Activador del plasminógeno
activadores de plasminógeno son serina proteasas que catalizan la activación de la plasmina mediante la escisión proteolítica de su zimógeno formando plasminógeno. La plasmina es un factor importante en la fibrinólisis, la descomposición de los polímeros de fibrina formados durante la coagulación sanguínea. Hay dos activadores principales del plasminógeno: la uroquinasa (uPA) y el activador tisular del plasminógeno (tPA). Los activadores del plasminógeno tisular se utilizan para tratar afecciones médicas relacionadas con la coagulación sanguínea, incluidos accidentes cerebrovasculares embólicos o trombóticos, infarto de miocardio y embolia pulmonar.
Los activadores del plasminógeno son inhibidos por el inhibidor 1 del activador del plasminógeno, el inhibidor 2 del activador del plasminógeno y el inhibidor de la proteína C.
Función
Producido principalmente en el hígado, el plasminógeno es la forma zimógena inactiva de la plasmina y circula en el plasma en una conformación cerrada que no se puede activar. La unión de coágulos o de la superficie celular hace que cambie su conformación, lo que permite que sea activada por activadores del plasminógeno. Los activadores del plasminógeno lo hacen escindiendo el enlace peptídico R561/V562, produciendo la proteína activa plasmina, que cataliza la degradación de los polímeros de fibrina que forman la estructura de los coágulos sanguíneos.
Inhibición
El principal inhibidor del activador del plasminógeno tisular y la uroquinasa es el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1). El inhibidor 1 del activador del plasminógeno es una serina proteasa, sintetizada por células endoteliales, que inhibe específicamente el activador tisular del plasminógeno (tPA) y la uroquinasa (uPA). El activador tisular del plasminógeno y la uroquinasa son los activadores del plasminógeno y provocan la descomposición de los coágulos sanguíneos (fibrinólisis).
También se han estudiado los niveles de PAI-1 en pacientes y cómo influyen en determinadas enfermedades. Se han encontrado niveles séricos elevados de PAI-1 en personas obesas. Los niveles elevados de PAI-1 también parecen aumentar el riesgo de eventos aterotrombóticos y también pueden promover la enfermedad vascular.
El inhibidor 2 del activador del plasminógeno (PAI-2) también es una serina proteasa que inactiva tPA y uPA. El PAI-2 es producido por la placenta y sólo se encuentra en grandes cantidades en la sangre durante el embarazo.
Factores
Los factores XIa y XIIa son dos factores principales implicados en el activador del plasminógeno. El factor XI (FXI) es una serina protasa producida por el hígado y circula en su forma inactiva. Se sabe que la deficiencia de factor XI causa hemofilia C. El factor XIIa es otra proteína plasmática que participa en la activación del factor zimógeno que se activa en factor XIa. Esta activación es importante para la cascada de coagulación.
Aplicaciones
Debido a su contribución a la fibrinolisis, el activador de plasminogeno de tejido se utiliza médicamente para tratar los trastornos relacionados con el coágulo de sangre, incluyendo el trazo trombótico o embolico, infarto de miocardio y embolia pulmonar. Se fabrica con técnicas recombinantes y se vende como alteplase, reteplase y tenecteplase. Alteplase fue la primera de estas versiones en ir al mercado, y tiene la misma estructura exacta que tPA. Reteplase and tenecteplase both received FDA approval after alteplase, and have nonidentical structures to tPA. Estas formas recombinantes de TPA han demostrado tener una vida media más larga en la sangre y una mayor resistencia a la inhibición, dando lugar a una mayor capacidad para tratar enfermedades trombolíticas.
La uroquinasa se usa de manera similar en el campo médico, específicamente para el tratamiento de la embolia pulmonar.
Papel del activador del plasminógeno en el cáncer de mama
El inhibidor-1 del activador del plasminógeno no solo funciona como inhibidor, sino que otras funciones del PAI-1 podrían sugerir que podría contribuir al cáncer. Las otras funciones de PAI-1 incluyen la desadhesión celular, la proliferación celular, la apoptosis y la señalización celular. Estas funciones podrían sugerir que la expresión de PAI-1 en el microambiente tumoral mejora la progresión de las células tumorales. La uroquinasa escinde el zimógeno plasminógeno en serina proteasa plasmina. Los niveles elevados de uPA son un indicador de cáncer que podría encontrarse en el carcinoma de mama. La plasmina puede activar las metaloproteasas de la matriz (MMP) en la matriz extracelular (MEC). La activación de MMP contribuye a la invasión de células tumorales y a la metástasis mediante la degradación de los componentes de la ECM.