Ácido úrico
El ácido úrico es un compuesto heterocíclico de carbono, nitrógeno, oxígeno e hidrógeno con la fórmula C5H4N 4O3. Forma iones y sales conocidos como uratos y uratos ácidos, como el urato ácido amónico. El ácido úrico es un producto de la descomposición metabólica de los nucleótidos de purina y es un componente normal de la orina. Las altas concentraciones de ácido úrico en la sangre pueden provocar gota y están asociadas con otras afecciones médicas, como la diabetes y la formación de cálculos renales de urato de ácido amónico.
Química
El ácido úrico fue aislado por primera vez de los cálculos renales en 1776 por el químico sueco Carl Wilhelm Scheele. En 1882, el químico ucraniano Ivan Horbaczewski sintetizó por primera vez ácido úrico fundiendo urea con glicina.
El ácido úrico muestra tautomerismo lactama-lactima (también descrito a menudo como tautomerismo ceto-enol). Aunque se espera que la forma de lactama posea cierto grado de aromaticidad, el ácido úrico cristaliza en la forma de lactama, y la química computacional también indica que el tautómero es el más estable. El ácido úrico es un ácido diprótico con pKa1 = 5,4 y pKa2 = 10,3, por lo tanto, a pH fisiológico, existe predominantemente como ion urato monoiónico.
Solubilidad en agua
En general, la solubilidad en agua del ácido úrico y sus sales de metales alcalinos y alcalinotérreos es bastante baja. Todas estas sales exhiben una mayor solubilidad en agua caliente que fría, lo que permite una fácil recristalización. Esta baja solubilidad es significativa para la etiología de la gota. La solubilidad del ácido y sus sales en etanol es muy baja o despreciable. En las mezclas de etanol y agua, las solubilidades se encuentran entre los valores finales del etanol puro y el agua pura.
Solubilidad de sales de urate (gramos de agua por gramo de compuesto) Compuesto Agua fría Agua potable Ácido úrico 15.000 2.000 Utrato de hidrógeno de amonio — 1.600 Utrato de hidrógeno de litio 370 39 Urate de hidrógeno de sodio 1.175 124 Urate de hidrógeno de potasio 790 75 Diurate de dihidrogen de magnesio 3.750 160 Calcio dihidrogen diurate 603 276 Urate de disodio 77 — Dipotassium urate 44 35 Urate de calcio 1.500 1.440 Urate de estroncio 4.300 1.790 Urate de bario 7.900 2.700
Las cifras dadas indican qué masa de agua se requiere para disolver una unidad de masa del compuesto indicado. Cuanto menor sea el número, más soluble será la sustancia en dicho disolvente.
Bioquímica
La xantina oxidasa (que se encuentra en los mamíferos principalmente como xantina deshidrogenasa y rara vez como oxidasa) es una enzima que cataliza la formación de ácido úrico a partir de xantina e hipoxantina, que a su vez se producen a partir de otras purinas. La xantina oxidasa es una enzima grande cuyo sitio activo consiste en el metal molibdeno unido a azufre y oxígeno. Dentro de las células, la xantina oxidasa puede existir como xantina deshidrogenasa y xantina oxirreductasa, que también se ha purificado a partir de leche bovina y extractos de bazo. El ácido úrico se libera en condiciones hipóxicas (baja saturación de oxígeno).
Diversidad genética y fisiológica
Primates
En los seres humanos y otros grandes simios, el ácido úrico (en realidad, el ion urato de hidrógeno) es el producto final de la oxidación (descomposición) del metabolismo de las purinas y se excreta en la orina, mientras que en la mayoría de los demás mamíferos, la enzima uricasa oxida aún más el ácido úrico a alantoína.. La pérdida de uricasa en los primates superiores es paralela a la pérdida similar de la capacidad de sintetizar ácido ascórbico, lo que sugiere que el urato puede sustituir parcialmente al ascorbato en dichas especies. Tanto el ácido úrico como el ácido ascórbico son fuertes agentes reductores (donadores de electrones) y potentes antioxidantes. En los seres humanos, más de la mitad de la capacidad antioxidante del plasma sanguíneo proviene del ion urato de hidrógeno.
