Ácido succínico

Ácido succínico () es un ácido dicarboxílico con la fórmula química (CH₂)₂(CO₂H)₂. El nombre deriva del latín succinum, que significa ámbar. En los organismos vivos, el ácido succínico toma la forma de un anión, succinato, que tiene múltiples funciones biológicas como un intermediario metabólico que se convierte en fumarato por la enzima succinato deshidrogenasa en el complejo 2 de la cadena de transporte de electrones que participa en la producción de ATP, y como una molécula de señalización que refleja el estado metabólico celular. Se comercializa como aditivo alimentario E363. El succinato se genera en las mitocondrias a través del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). El succinato puede salir de la matriz mitocondrial y funcionar en el citoplasma, así como en el espacio extracelular, cambiando los patrones de expresión génica, modulando el paisaje epigenético o demostrando una señalización similar a la de las hormonas. Como tal, el succinato vincula el metabolismo celular, especialmente la formación de ATP, con la regulación de la función celular. La desregulación de la síntesis de succinato y, por lo tanto, de la síntesis de ATP, ocurre en algunas enfermedades mitocondriales genéticas, como el síndrome de Leigh y el síndrome de Melas, y la degradación puede conducir a condiciones patológicas, como transformación maligna, inflamación y lesión tisular.

Propiedades físicas

El ácido succínico es un sólido blanco e inodoro con un sabor muy ácido. En una solución acuosa, el ácido succínico se ioniza fácilmente para formar su base conjugada, succinato (). Como ácido diprótico, el ácido succínico sufre dos reacciones de desprotonación sucesivas:

(CH)₂)₂(CO₂H)₂ →₂)₂(CO₂H)(CO₂)⁻ + H⁺

(CH)₂)₂(CO₂H)(CO₂)⁻ →₂)₂(CO₂)₂^{2 - 2} + H⁺

Los pKa de estos procesos son 4,3 y 5,6, respectivamente. Ambos aniones son incoloros y se pueden aislar como sales, por ejemplo, Na(CH₂)₂(CO₂H)(CO₂) y Na₂(CH₂)₂(CO₂) ₂. En los organismos vivos, se encuentra principalmente succinato, no ácido succínico.

Como grupo radical, se denomina grupo succinilo ().

Como la mayoría de los ácidos monocarboxílicos y dicarboxílicos simples, no es dañino, pero puede irritar la piel y los ojos.

Producción comercial

Históricamente, el ácido succínico se obtenía del ámbar por destilación y, por lo tanto, se conoce como alcohol de ámbar. Las rutas industriales comunes incluyen la hidrogenación del ácido maleico, la oxidación del 1,4-butanodiol y la carbonilación del etilenglicol. El succinato también se produce a partir de butano mediante anhídrido maleico. La producción mundial se estima en 16.000 a 30.000 toneladas al año, con una tasa de crecimiento anual del 10%.

Se proponen Escherichia coli y Saccharomyces cerevisiae modificadas genéticamente para la producción comercial a través de la fermentación de glucosa.

Reacciones químicas

El ácido succínico se puede deshidrogenar a ácido fumárico o convertirse en diésteres, como el dietilsuccinato (CH₂CO₂CH₂CH< sub>3)₂. Este éster dietílico es un sustrato en la condensación de Stobbe. La deshidratación del ácido succínico da anhídrido succínico. El succinato se puede utilizar para obtener 1,4-butanodiol, anhídrido maleico, succinimida, 2-pirrolidinona y tetrahidrofurano.

Aplicaciones

En 2004, el succinato se colocó en la lista del Departamento de Energía de EE. UU. de los 12 principales productos químicos de plataforma de la biomasa.

