa porque los rellenos insolubles dentro de las tabletas pueden bloquear los vasos sanguíneos pequeños.

Muchos estudiantes de educación postsecundaria han informado que usan Adderall con fines de estudio en diferentes partes del mundo desarrollado. Entre estos estudiantes, algunos de los factores de riesgo para el uso indebido de estimulantes del TDAH de forma recreativa incluyen: poseer características de personalidad desviadas (es decir, exhibir un comportamiento delictivo o desviado), adaptación inadecuada de la discapacidad, basar la autoestima en la validación externa, baja autoestima -eficacia, obtener malas calificaciones y tener un trastorno de salud mental no tratado.

Contraindicaciones

Efectos adversos

Los efectos secundarios adversos de Adderall son muchos y variados, pero la cantidad de sustancia consumida es el factor principal para determinar la probabilidad y la gravedad de los efectos secundarios. Actualmente, Adderall está aprobado para uso terapéutico a largo plazo por la USFDA. El uso recreativo de Adderall generalmente implica dosis mucho mayores y, por lo tanto, es significativamente más peligroso e implica un riesgo mucho mayor de efectos adversos graves que las dosis utilizadas con fines terapéuticos.

Física

Los efectos secundarios cardiovasculares pueden incluir hipertensión o hipotensión debido a una respuesta vasovagal, fenómeno de Raynaud (reducción del flujo sanguíneo a las manos y los pies) y taquicardia (aumento de la frecuencia cardíaca). Los efectos secundarios sexuales en los hombres pueden incluir disfunción eréctil, erecciones frecuentes o erecciones prolongadas. Los efectos secundarios gastrointestinales pueden incluir dolor abdominal, estreñimiento, diarrea y náuseas. Otros posibles efectos secundarios físicos incluyen pérdida del apetito, visión borrosa, boca seca, rechinar excesivo de los dientes, hemorragia nasal, sudoración profusa, rinitis medicamentosa (congestión nasal inducida por medicamentos), umbral convulsivo reducido, tics (un tipo de trastorno del movimiento) y pérdida de peso. Los efectos secundarios físicos peligrosos son raros en dosis farmacéuticas típicas.

La anfetamina estimula los centros respiratorios medulares, produciendo respiraciones más rápidas y profundas. En una persona normal en dosis terapéuticas, este efecto no suele ser perceptible, pero cuando la respiración ya está comprometida, puede ser evidente. La anfetamina también induce la contracción del esfínter de la vejiga urinaria, el músculo que controla la micción, lo que puede provocar dificultad para orinar. Este efecto puede ser útil en el tratamiento de la enuresis y la pérdida del control de la vejiga. Los efectos de las anfetaminas en el tracto gastrointestinal son impredecibles. Si la actividad intestinal es alta, la anfetamina puede reducir la motilidad gastrointestinal (la velocidad a la que el contenido se mueve a través del sistema digestivo); sin embargo, la anfetamina puede aumentar la motilidad cuando el músculo liso del tracto está relajado. La anfetamina también tiene un ligero efecto analgésico y puede mejorar los efectos analgésicos de los opioides.

Los estudios encargados por la USFDA en 2011 indican que en niños, adultos jóvenes y adultos no existe asociación entre eventos cardiovasculares adversos graves (muerte súbita, ataque cardíaco y accidente cerebrovascular) y el uso médico de anfetaminas u otros estimulantes del TDAH. Sin embargo, los productos farmacéuticos de anfetaminas están contraindicados en personas con enfermedades cardiovasculares.

Psicológico

En dosis terapéuticas normales, los efectos secundarios psicológicos más comunes de la anfetamina incluyen aumento del estado de alerta, aprensión, concentración, iniciativa, confianza en uno mismo y sociabilidad, cambios de humor (estado de ánimo eufórico seguido de un estado de ánimo ligeramente deprimido), insomnio o vigilia y disminución del estado de ánimo. sensación de fatiga. Los efectos secundarios menos comunes incluyen ansiedad, cambios en la libido, grandiosidad, irritabilidad, conductas repetitivas u obsesivas e inquietud; Estos efectos dependen de la personalidad del usuario y del estado mental actual. La psicosis por anfetaminas (p. ej., delirios y paranoia) puede ocurrir en consumidores empedernidos. Aunque es muy rara, esta psicosis también puede ocurrir en dosis terapéuticas durante una terapia a largo plazo. Según la USFDA, "no existe evidencia sistemática" que los estimulantes producen comportamiento agresivo u hostilidad.

