Ácido oxalildiaminopropiónico

El ácido oxalildiaminopropiónico (ODAP) es un análogo estructural del neurotransmisor glutamato presente en la alubia Lathyrus sativus. Es la neurotoxina responsable del síndrome de degeneración de la motoneurona, latirismo.El ODAP se encuentra en las semillas de la leguminosa L. sativus, una planta herbácea, en una proporción de 0,5 % p/p. L. sativus se encuentra en zonas del sur, centro y este de Europa, la cuenca mediterránea, Irak y Afganistán, así como en zonas de Asia y África.En algunas regiones, como el subcontinente indio, Bangladesh, Etiopía y Nepal, la alubia se ha convertido en un alimento básico. Esta planta tiene una alta tolerancia a las condiciones ambientales, lo que la convierte en la única fuente de alimento disponible en épocas de hambruna o sequía. Tras estas sequías de varios meses, pueden producirse epidemias de neurolatirismo. El último caso de una epidemia de este tipo (en 2013) se produjo en Etiopía durante la sequía de 1995-1997, durante la cual 2000 personas quedaron discapacitadas permanentemente.El ODAP es un agonista del receptor ionotrópico de glutamato AMPA. Se sabe que causa neurolatirismo en humanos, una enfermedad degenerativa de las neuronas motoras que se caracteriza por la degeneración de las neuronas del tracto piramidal en la médula espinal y en la zona de la corteza que controla las piernas, lo que resulta en parálisis de la parte inferior del cuerpo. No existe una explicación directa de cómo el ODAP causa neurolatirismo; sin embargo, existen evidencias que respaldan algunos efectos biológicos. Una razón por la que el mecanismo de acción no está del todo claro puede ser que, hasta el momento, no se ha encontrado un buen modelo animal para el efecto del ODAP en humanos. La DL50 también se desconoce.La ODAP activa los receptores AMPA, lo que puede inducir excitotoxicidad o sobreestimulación de los receptores de glutamato. La liberación excesiva de glutamato, ya sea de una sola vez o durante un período prolongado, provoca un aumento de los niveles de Ca2+ en el citoplasma. Dado que Ca²⁺
es el ion de señalización para la liberación de glutamato en la sinapsis, esto puede resultar en la potenciación del ciclo de liberación de glutamato y la propagación del daño excitotóxico a las neuronas vecinas. Dentro de la neurona, el Ca²⁺
extra saldrá del citoplasma y entrará en las mitocondrias o en el retículo endoplasmático (RE), lo que puede conducir a la acumulación de proteínas mal plegadas o desplegadas en el RE y, en última instancia, a la muerte celular en ambos casos. Además de actuar como agonista, existe evidencia que demuestra que la ODAP es transportada al interior de la célula por un antiportador que simultáneamente transporta glutamato a la sinapsis.El segundo efecto biológico de la ODAP es el estrés oxidativo. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) se generan en las mitocondrias durante el metabolismo, y el cuerpo cuenta con mecanismos para neutralizar estas moléculas antes de que causen daño. El estrés oxidativo resulta de una alteración en el funcionamiento normal de estas vías. Un antioxidante en la vía neutralizante es el glutatión (GSH), cuya síntesis requiere los aminoácidos azufrados metionina y cisteína como precursores. Se cree que la ODAP, posiblemente debido a la excitotoxicidad inducida, reduce la ingesta de cisteína a través de su antiportador. Esto inhibe la síntesis de GSH, lo que conduce a un aumento en la producción de ROS y daño mitocondrial. Las neuronas motoras pueden ser las más sensibles a la intoxicación por ODAP debido a su mayor dependencia de la metionina, precursora del GSH. Además, L. sativus, como alimento, es deficiente en aminoácidos que contienen azufre, lo que potencia los efectos a nivel del receptor de ODAP en la producción de GSH cuando se ingiere.En L. sativus, la ODAP se sintetiza en las plántulas jóvenes a partir del precursor (β-isoxazolin-5-on-2-il)-alanina, también conocido como BIA. No se ha detectado BIA en partes maduras de la planta ni en semillas en maduración. La vía comienza con la formación de BIA a partir de O-acetil-L-serina (OAS) e isoxazolin-5-on. La apertura del anillo conduce a la formación del intermediario de vida corta, el ácido 2,3-L-diaminopropanoico (DAPRO), que posteriormente es oxalilizado por la oxalil-coenzima A para formar ODAP.

El ODAP puede sintetizarse a partir del ácido L-α,β-diaminopropiónico y oxalato de dimetilo a un pH de 4,5-5. El óxido cúprico puede utilizarse para proteger temporalmente el grupo α-NH₂ del ácido L-α,β-diaminopropiónico durante la reacción.

• β-Methylamino-L-alanina, a related toxin