Humanos
El rango de concentración normal de ácido úrico (o ion de urato de hidrógeno) en la sangre humana es de 25 a 80 mg/l para los hombres y de 15 a 60 mg/l para las mujeres (pero consulte a continuación los valores ligeramente diferentes). Un individuo puede tener valores séricos de hasta 96 mg/L y no tener gota. En los seres humanos, alrededor del 70% de la eliminación diaria de ácido úrico se produce a través de los riñones, y en el 5-25% de los seres humanos, la excreción renal alterada (riñón) conduce a la hiperuricemia. La excreción normal de ácido úrico en la orina es de 270 a 360 mg por día (concentración de 270 a 360 mg/L si se produce un litro de orina por día, más alta que la solubilidad del ácido úrico porque está en forma de ácido disuelto uratos), aproximadamente el 1% de la excreción diaria de urea.
Perros
El dálmata tiene un defecto genético en la absorción de ácido úrico por el hígado y los riñones, lo que resulta en una menor conversión a alantoína, por lo que esta raza excreta ácido úrico, y no alantoína, en la orina.
Aves y reptiles
En aves y reptiles, y en algunos mamíferos que habitan en el desierto (como la rata canguro), el ácido úrico también es el producto final del metabolismo de las purinas, pero se excreta en las heces como una masa seca. Esto implica una ruta metabólica compleja que es energéticamente costosa en comparación con el procesamiento de otros desechos nitrogenados como la urea (del ciclo de la urea) o el amoníaco, pero tiene las ventajas de reducir la pérdida de agua y prevenir la deshidratación.
Invertebrados
Platynereis dumerilii, un gusano poliqueto marino, utiliza el ácido úrico como feromona sexual. La hembra de la especie libera ácido úrico en el agua durante el apareamiento, para inducir a los machos a liberar esperma.
Genética
Aunque los alimentos como la carne y los mariscos pueden elevar los niveles de urato sérico, la variación genética contribuye mucho más a los niveles elevados de urato sérico. Una proporción de personas tiene mutaciones en las proteínas transportadoras de urato responsables de la excreción de ácido úrico por los riñones. Hasta ahora se han identificado variantes de una serie de genes relacionados con el urato sérico: SLC2A9; ABCG2; SLC17A1; SLC22A11; SLC22A12; SLC16A9; GCKR; LRRC16A; y PDZK1. Se sabe que GLUT9, codificado por el gen SLC2A9, transporta tanto ácido úrico como fructosa.
La hiperuricemia miogénica, como resultado de la ejecución del ciclo de nucleótidos de purina cuando los depósitos de ATP en las células musculares son bajos, es una característica fisiopatológica común de las glucogenosis como GSD-III, GSD-V y GSD-VII, ya que son miopatías metabólicas. que afectan la capacidad de producción de ATP (energía) para el uso de las células musculares. En estas miopatías metabólicas, la hiperuricemia miogénica es inducida por el ejercicio; la inosina, la hipoxantina y el ácido úrico aumentan en plasma después del ejercicio y disminuyen durante horas con el descanso. El exceso de IMP (monofosfato de inosina) se convierte en ácido úrico.
IMP → Inosina → Hipoxantina → Xantina → Ácido úrico
Importancia clínica e investigación
En el plasma sanguíneo humano, el rango de referencia de ácido úrico suele ser de 3,4 a 7,2 mg por 100 mL (200 a 430 μmol/L) para los hombres y de 2,4 a 6,1 mg por 100 mL para las mujeres (140 a 360 μmol/L). L). Las concentraciones de ácido úrico en el plasma sanguíneo por encima y por debajo del rango normal se conocen como hiperuricemia e hipouricemia, respectivamente. Asimismo, las concentraciones de ácido úrico en la orina por encima y por debajo de lo normal se conocen como hiperuricosuria e hipouricosuria. Los niveles de ácido úrico en la saliva pueden estar asociados con los niveles de ácido úrico en sangre.