También se ha demostrado que la anfetamina produce una preferencia de lugar condicionada en humanos que toman dosis terapéuticas, lo que significa que los individuos adquieren una preferencia por pasar tiempo en lugares donde previamente han consumido anfetamina.

Trastornos de refuerzo

Adicción

Cadena de señalización en el núcleo accumbens que resulta en la adicción a la anfetamina v t e Nota: texto de color contiene enlaces de artículo. Poro nuclear Membrana nuclear Membrana de plasma Cav1.2 NMDAR AMPAR DRD1 DRD5 DRD2 DRD3 DRD4 Gs Gi/o AC cAMP cAMP PKA CaM CaMKII DARPP-32 PP1 PP2B CREB ΔFosB JunD c-Fos SIRT1 HDAC1 Este diagrama muestra los eventos de señalización en el centro de recompensa del cerebro que son inducidos por la exposición crónica de dosis altas a psicoestimulantes que aumentan la concentración de dopamina sináptica, como la anfetamina, la metanfetamina y la fenilamina. Siguiendo la dopamina presinaptica y la liberación de glutamato por estos psicoestimulantes, los receptores postinápticos para estos neurotransmisores desencadenan eventos internos de señalización a través de una vía dependiente del CAMP y una vía dependiente del calcio que finalmente resultan en aumento CREB fosforilación. CREB fosforilado aumenta los niveles de ΔFosB, que a su vez reprime el c-Fos gen con la ayuda de los corepresores; c-Fos La represión actúa como un interruptor molecular que permite la acumulación de ΔFosB en la neurona. Una forma altamente estable (fosforilada) de ΔFosB, que persiste en neuronas para 1–2meses, lentamente se acumula después de la exposición repetida de alta dosis a estimulantes a través de este proceso. ΔFosB funciona como "una de las proteínas de control maestro" que produce cambios estructurales relacionados con la adicción en el cerebro, y sobre acumulación suficiente, con la ayuda de sus objetivos de aguas abajo (por ejemplo, factor nuclear kappa B), induce un estado adictivo.

La adicción es un riesgo grave con el uso intensivo de anfetaminas recreativas, pero es poco probable que ocurra con el uso médico a largo plazo en dosis terapéuticas; de hecho, la terapia estimulante de por vida para el TDAH que comienza durante la niñez reduce el riesgo de desarrollar trastornos por uso de sustancias en la edad adulta. La sobreactivación patológica de la vía mesolímbica, una vía de la dopamina que conecta el área tegmental ventral con el núcleo accumbens, desempeña un papel central en la adicción a las anfetaminas. Las personas que con frecuencia se autoadministran altas dosis de anfetamina tienen un alto riesgo de desarrollar adicción a las anfetaminas, ya que el uso crónico en altas dosis aumenta gradualmente el nivel de ΔFosB acumulado, un "interruptor molecular" y "proteína de control maestro" por adicción. Una vez que el núcleo accumbens ΔFosB se sobreexpresa lo suficiente, comienza a aumentar la gravedad del comportamiento adictivo (es decir, la búsqueda compulsiva de drogas) con aumentos adicionales en su expresión. Si bien actualmente no existen medicamentos eficaces para tratar la adicción a las anfetaminas, realizar ejercicio aeróbico sostenido con regularidad parece reducir el riesgo de desarrollar dicha adicción. La terapia con ejercicios mejora los resultados del tratamiento clínico y puede usarse como terapia complementaria con terapias conductuales para la adicción.