Precursor de polímeros, resinas y disolventes

El ácido succínico es un precursor de algunos poliésteres y un componente de algunas resinas alquídicas. El 1,4-butanodiol (BDO) se puede sintetizar utilizando ácido succínico como precursor. Las industrias automotriz y electrónica dependen en gran medida de BDO para producir conectores, aisladores, cubiertas de ruedas, perillas de palanca de cambios y vigas de refuerzo. El ácido succínico también sirve como base de ciertos polímeros biodegradables, que son de interés en aplicaciones de ingeniería de tejidos.

La acilación con ácido succínico se denomina succinación. La sobresuccinación ocurre cuando se agrega más de un succinato a un sustrato.

Complemento alimenticio y dietético

Como aditivo alimentario y suplemento dietético, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. generalmente reconoce que el ácido succínico es seguro. El ácido succínico se utiliza principalmente como regulador de la acidez en la industria de alimentos y bebidas. También está disponible como agente aromatizante, aportando un componente un tanto amargo y astringente al sabor umami. Como excipiente en productos farmacéuticos, también se utiliza para controlar la acidez o como contraión. Los medicamentos que involucran succinato incluyen succinato de metoprolol, succinato de sumatriptán, succinato de doxilamina o succinato de solifenacina.

Biosíntesis

Ciclo del ácido tricarboxílico (TCA)

El succinato es un intermediario clave en el ciclo del ácido tricarboxílico, una vía metabólica primaria utilizada para producir energía química en presencia de O₂. El succinato se genera a partir de succinil-CoA por la enzima succinil-CoA sintetasa en un paso de producción de GTP/ATP:

Succinil-CoA + NDP + Pi → Succinato + CoA + NTP

Catalizado por la enzima succinato deshidrogenasa (SDH), el succinato se oxida posteriormente a fumarato:

Succinato + FAD → Fumarato + FADH₂

SDH también participa en la cadena de transporte de electrones mitocondriales, donde se conoce como complejo respiratorio II. Este complejo enzimático es una lipoproteína unida a la membrana de 4 subunidades que acopla la oxidación del succinato a la reducción de la ubiquinona a través de los transportadores de electrones intermedios FAD y tres grupos 2Fe-2S. El succinato sirve así como donante de electrones directo a la cadena de transporte de electrones y se convierte en fumarato.

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Edición TCACycle_WP78

1. ^ El mapa interactivo se puede editar en WikiPathways: "TCACycle_WP78".

Rama reductora del ciclo TCA

El succinato se puede formar alternativamente mediante la actividad inversa de SDH. En condiciones anaerobias ciertas bacterias como A. succinogenes, A. succiniciproducens y M. succiniciproducens, ejecute el ciclo TCA en reversa y convierta la glucosa en succinato a través de los intermediarios de oxaloacetato, malato y fumarato. Esta vía se explota en ingeniería metabólica para generar succinato neto para uso humano. Además, el ácido succínico producido durante la fermentación del azúcar proporciona una combinación de salinidad, amargor y acidez a los alcoholes fermentados.

La acumulación de fumarato puede impulsar la actividad inversa de SDH, lo que mejora la generación de succinato. En condiciones patológicas y fisiológicas, la lanzadera de malato-aspartato o la lanzadera de nucleótidos de purina pueden aumentar el fumarato mitocondrial, que luego se convierte fácilmente en succinato.

Ciclo del glioxilato

El succinato también es un producto del ciclo del glioxilato, que convierte dos unidades de acetilo de dos carbonos en succinato de cuatro carbonos. El ciclo del glioxilato es utilizado por muchas bacterias, plantas y hongos y permite que estos organismos subsistan con compuestos que producen acetato o acetil CoA. La vía evita los pasos de descarboxilación del ciclo TCA a través de la enzima isocitrato liasa que escinde el isocitrato en succinato y glioxilato. El succinato generado está entonces disponible para la producción de energía o para la biosíntesis.