Ácido úrico alto
La hiperuricemia (niveles altos de ácido úrico), que induce la gota, tiene varios orígenes potenciales:
- La dieta puede ser un factor. Alta ingesta de purina dietética, jarabe de maíz de alta fructosa, y la sucrosa puede aumentar los niveles de ácido úrico.
- El ácido úrico del suero se puede elevar mediante la excreción reducida a través de los riñones.
- La pérdida de peso rápida o rápida puede elevar temporalmente los niveles de ácido úrico.
- Ciertos medicamentos, como los diuréticos de la tiazida, pueden aumentar los niveles de ácido úrico de la sangre interfiriendo con la limpieza renal.
- Síndrome de lisis tumoral, complicación metabólica de ciertos cánceres o quimioterapia, debido a la liberación de nucleobase y potasio en el plasma.
- Los depósitos bajos de ATP (energía) activando el Ciclo de Nucleotida Purina para producir ATP de los nucleótidos de adenina (AMP, IMP y S-AMP). Los depósitos bajos de ATP pueden ser debido al ejercicio arduo, ayuno o hambre, o menoscabo de la producción de ATP como miopías metabólicas, diabetes, escortés (deficiencia de Vitamin C), y consumo excesivo de alcohol. Exceso IMP (monofosfatoinosino) se convierte en ácido úrico. IMP → Inosina → Hipoxanthine → Xanthine → Uric Acid
Gota
Una encuesta de 2011 en los Estados Unidos indicó que el 3,9 % de la población tenía gota, mientras que el 21,4 % tenía hiperuricemia sin tener síntomas.
El exceso de ácido úrico en la sangre puede provocar gota, una afección dolorosa que resulta de la precipitación de cristales de ácido úrico en forma de agujas en las articulaciones, los capilares, la piel y otros tejidos. La gota puede ocurrir cuando los niveles séricos de ácido úrico son tan bajos como 6 mg por 100 mL (357 μmol/L), pero un individuo puede tener valores séricos tan altos como 9,6 mg por 100 mL (565 μmol/L) y no tener gota.
En los seres humanos, las purinas se metabolizan en ácido úrico, que luego se excreta en la orina. El consumo de grandes cantidades de algunos tipos de alimentos ricos en purinas, en particular carnes y mariscos, aumenta el riesgo de gota. Los alimentos ricos en purinas incluyen el hígado, los riñones y las mollejas, y ciertos tipos de mariscos, como las anchoas, el arenque, las sardinas, los mejillones, las vieiras, la trucha, el eglefino, la caballa y el atún. Sin embargo, la ingesta moderada de vegetales ricos en purinas no está asociada con un mayor riesgo de gota.
Un tratamiento para la gota en el siglo XIX fue la administración de sales de litio; el urato de litio es más soluble. Hoy en día, la inflamación durante los ataques se trata más comúnmente con AINE, colchicina o corticosteroides, y los niveles de urato se controlan con alopurinol. El alopurinol, que inhibe débilmente la xantina oxidasa, es un análogo de la hipoxantina que es hidroxilado por la xantina oxidorreductasa en la posición 2 para dar oxipurinol.
Síndrome de lisis tumoral
El síndrome de lisis tumoral, una condición de emergencia que puede resultar de cánceres de la sangre, produce niveles altos de ácido úrico en la sangre cuando las células tumorales liberan su contenido en la sangre, ya sea de manera espontánea o después de la quimioterapia. El síndrome de lisis tumoral puede provocar una lesión renal aguda cuando se depositan cristales de ácido úrico en los riñones. El tratamiento incluye hiperhidratación para diluir y excretar ácido úrico a través de la orina, rasburicasa para reducir los niveles de ácido úrico poco soluble en la sangre o alopurinol para inhibir el catabolismo de las purinas para que no aumente los niveles de ácido úrico.
Síndrome de Lesch-Nyhan
El síndrome de Lesch-Nyhan, un trastorno hereditario raro, también se asocia con niveles séricos elevados de ácido úrico. En este síndrome se observan espasticidad, movimientos involuntarios y retraso cognitivo, así como manifestaciones de gota.