Mecanismos biomoleculares

El consumo crónico de anfetamina en dosis excesivas provoca alteraciones en la expresión génica en la proyección mesocorticolímbica, que surgen a través de mecanismos transcripcionales y epigenéticos. Los factores de transcripción más importantes que producen estas alteraciones son el homólogo B del oncogén viral del osteosarcoma murino Delta FBJ (ΔFosB), la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB) y la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB). factor kappa B (NF-κB). ΔFosB es el mecanismo biomolecular más importante en la adicción porque la sobreexpresión de ΔFosB (es decir, un nivel anormalmente alto de expresión genética que produce un fenotipo pronunciado relacionado con el gen) en las neuronas espinosas medias tipo D1 en el núcleo accumbens es necesaria y suficiente para muchos de las adaptaciones neuronales y regula múltiples efectos conductuales (p. ej., sensibilización a la recompensa y aumento de la autoadministración de drogas) involucrados en la adicción. Una vez que ΔFosB se sobreexpresa lo suficiente, induce un estado adictivo que se vuelve cada vez más severo con mayores aumentos en la expresión de ΔFosB. Se ha implicado en adicciones al alcohol, cannabinoides, cocaína, metilfenidato, nicotina, opioides, fenciclidina, propofol y anfetaminas sustituidas, entre otros.

ΔJunD, un factor de transcripción, y G9a, una enzima histona metiltransferasa, se oponen a la función de ΔFosB e inhiben los aumentos en su expresión. Sobreexpresar suficientemente ΔJunD en el núcleo accumbens con vectores virales puede bloquear completamente muchas de las alteraciones neuronales y de comportamiento observadas en el abuso crónico de drogas (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB). De manera similar, la hiperexpresión de Accumbal G9a da como resultado un marcado aumento de la dimetilación del residuo 9 de lisina de la histona 3 (H3K9me2) y bloquea la inducción de la plasticidad neuronal y conductual mediada por ΔFosB por el uso crónico de drogas, que se produce a través de la represión de factores de transcripción mediada por H3K9me2 para ΔFosB y H3K9me2-. represión mediada por varios objetivos transcripcionales ΔFosB (p. ej., CDK5). ΔFosB también juega un papel importante en la regulación de las respuestas conductuales a las recompensas naturales, como la comida sabrosa, el sexo y el ejercicio. Dado que tanto las recompensas naturales como las drogas adictivas inducen la expresión de ΔFosB (es decir, hacen que el cerebro produzca más), la adquisición crónica de estas recompensas puede resultar en un estado patológico similar de adicción. En consecuencia, ΔFosB es el factor más importante involucrado tanto en la adicción a las anfetaminas como en las adicciones sexuales inducidas por anfetaminas, que son conductas sexuales compulsivas que resultan de una actividad sexual excesiva y el uso de anfetaminas. Estas adicciones sexuales están asociadas con un síndrome de desregulación de la dopamina que ocurre en algunos pacientes que toman medicamentos dopaminérgicos.

Los efectos de la anfetamina en la regulación genética dependen tanto de la dosis como de la ruta. La mayor parte de la investigación sobre la regulación genética y la adicción se basa en estudios en animales con administración intravenosa de anfetamina en dosis muy altas. Los pocos estudios que han utilizado dosis terapéuticas humanas equivalentes (ajustadas al peso) y administración oral muestran que estos cambios, si ocurren, son relativamente menores. Esto sugiere que el uso médico de anfetaminas no afecta significativamente la regulación genética.

Tratamientos farmacológicos

A diciembre de 2019, no existe una farmacoterapia eficaz para la adicción a las anfetaminas. Las revisiones de 2015 y 2016 indicaron que los agonistas selectivos de TAAR1 tienen un potencial terapéutico significativo como tratamiento para las adicciones a psicoestimulantes; sin embargo, en febrero de 2016, los únicos compuestos que se sabe que funcionan como agonistas selectivos de TAAR1 son los fármacos experimentales. La adicción a las anfetaminas está mediada en gran medida por una mayor activación de los receptores de dopamina y de los receptores NMDA co-localizados en el núcleo accumbens; Los iones de magnesio inhiben los receptores NMDA bloqueando el canal de calcio del receptor. Una revisión sugirió que, basándose en pruebas con animales, el uso de psicoestimulantes patológicos (que inducen adicción) reduce significativamente el nivel de magnesio intracelular en todo el cerebro. Se ha demostrado que el tratamiento suplementario con magnesio reduce la autoadministración de anfetaminas (es decir, las dosis que uno mismo se administra) en humanos, pero no es una monoterapia eficaz para la adicción a las anfetaminas.