Derivación GABA

El succinato es el punto de reingreso de la derivación del ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el ciclo TCA, un ciclo cerrado que sintetiza y recicla GABA. La derivación GABA sirve como una ruta alternativa para convertir el alfa-cetoglutarato en succinato, evitando el succinil-CoA intermedio del ciclo TCA y produciendo en su lugar el GABA intermedio. La transaminación y posterior descarboxilación de alfa-cetoglutarato conduce a la formación de GABA. Luego, el GABA se metaboliza por la transaminasa GABA a semialdehído succínico. Finalmente, el semialdehído succínico es oxidado por la semialdehído succínico deshidrogenasa (SSADH) para formar succinato, reingresando al ciclo TCA y cerrando el ciclo. Las enzimas necesarias para la derivación GABA se expresan en neuronas, células gliales, macrófagos y células pancreáticas.

Funciones biológicas de sucinta. Dentro de la mitocondria, el sucinto sirve como intermediario en múltiples vías metabólicas y contribuye a la generación de ROS. Fuera de la mitocondria, funciones sucintas como una molécula de señalización intracelular y extracelular. OOA=oxaloacetate; a-KG=alpha ketoglutarate; GLUT= Glutamate; GABA = ácido gamma-aminobutírico; SSA=Succinic semialdehyde; PHD= prolyl hydroxylase; HIF-1a=hipoxia inducible factor 1a; TET= Ten-eleven Translocation Enzymes; JMJD3= Histone demethylase Jumonji D3

Metabolismo celular

Intermedia metabólica

El succinato se produce y concentra en las mitocondrias y su función biológica principal es la de intermediario metabólico. Todas las vías metabólicas que están interrelacionadas con el ciclo TCA, incluido el metabolismo de carbohidratos, aminoácidos, ácidos grasos, colesterol y hemo, dependen de la formación temporal de succinato. El intermedio está disponible para procesos biosintéticos a través de múltiples vías, incluida la rama reductora del ciclo TCA o el ciclo del glioxilato, que pueden impulsar la producción neta de succinato. En roedores, las concentraciones mitocondriales son de aproximadamente ~0,5 mM, mientras que las concentraciones plasmáticas son solo de 2 a 20 μM.

Producción de ROS

La actividad de la succinato deshidrogenasa (SDH), que interconvierte el succinato en fumarato, participa en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) mitocondriales al dirigir el flujo de electrones en la cadena de transporte de electrones. En condiciones de acumulación de succinato, la oxidación rápida de succinato por SDH puede impulsar el transporte de electrones inverso (RET). Si el complejo respiratorio mitocondrial III no puede acomodar el exceso de electrones suministrados por la oxidación del succinato, obliga a los electrones a fluir hacia atrás a lo largo de la cadena de transporte de electrones. RET en el complejo respiratorio mitocondrial 1, el complejo que normalmente precede a SDH en la cadena de transporte de electrones, conduce a la producción de ROS y crea un microambiente prooxidante.

Funciones biológicas adicionales

Además de sus funciones metabólicas, el succinato sirve como molécula de señalización intracelular y extracelular. El succinato extramitocondrial altera el paisaje epigenético al inhibir la familia de dioxigenasas dependientes de 2-oxogluterato. Como alternativa, el succinato puede liberarse en el medio extracelular y en el torrente sanguíneo, donde los receptores diana lo reconocen. En general, la fuga de las mitocondrias requiere una sobreproducción o un consumo insuficiente de succinato y ocurre debido a una actividad reducida, inversa o completamente ausente de SDH o cambios alternativos en el estado metabólico. Las mutaciones en SDH, la hipoxia o el desequilibrio energético están todas relacionadas con una alteración del flujo a través del ciclo TCA y la acumulación de succinato. Al salir de la mitocondria, el succinato sirve como una señal del estado metabólico, comunicando a las células vecinas cuán metabólicamente activa es la población celular de origen. Como tal, el succinato vincula la disfunción del ciclo TCA o los cambios metabólicos con la comunicación célula-célula y con las respuestas relacionadas con el estrés oxidativo.