Enfermedad cardiovascular
La hiperuricemia se asocia con un aumento de los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. También es posible que los altos niveles de ácido úrico puedan tener un papel causal en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, pero esto es controvertido y los datos son contradictorios.
Diabetes tipo 2
La hiperuricemia puede ser una consecuencia de la resistencia a la insulina en la diabetes más que su precursor. Un estudio mostró que el ácido úrico sérico alto se asoció con un mayor riesgo de diabetes tipo 2, independientemente de la obesidad, la dislipidemia y la hipertensión. La hiperuricemia se asocia con componentes del síndrome metabólico, incluso en niños.
Formación de cálculos de ácido úrico
Los cálculos renales se pueden formar a través de depósitos de microcristales de urato de sodio.
Los niveles de saturación de ácido úrico en la sangre pueden provocar una forma de cálculos renales cuando el urato se cristaliza en el riñón. Estos cálculos de ácido úrico son radiolúcidos, por lo que no aparecen en una radiografía simple de abdomen. Los cristales de ácido úrico también pueden promover la formación de cálculos de oxalato de calcio, actuando como "cristales semilla".
Miopatías metabólicas
Las miopatías metabólicas, como la glucogenosis, deterioran la capacidad de la célula muscular para crear ATP (energía). Cuando los depósitos de ATP son bajos, el ATP se produce a través del ciclo de nucleótidos de purina. En estas miopatías metabólicas, la hiperuricemia miogénica es inducida por el ejercicio; la inosina, la hipoxantina y el ácido úrico aumentan en plasma después del ejercicio y disminuyen durante horas con el descanso. El exceso de IMP (monofosfato de inosina) se convierte en ácido úrico.
IMP → Inosina → Hipoxantina → Xantina → Ácido úrico
Consumo excesivo de alcohol
La hiperuricemia puede ser causada por un consumo excesivo de alcohol al convertir etanol → acetaldehído → acetato, lo que disminuye la cantidad de NAD+ disponible. Se necesita NAD+ para que el ciclo de Krebs produzca energía a través de la fosforilación oxidativa. Con el deterioro del Ciclo de Krebs, esto lleva a que el depósito de ATP disminuya, activando el Ciclo de Nucleótidos de Purina. El exceso de IMP (monofosfato de inosina) se convierte en ácido úrico.
IMP → Inosina → Hipoxantina → Xantina → Ácido úrico
Escorbuto (deficiencia de vitamina C)
La vitamina C actúa como agente reductor, donando electrones en diversas reacciones enzimáticas y no enzimáticas. Es un cofactor de al menos ocho reacciones enzimáticas involucradas en procesos corporales clave, incluida la producción de colágeno, la prevención de mutaciones genéticas dañinas, la protección de los glóbulos blancos y la producción de carnitina, vital para la energía. La carnitina juega un papel crucial en el metabolismo de los lípidos. Como el escorbuto reduce la producción de carnitina, la capacidad del cuerpo para utilizar las grasas como energía se ve afectada, lo que lleva a una reserva baja de ATP. Cuando los depósitos de ATP son bajos, el ATP se produce a través del ciclo de nucleótidos de purina. El exceso de IMP (monofosfato de inosina) se convierte en ácido úrico.
IMP → Inosina → Hipoxantina → Xantina → Ácido úrico
Ácido úrico bajo
El ácido úrico bajo (hipouricemia) puede tener numerosas causas. Las ingestas bajas de zinc en la dieta causan niveles más bajos de ácido úrico. Este efecto puede ser aún más pronunciado en mujeres que toman medicamentos anticonceptivos orales. Sevelamer, un fármaco indicado para la prevención de la hiperfosfatemia en personas con insuficiencia renal crónica, puede reducir significativamente el ácido úrico sérico.
Esclerosis múltiple
El metanálisis de 10 estudios de casos y controles encontró que los niveles de ácido úrico en suero de los pacientes con esclerosis múltiple eran significativamente más bajos en comparación con los de los controles sanos, lo que posiblemente indique un biomarcador de diagnóstico para la esclerosis múltiple.
Normalizar el ácido úrico bajo
Corregir los niveles bajos o deficientes de zinc puede ayudar a elevar el ácido úrico sérico.
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