Una revisión sistemática y un metanálisis de 2019 evaluaron la eficacia de 17 farmacoterapias diferentes utilizadas en ensayos controlados aleatorios (ECA) para la adicción a las anfetaminas y las metanfetaminas; sólo encontró pruebas poco sólidas de que el metilfenidato podría reducir la autoadministración de anfetamina o metanfetamina. Hubo pruebas de solidez baja a moderada de que no hubo beneficio para la mayoría de los otros medicamentos utilizados en los ECA, que incluyeron antidepresivos (bupropión, mirtazapina, sertralina), antipsicóticos (aripiprazol), anticonvulsivos (topiramato, baclofeno, gabapentina), naltrexona, vareniclina., citicolina, ondansetrón, prometa, riluzol, atomoxetina, dextroanfetamina y modafinilo.

Tratamientos conductuales

Una revisión sistemática y un metanálisis en red de 2018 de 50 ensayos que involucraron 12 intervenciones psicosociales diferentes para la adicción a anfetaminas, metanfetaminas o cocaína encontraron que la terapia combinada con un enfoque de manejo de contingencias y refuerzo comunitario tenía la mayor eficacia (es decir, tasa de abstinencia). y aceptabilidad (es decir, tasa de abandono más baja). Otras modalidades de tratamiento examinadas en el análisis incluyeron monoterapia con manejo de contingencias o enfoque de refuerzo comunitario, terapia cognitivo-conductual, programas de 12 pasos, terapias no contingentes basadas en recompensas, terapia psicodinámica y otras terapias combinadas que las involucran.

Además, la investigación sobre los efectos neurobiológicos del ejercicio físico sugiere que el ejercicio aeróbico diario, especialmente el ejercicio de resistencia (por ejemplo, correr una maratón), previene el desarrollo de la adicción a las drogas y es una terapia complementaria eficaz (es decir, un tratamiento complementario) para las anfetaminas. adiccion. El ejercicio conduce a mejores resultados del tratamiento cuando se utiliza como tratamiento complementario, particularmente para las adicciones a psicoestimulantes. En particular, el ejercicio aeróbico disminuye la autoadministración de psicoestimulantes, reduce el restablecimiento (es decir, la recaída) de la búsqueda de drogas e induce una mayor densidad del receptor de dopamina D2 (DRD2) en el cuerpo estriado. Esto es lo opuesto al uso de estimulantes patológicos, que induce una disminución de la densidad de DRD2 estriatal. Una revisión señaló que el ejercicio también puede prevenir el desarrollo de una adicción a las drogas al alterar la inmunorreactividad de ΔFosB o c-Fos en el cuerpo estriado u otras partes del sistema de recompensa.

Dependencia y abstinencia

La tolerancia a las drogas se desarrolla rápidamente en el abuso de anfetaminas (es decir, el uso recreativo de anfetaminas), por lo que los períodos de abuso prolongado requieren dosis cada vez mayores de la droga para lograr el mismo efecto. Según una revisión Cochrane sobre la abstinencia en personas que consumen anfetamina y metanfetamina de forma compulsiva, "cuando los consumidores crónicos intensivos interrumpen abruptamente el consumo de anfetamina, muchos informan un síndrome de abstinencia de tiempo limitado que ocurre dentro de las 24 horas posteriores a su última dosis".; Esta revisión señaló que los síntomas de abstinencia en consumidores crónicos de dosis altas son frecuentes, ocurren en aproximadamente el 88% de los casos y persisten durante 3–4 semanas con un marcado " accidente" fase que ocurre durante la primera semana. Los síntomas de abstinencia de anfetaminas pueden incluir ansiedad, ansia de drogas, estado de ánimo deprimido, fatiga, aumento del apetito, aumento o disminución del movimiento, falta de motivación, insomnio o somnolencia y sueños lúcidos. La revisión indicó que la gravedad de los síntomas de abstinencia se correlaciona positivamente con la edad del individuo y el grado de su dependencia. Los síntomas leves de abstinencia derivados de la interrupción del tratamiento con anfetaminas en dosis terapéuticas se pueden evitar reduciendo la dosis.