Transportadores

El succinato requiere transportadores específicos para moverse a través de la membrana mitocondrial y plasmática. El succinato sale de la matriz mitocondrial y pasa a través de la membrana mitocondrial interna a través de transportadores de dicarboxilato, principalmente SLC25A10, un transportador de succinato-fumarato/malato. En el segundo paso de la exportación mitocondrial, el succinato cruza fácilmente la membrana mitocondrial externa a través de porinas, canales proteicos no específicos que facilitan la difusión de moléculas de menos de 1,5 kDa. Es probable que el transporte a través de la membrana plasmática sea específico del tejido. Un transportador candidato clave es INDY (todavía no estoy muerto), un intercambiador de aniones independiente del sodio, que mueve tanto el dicarboxilato como el citrato al torrente sanguíneo.

Secuencia de aminoácidos de GPR91. Succinate se une a GPR91, un receptor acoplado G-proteína de 7 transmembranas, ubicado en una variedad de tipos de células. Los aminoácidos rojos representan a los involucrados en sucinto vinculante. Todos los demás aminoácidos se coloran según sus propiedades químicas (griy=nonpolar, cyan=negative charge, dark blue = positive charge, green=aromatic, dark morado=polar and noncharged, orange/light morado = special cases).

Señalización extracelular

El succinato extracelular puede actuar como una molécula de señalización con una función similar a la de una hormona, dirigiéndose a una variedad de tejidos, como las células sanguíneas, el tejido adiposo, las células inmunitarias, el hígado, el corazón, la retina y, principalmente, el riñón. El receptor acoplado a proteína G, GPR91, también conocido como SUCNR1, sirve como detector de succinato extracelular. Arg⁹⁹, His¹⁰³, Arg²⁵² y Arg²⁸¹ cerca del centro del receptor generan una carga positiva sitio de unión del succinato. La especificidad del ligando de GPR91 se probó rigurosamente utilizando 800 compuestos farmacológicamente activos y 200 compuestos de ácido carboxílico y succinato, todos los cuales demostraron una afinidad de unión significativamente menor. En general, el EC50 para succinato-GPR91 está en el rango de 20 a 50 uM. Dependiendo del tipo de célula, GPR91 puede interactuar con múltiples proteínas G, incluidas Gs, Gi y Gq, y permitir una multitud de resultados de señalización.

Efecto sobre los adipocitos

En los adipocitos, la cascada de señalización GPR91 activada por succinato inhibe la lipólisis.

Efecto sobre el hígado y la retina

La señalización de succinato a menudo ocurre en respuesta a condiciones hipóxicas. En el hígado, el succinato sirve como una señal paracrina, liberada por los hepatocitos anóxicos y se dirige a las células estrelladas a través de GPR91. Esto conduce a la activación de las células estrelladas y la fibrogénesis. Por lo tanto, se cree que el succinato desempeña un papel en la homeostasis del hígado. En la retina, el succinato se acumula en las células ganglionares de la retina en respuesta a condiciones isquémicas. La señalización del succinato autocrino promueve la neovascularización retiniana, desencadenando la activación de factores angiogénicos como el factor de crecimiento endotelial (VEGF).

Efecto en el corazón

El succinato extracelular regula la viabilidad de los cardiomiocitos a través de la activación de GPR91; la exposición a succinato a largo plazo conduce a la hipertrofia patológica de los cardiomiocitos. La estimulación de GPR91 desencadena al menos dos vías de señalización en el corazón: una vía MEK1/2 y ERK1/2 que activa la expresión génica hipertrófica y una vía de fosfolipasa C que cambia el patrón de absorción y distribución de Ca²⁺ y desencadena la activación del gen hipertrófico dependiente de CaM.