Sobredosis

Interacciones

• Los inhibidores de la monoamina oxidasa (MAOIs) tomados con anfetamina pueden resultar en una crisis hipertensiva si se toman dentro de dos semanas después del último uso de un medicamento tipo MAOI.
• Los inhibidores de enzimas que metabolizan directamente la anfetamina (en particular CYP2D6 y FMO3) prolongarán la eliminación de la anfetamina y aumentarán los efectos de las drogas.
• Los fármacos serotonérgicos (como la mayoría de los antidepresivos) administrados conjuntamente con la anfetamina aumenta el riesgo de síndrome de serotonina.
• Los estimulantes y antidepresivos (sedantes y depresivos) pueden aumentar (disminuir) los efectos de las drogas de la anfetamina y viceversa.
• El pH gastrointestinal y urinario afecta a la absorción y eliminación de la anfetamina, respectivamente. Los agentes alcalinizantes gastrointestinales aumentan la absorción de la anfetamina. Los agentes alcalinizantes urinarios aumentan la concentración de especies no ionizadas, disminuyendo la excreción urinaria.
• Los inhibidores de la bomba de protón (PPIs) modifican la absorción de Adderall XR y Mydayis.
• La suplementación de zinc puede reducir la dosis mínima efectiva de anfetamina cuando se utiliza para el tratamiento del TDAH.

Farmacología

Farmacodinámica de la anfetamina en una neurona dopamina v t e via AADC La anfetamina entra en la neurona presínica a través de la membrana neuronal o a través de DAT. Una vez dentro, se une a TAAR1 o entra vesículas sinápticas a través de VMAT2. Cuando la anfetamina entra en vesículas sinápticas a través de VMAT2, colapsa el gradiente de pH vesicular, lo que a su vez hace que la dopamina sea liberada en el citosol (zona de color azul claro) a través de VMAT2. Cuando la anfetamina se une a TAAR1, reduce la tasa de despido de la neurona dopamina a través de canales de potasio y activa la proteína kinasa A (PKA) y la proteína kinase C (PKC), que posteriormente fosforila DAT. PKA-fosforilación hace que el DAT se retire a la neurona presintética (internalizar) y cese el transporte. PKC-fosforilada El DAT puede funcionar al revés o, como PKA-phosphorylated DAT, internalizar y cesar el transporte. La anfetamina también se sabe que aumenta el calcio intracelular, un efecto que se asocia con la fosforilación DAT a través de una vía dependiente de CAMKIIα, produciendo a su vez el eflujo de dopamina.

Mecanismo de acción

La anfetamina, el ingrediente activo de Adderall, funciona principalmente aumentando la actividad de los neurotransmisores dopamina y norepinefrina en el cerebro. También activa la liberación de varias otras hormonas (por ejemplo, epinefrina) y neurotransmisores (por ejemplo, serotonina e histamina), así como la síntesis de ciertos péptidos (por ejemplo, cocaína y transcripción regulada de anfetaminas). Ambos ingredientes activos de Adderall, dextroanfetamina y levoamphetamina, se unen a los mismos objetivos biológicos, pero sus afinidades vinculantes (es decir, potencia) difieren un poco. La dextroamphetamina y la levoamphetamina son agonistas completos potentes (compuestos de activación) de los receptores asociados a la amina 1 (TAAR1) e interactúan con el transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2), con la dextroamphetamina siendo el agonista más potente de TAAR1. En consecuencia, la dextroamphetamina produce más CNS estimulación que la levoamphetamina; sin embargo, la levoamphetamina tiene efectos cardiovasculares y periféricos ligeramente mayores. It has been reported that certain children have a better clinic response to levoamphetamine.