Efecto sobre las células inmunitarias

SUCNR1 se expresa mucho en células dendríticas inmaduras, donde la unión de succinato estimula la quimiotaxis. Además, SUCNR1 actúa en sinergia con los receptores tipo toll para aumentar la producción de citocinas proinflamatorias como el TNF alfa y la interleucina-1beta. El succinato puede mejorar la inmunidad adaptativa al desencadenar la actividad de las células presentadoras de antígenos que, a su vez, activan las células T.

Efecto sobre las plaquetas

SUCNR1 es uno de los receptores acoplados a proteína G expresados más alto en plaquetas humanas, presente en niveles similares a P2Y12, aunque se debate el papel de la señalización de succinato en la agregación plaquetaria. Múltiples estudios han demostrado la agregación inducida por succinato, pero el efecto tiene una alta variabilidad interindividual.

Efecto en los riñones

El succinato actúa como modulador de la presión arterial al estimular la liberación de renina en la mácula densa y las células del aparato yuxtaglomerular a través de GPR91. Actualmente se están investigando terapias dirigidas al succinato para reducir el riesgo cardiovascular y la hipertensión.

Señalización intracelular

Acumulated succinate inhibits dioxygenases, tales como la histone y las demetilelas de ADN o las hidroxilas proll, por inhibición competitiva. Así, sucinta modifica el paisaje epigenico y regula la expresión génica.

La acumulación de fumarato o succinato reduce la actividad de las dioxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato, incluidas histonas y ADN desmetilasas, prolil hidroxilasas y colágeno prolil-4-hidroxilasas, a través de la inhibición competitiva. Las dioxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato requieren un cofactor de hierro para catalizar hidroxilaciones, desaturaciones y cierres de anillos. Simultáneamente a la oxidación del sustrato, convierten el 2-oxoglutarato, también conocido como alfa-cetoglutarato, en succinato y CO₂. Las dioxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato se unen a los sustratos de manera secuencial y ordenada. En primer lugar, el 2-oxoglutarato se coordina con un ion Fe(II) unido a una tríada conservada de residuos 2-histidinil-1-aspartil/glutamil presente en el centro enzimático. Posteriormente, el sustrato primario ingresa al bolsillo de unión y, por último, el dioxígeno se une al complejo enzima-sustrato. La descarboxilación oxidativa genera entonces un intermediario de ferrilo coordinado con el succinato, que sirve para oxidar el sustrato primario unido. El succinato puede interferir con el proceso enzimático al unirse primero al centro de Fe(II), lo que impide la unión del 2-oxoglutarato. Por lo tanto, a través de la inhibición enzimática, el aumento de la carga de succinato puede provocar cambios en la actividad del factor de transcripción y alteraciones en todo el genoma en la metilación de histonas y ADN.

Efectos epigenéticos

El succinato y el fumarato inhiben la familia TET (translocación diez-once) de enzimas modificadoras del ADN de 5-metilcitosina y la histona lisina desmetilasa (KDM) que contiene el dominio JmjC. Los niveles patológicamente elevados de succinato conducen a hipermetilación, silenciamiento epigenético y cambios en la diferenciación neuroendocrina, lo que podría impulsar la formación de cáncer.

Regulación génica

La inhibición por succinato de las prolil hidroxilasas (PHD) estabiliza el factor inducible por hipoxia del factor de transcripción (HIF) 1α. Los PHD hidroxilan la prolina en paralelo a la descarboxilación oxidativa del 2-oxiglutarato a succinato y CO₂. En humanos, tres prolil 4-hidroxilasas de HIF regulan la estabilidad de los HIF. La hidroxilación de dos residuos de prolilo en HIF1α facilita la ligadura de ubiquitina, lo que la marca para la destrucción proteolítica por la ruta de ubiquitina/proteasoma. Dado que los PHD tienen un requisito absoluto de oxígeno molecular, este proceso se suprime en la hipoxia, lo que permite que HIF1α escape a la destrucción. Las altas concentraciones de succinato imitarán el estado de hipoxia al suprimir los PHD, por lo tanto, estabilizarán HIF1α e inducirán la transcripción de genes dependientes de HIF1 incluso en condiciones normales de oxígeno. Se sabe que HIF1 induce la transcripción de más de 60 genes, incluidos los genes implicados en la vascularización y la angiogénesis, el metabolismo energético, la supervivencia celular y la invasión tumoral.