En ausencia de anfetamina, el VMAT2 normalmente moverá monoaminas (p. ej., dopamina, histamina, serotonina, norepinefrina, etc.) desde el líquido intracelular de una monoamina. neurona en sus vesículas sinápticas, que almacenan neurotransmisores para su posterior liberación (mediante exocitosis) en la hendidura sináptica. Cuando la anfetamina ingresa a una neurona e interactúa con VMAT2, el transportador invierte su dirección de transporte, liberando así monoaminas almacenadas dentro de las vesículas sinápticas nuevamente al líquido intracelular de la neurona. Mientras tanto, cuando la anfetamina activa el TAAR1, el receptor hace que los transportadores de monoaminas unidos a la membrana celular de la neurona (es decir, el transportador de dopamina, el transportador de norepinefrina o el transportador de norepinefrina) transportador de serotonina) para detener el transporte de monoaminas por completo (a través de la internalización del transportador) o transportar monoaminas fuera de la neurona; en otras palabras, el transportador de membrana invertido expulsará la dopamina, la norepinefrina y la serotonina del líquido intracelular de las neuronas hacia la hendidura sináptica. En resumen, al interactuar tanto con VMAT2 como con TAAR1, la anfetamina libera neurotransmisores de las vesículas sinápticas (el efecto de VMAT2) al líquido intracelular donde posteriormente salen de la neurona a través de los transportadores de monoamina invertidos unidos a la membrana (el efecto de TAAR1).

Farmacocinética

La biodisponibilidad oral de la anfetamina varía con el pH gastrointestinal; se absorbe bien en el intestino y la biodisponibilidad suele ser superior al 75 % para la dextroanfetamina. La anfetamina es una base débil con un pKa de 9,9; en consecuencia, cuando el pH es básico, una mayor cantidad del fármaco se encuentra en su forma de base libre soluble en lípidos y se absorbe una mayor cantidad a través de las membranas celulares ricas en lípidos del epitelio intestinal. Por el contrario, un pH ácido significa que el fármaco se encuentra predominantemente en forma catiónica (sal) soluble en agua y se absorbe menos. Aproximadamente el 20 % de la anfetamina que circula en el torrente sanguíneo está unida a las proteínas plasmáticas. Después de la absorción, la anfetamina se distribuye fácilmente a la mayoría de los tejidos del cuerpo, observándose altas concentraciones en el líquido cefalorraquídeo y el tejido cerebral.

Las vidas medias de los enantiómeros de anfetamina difieren y varían con el pH de la orina. Con un pH urinario normal, las vidas medias de la dextroanfetamina y la levoanfetamina son 9–11 horas y 11–14 horas, respectivamente. La orina muy ácida reducirá la vida media del enantiómero a 7 horas; La orina altamente alcalina aumentará la vida media hasta 34 horas. Las variantes de sales de liberación inmediata y de liberación prolongada de ambos isómeros alcanzan concentraciones plasmáticas máximas 3 horas y 7 horas después de la dosis, respectivamente. La anfetamina se elimina a través de los riñones y el 30-40% del fármaco se excreta sin cambios con un pH urinario normal. Cuando el pH urinario es básico, la anfetamina se encuentra en su forma de base libre, por lo que se excreta menos. Cuando el pH de la orina es anormal, la recuperación urinaria de anfetamina puede variar desde un mínimo del 1% hasta un máximo del 75%, dependiendo principalmente de si la orina es demasiado básica o ácida, respectivamente. Tras la administración oral, la anfetamina aparece en la orina en un plazo de 3 horas. Aproximadamente el 90% de la anfetamina ingerida se elimina 3 días después de la última dosis oral.

CYP2D6, dopamina β-hidroxilasa (DBH), monooxigenasa 3 que contiene flavina (FMO3), butirato-CoA ligasa (XM-ligasa) y glicina N-aciltransferasa (GLYAT) son las enzimas que se sabe que metabolizan la anfetamina o sus metabolitos. Inhumanos. La anfetamina tiene una variedad de productos metabólicos excretados, que incluyen 4-hidroxianfetamina, 4-hidroxinorefedrina, 4-hidroxifenilacetona, ácido benzoico, ácido hipúrico, norefedrina y fenilacetona. Entre estos metabolitos, los simpaticomiméticos activos son 4-hidroxianfetamina, 4-hidroxinorefedrina y norefedrina. Las principales vías metabólicas implican la parahidroxilación aromática, la alfa y beta alifática, la N-oxidación, la N-desalquilación y la desaminación. Las vías metabólicas conocidas, los metabolitos detectables y las enzimas metabolizadoras en humanos incluyen las siguientes:

Vías metabólicas de la anfetamina en humanos 4-Hydroxyphenylacetone Phenylacetone Ácido benzoico Ácido hippurico Anfetamina Norephedrine 4-Hydroxyamphetamine 4-Hydroxynorephedrine Para- Hidroxilación Para- Hidroxilación Para- Hidroxilación CYP2D6 CYP2D6 no identificados Beta... Hidroxilación Beta... Hidroxilación DBH DBH Oxidativo Deamination FMO3 Oxidación no identificados Glycine Conjugación XM-ligase GLYAT Los metabolitos activos primarios de la anfetamina son 4-hidroxiamphetamina y norefedrina; en la orina normal pH, alrededor 30-40% de la anfetamina se excreta sin cambios y aproximadamente el 50% se excreta como los metabolitos inactivos (la fila inferior). El resto 10-20% se excreta como los metabolitos activos. El ácido benzoico es metabolizado por XM-ligase en un producto intermedio, benzoyl-CoA, que luego es metabolizado por GLYAT en ácido hipopólico.

Farmacomicrobiómica

Compuestos endógenos relacionados

La anfetamina tiene una estructura y función muy similar a las trazas de aminas endógenas, que son moléculas neuromoduladoras naturales producidas en el cuerpo y el cerebro humanos. Entre este grupo, los compuestos más estrechamente relacionados son la fenetilamina, el compuesto original de la anfetamina, y la N-metilfenetilamina, un isómero de la anfetamina (es decir, tiene una fórmula molecular idéntica). En los seres humanos, la fenetilamina se produce directamente a partir de la L-fenilalanina mediante la enzima descarboxilasa del aminoácido aromático (AADC), que convierte la L-DOPA en dopamina también. A su vez, la N-metilfenetilamina se metaboliza a partir de fenetilamina por la feniletanolamina N-metiltransferasa, la misma enzima que metaboliza la norepinefrina en epinefrina. Al igual que la anfetamina, tanto la fenetilamina como la N-metilfenetilamina regulan la neurotransmisión de monoaminas a través del TAAR1; a diferencia de la anfetamina, ambas sustancias son descompuestas por la monoaminooxidasa B y, por lo tanto, tienen una vida media más corta que la anfetamina.

Historia

La compañía farmacéutica Rexar reformuló su popular medicamento para bajar de peso Obetrol luego de su retiro obligatorio del mercado en 1973 bajo la Enmienda Kefauver Harris a la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos debido a los resultados de la Implementación del Estudio de Eficacia de Medicamentos (DESI).) programa (que indicó una falta de eficacia). La nueva formulación simplemente reemplazó los dos componentes de metanfetamina con dextroanfetamina y componentes de anfetamina del mismo peso (los otros dos componentes originales de dextroanfetamina y anfetamina se conservaron), conservó la marca Obetrol y, a pesar de que carecía de aprobación de la FDA, aún así llegó al mercado. y Rexar lo comercializó y vendió durante muchos años.

En 1994, Richwood Pharmaceuticals adquirió Rexar y comenzó a promocionar Obetrol como tratamiento para el TDAH (y más tarde también para la narcolepsia), ahora comercializado bajo la nueva marca Adderall, una contracción de la frase "A.D.D. para todos" tenía la intención de transmitir que "debía ser algo inclusivo"; con fines de marketing. La FDA citó a la compañía por numerosas violaciones importantes de CGMP relacionadas con Obetrol descubiertas durante inspecciones de rutina posteriores a la adquisición (incluida la emisión de una carta de advertencia formal por las violaciones), y luego emitió una segunda carta de advertencia formal a Richwood Pharmaceuticals específicamente debido a violaciones de &# 34;las nuevas disposiciones sobre medicamentos y mala marca de la Ley FD&C". Luego de extensas discusiones con Richwood Pharmaceuticals sobre la resolución de una gran cantidad de problemas relacionados con las numerosas violaciones de las regulaciones de la FDA por parte de la compañía, la FDA aprobó formalmente las primeras revisiones del etiquetado/sNDA de Obetrol en 1996, incluido un cambio de nombre a Adderall y una restauración de su estatus como medicamento aprobado. En 1997, Shire Pharmaceuticals adquirió Richwood Pharmaceuticals en una transacción de 186 millones de dólares.