Papel en la salud humana

Inflamación

La señalización metabólica que involucra al succinato puede estar involucrada en la inflamación a través de la estabilización de la señalización de HIF1-alfa o GPR91 en las células inmunitarias innatas. A través de estos mecanismos, se ha demostrado que la acumulación de succinato regula la producción de citocinas inflamatorias. Para las células dendríticas, el succinato funciona como un quimioatrayente y aumenta su función de presentación de antígenos a través de la producción de citocinas estimulada por receptores. En los macrófagos inflamatorios, la estabilidad de HIF1 inducida por succinato da como resultado un aumento de la transcripción de genes dependientes de HIF1, incluida la citocina proinflamatoria interleucina-1β. Otras citocinas inflamatorias producidas por macrófagos activados, como el factor de necrosis tumoral o la interleucina 6, no se ven afectadas directamente por el succinato y el HIF1. El mecanismo por el cual el succinato se acumula en las células inmunitarias no se comprende completamente. La activación de los macrófagos inflamatorios a través de los receptores tipo toll induce un cambio metabólico hacia la glucólisis. A pesar de una regulación a la baja general del ciclo TCA en estas condiciones, la concentración de succinato aumenta. Sin embargo, los lipopolisacáridos implicados en la activación de los macrófagos aumentan los transportadores de glutamina y GABA. Por lo tanto, el succinato se puede producir a partir del metabolismo mejorado de la glutamina a través del alfa-cetoglutarato o la derivación GABA.

Tumorigénesis

El succinato es uno de los tres oncometabolitos, intermediarios metabólicos cuya acumulación provoca una desregulación metabólica y no metabólica implicada en la tumorigénesis. Las mutaciones de pérdida de función en los genes que codifican la succinato deshidrogenasa, que se encuentran con frecuencia en los paragangliomas y feocromocitomas hereditarios, provocan un aumento patológico de succinato. También se han identificado mutaciones de SDH en tumores del estroma gastrointestinal, tumores renales, tumores de tiroides, seminomas testiculares y neuroblastomas. Se cree que el mecanismo oncogénico causado por SHD mutado está relacionado con la capacidad del succinato para inhibir las dioxigenasas dependientes de 2-oxogluterato. La inhibición de KDM y TET hidroxilasas da como resultado una desregulación epigenética e hipermetilación que afectan a los genes implicados en la diferenciación celular. Además, la activación de HIF-1α promovida por succinato genera un estado pseudohipóxico que puede promover la neogénesis mediante la activación transcripcional de genes implicados en la proliferación, el metabolismo y la angiogénesis. Los otros dos oncometabolitos, fumarato y 2-hidroxiglutarato, tienen estructuras similares al succinato y funcionan a través de mecanismos oncogénicos inductores de HIF paralelos.

Lesión por isquemia-reperfusión

La acumulación de succinato en condiciones hipóxicas se ha implicado en la lesión por reperfusión a través del aumento de la producción de ROS. Durante la isquemia, se acumula succinato. Tras la reperfusión, el succinato se oxida rápidamente, lo que conduce a una producción abrupta y extensa de ROS. Luego, las ROS desencadenan la maquinaria apoptótica celular o inducen daño oxidativo a proteínas, membranas, orgánulos, etc. En modelos animales, la inhibición farmacológica de la acumulación de succinato isquémico mejoró la lesión por isquemia-reperfusión. A partir de 2016, se estaba investigando la inhibición de la producción de ROS mediada por succinato como un objetivo de fármaco terapéutico.