Richwood Pharmaceuticals, que más tarde se fusionó con Shire plc, introdujo la marca actual Adderall en 1996 como una tableta de liberación instantánea. En 2006, Shire acordó vender los derechos del nombre Adderall para la forma de liberación instantánea del medicamento a Duramed Pharmaceuticals. DuraMed Pharmaceuticals fue adquirida por Teva Pharmaceuticals en 2008 durante la adquisición de Barr Pharmaceuticals, incluida la división Duramed de Barr.

La primera versión genérica de Adderall IR se introdujo en el mercado en 2002. Posteriormente, Barr y Shire llegaron a un acuerdo que permitía a Barr ofrecer una forma genérica del medicamento de liberación prolongada a partir de abril de 2009.

Formulación comercial

Químicamente, Adderall es una mezcla de cuatro sales de anfetamina; específicamente, está compuesto por partes iguales (en masa) de aspartato de anfetamina monohidrato, sulfato de anfetamina, sulfato de dextroanfetamina y sacarato de dextroanfetamina. Esta mezcla de drogas tiene efectos en el SNC ligeramente más fuertes que la anfetamina racémica debido a la mayor proporción de dextroanfetamina. Adderall se produce como formulación de liberación inmediata (IR) y de liberación prolongada (XR). En diciembre de 2013, diez empresas diferentes producían Adderall IR genérico, mientras que Teva Pharmaceutical Industries, Actavis y Barr Pharmaceuticals fabricaban Adderall XR genérico. En 2013, Shire plc, la empresa que poseía la patente original de Adderall y Adderall XR, todavía fabricaba la marca Adderall XR, pero no Adderall IR.

Comparación con otras formulaciones

Adderall es una de varias formulaciones de anfetamina farmacéutica, que incluye enantiómeros singulares o mixtos y como profármaco enantiómero. La siguiente tabla compara estos medicamentos (según formularios aprobados en EE. UU.):

Sociedad y cultura

Estatus legal

• En el Canadá, las anfetaminas figuran en la Lista I de la Ley de drogas y sustancias controladas y sólo pueden obtenerse por prescripción.
• En Japón se prohíbe el uso, producción e importación de cualquier medicamento que contenga anfetaminas.
• En Corea del Sur se prohíben las anfetaminas.
• En Taiwán, las anfetaminas incluyendo Adderall son medicamentos de la Lista 2 con un plazo mínimo de cinco años de prisión para la posesión. Sólo Ritalin puede ser legalmente prescrito para el tratamiento del TDAH.
• En Tailandia, las anfetaminas se clasifican como narcóticos tipo 1.
• En el Reino Unido, las anfetaminas se consideran drogas de clase B. La pena máxima por posesión no autorizada es de cinco años de prisión y una multa ilimitada. La pena máxima para el suministro ilegal es de 14 años de prisión y una multa ilimitada.
• En los Estados Unidos, la anfetamina es un medicamento recetado de la Lista II, clasificado como estimulante del sistema nervioso central.
• Internationally, anphetamine is in Schedule II of the Convention on Psychotropic Substances.

Escasez

En febrero de 2023, las organizaciones de noticias comenzaron a informar sobre la escasez de Adderall en los Estados Unidos que ha durado más de cinco meses. La Administración de Alimentos y Medicamentos informó por primera vez sobre la escasez en octubre de 2022. En mayo de 2023, siete meses después de la escasez, el comisionado de la Administración de Alimentos y Medicamentos, Robert Califf, declaró que "varios medicamentos genéricos están en escasez en un momento dado porque no hay suficientes ganancias". Señala que Adderall es un caso especial porque es una sustancia controlada y la cantidad disponible para receta está controlada por la Administración de Control de Drogas. También critica el "tremendo aumento en la prescripción" debido a la prescripción virtual y la sobreprescripción y el sobrediagnóstico en general, y agregó que "si sólo las personas que necesitan estos medicamentos los obtuvieran, probablemente no habría escasez [de medicamentos estimulantes]".

Notas de referencia