Ácido micólico

Los ácidos micólicos son ácidos grasos largos que se encuentran en las paredes celulares del taxón Mycobacteriales, un grupo de bacterias que incluye a Mycobacterium tuberculosis, el agente causante de la enfermedad de la tuberculosis. Forman el componente principal de la pared celular de muchas especies de Mycobacteriales. A pesar de su nombre, los ácidos micólicos no tienen un vínculo biológico con los hongos; el nombre surge de la apariencia filamentosa que su presencia le da a Mycobacteriales bajo un gran aumento. La presencia de ácidos micólicos en la pared celular también le da a Mycobacteriales un rasgo morfológico macroscópico distintivo conocido como "cording". Los ácidos micólicos fueron aislados por primera vez por Stodola et al. en 1938 a partir de un extracto de M. tuberculosis.

Los ácidos micólicos están compuestos por una cadena beta-hidroxi más larga con una cadena lateral alfa-alquilo más corta. Cada molécula contiene entre 60 y 90 átomos de carbono. El número exacto de carbonos varía según la especie y puede utilizarse como ayuda para la identificación. La mayoría de los ácidos micólicos también contienen varios grupos funcionales.

M. tuberculosis produce tres tipos principales de ácidos micólicos: alfa-, metoxi- y ceto-. Los ácidos alfa-micólicos constituyen al menos el 70% de los ácidos micólicos del organismo y contienen varios anillos de ciclopropano. Los ácidos metoxi-micólicos, que contienen varios grupos metoxi, constituyen entre el 10% y el 15% de los ácidos micólicos del organismo. El 10% a 15% restante de los ácidos micólicos son ácidos ceto-micólicos, que contienen varios grupos cetona.

Los ácidos micólicos confieren a M. tuberculosis propiedades únicas que desafían el tratamiento médico. Hacen que el organismo sea más resistente al daño químico y a la deshidratación, y limitan la eficacia de los antibióticos y biocidas hidrófilos. Los ácidos micólicos también permiten que la bacteria crezca dentro de los macrófagos, ocultándola eficazmente del sistema inmunológico del huésped. La biosíntesis de micolatos es crucial para la supervivencia y la patogénesis de M. tuberculosis. La vía y las enzimas se han dilucidado y descrito en detalle. Están implicadas cinco etapas distintas, que se resumieron de la siguiente manera:

• Síntesis de los ácidos grasos de cadena recta saturados C26 por la enzima ácido graso sintasa-I (FAS-I) para proporcionar la rama α-alquil de los ácidos micólicos;
• Synthesis of the C56 fatty acids by FAS-II providing the meromycolate backbone;
• Introducción de grupos funcionales a la cadena de meromycolate por numerosas sinotas de ciclopropano;
• Reacción de condensación catalizada por los Pks de sintetida de poliketida13 entre el α-branch y la cadena de meromycolate antes de una reducción final por la enzima corynebacterineae mycolate reductase A (CmrA) para generar el ácido micólico; y
• Transfer of mycolic acids to arabinogalactan and other acceptors such as trehalose via the antigen 85 complex

Las vías de la sintetasa de ácidos grasos I y II que producen ácidos micólicos están vinculadas por la enzima beta-cetoacil-(proteína transportadora de acilo) sintetasa III, a menudo denominada mtFabH. Los nuevos inhibidores de esta enzima podrían utilizarse potencialmente como agentes terapéuticos.

Los ácidos micólicos muestran interesantes propiedades de control de la inflamación. Los ácidos micólicos naturales promovieron una clara respuesta tolerogénica en el asma experimental. Sin embargo, los extractos naturales son químicamente heterogéneos e inflamatorios. Mediante síntesis orgánica, los diferentes homólogos de la mezcla natural se pudieron obtener en forma pura y se probaron para determinar su actividad biológica. Una subclase demostró ser un muy buen supresor del asma, a través de un modo de acción totalmente nuevo. Estos compuestos están siendo actualmente objeto de investigación. Una segunda subclase desencadenó una respuesta inmunitaria celular (Th1 y Th17), por lo que se están realizando estudios para utilizar esta subclase como adyuvante para la vacunación.

La estructura exacta de los ácidos micólicos parece estar estrechamente relacionada con la virulencia del organismo, ya que la modificación de los grupos funcionales de la molécula puede provocar una atenuación del crecimiento in vivo. Además, los individuos con mutaciones en los genes responsables de la síntesis de ácidos micólicos presentan una formación de cordones alterada.

Un estudio multicéntrico internacional ha demostrado que el delamanid (OPC-67683), un nuevo agente derivado de la clase de compuestos nitro-dihidro-imidazooxazol que inhibe la síntesis de ácido micólico, puede aumentar la tasa de conversión del cultivo de esputo en la tuberculosis multirresistente (TBMR) a los 2 meses.

En Mycobacteriales se encuentran ácidos micólicos de distintos tamaños y modificaciones químicas.

Tradicionalmente, se ha prestado mayor atención a los ácidos micólicos de las especies de Mycobacterium, que presentan una gran variación en longitud y modificaciones. Las modificaciones que no se observan en M. tuberculosis incluyen:

• Bonos dobles (cis y trans), en M. smegmatis (con una rama de UmaA1) y M. alvei
• ω-1 metoxi, in M. alvei
• trans- grupo epoxi, en M. smegmatis
• Wax Ester en S o cis posición, en M. avium

Los ácidos micólicos de los miembros del género Rhodococcus difieren en varios aspectos de los de M. tuberculosis. No contienen grupos funcionales, sino que pueden tener varios enlaces insaturados. Existen dos perfiles diferentes de ácidos micólicos de Rhodococcus. El primero tiene entre 28 y 46 átomos de carbono con 0 o 1 enlace insaturado. El segundo tiene entre 34 y 54 átomos de carbono con entre 0 y 4 enlaces insaturados. Sutcliffe (1998) ha propuesto que están unidos al resto de la pared celular por moléculas de arabinogalactano.

• Barry III, C. E.; Lee, R. E.; Mdluli, K.; Sampson, A. E.; Schroeder, B. G.; Slayden, R. A.; Yuan, Y. (1998). "Acidos micólicos: Estructura, biosíntesis y funciones fisiológicas". Progress in Lipid Research. 37 (2–3): 143–179. doi:10.1016/S0163-7827(98)00008-3. PMID 9829124.
• Nishiuchi, Y. Baba, T. Yano, I. (2000). "Acidos micólicos de Rhodococcus, Gordonia y Dietzia". Journal of Microbiological Métodos. 40 (1): 1–9. doi:10.1016/S0167-7012(99)00116-5. PMID 10739337.
• Sutcliffe, I. C. (1998). "Composición y organización del sobre de Cell en el género Rhodococcus". Antonie van Leeuwenhoek. 74 (1–3): 49–58. doi:10.1023/A:1001747726820. PMID 10068788. S2CID 785035.
• Langford, K. W.; Penkov, B.; Derrington, I. M.; Gundlach, J. H. (2010). "Las membranas lipídicas planas sin soporte formadas de ácidos micólicos de Mycobacterium tuberculosis". The Journal of Lipid Research. 52 (2): 272–277. doi:10.1194/jlr.M012013. PMC 3023547. PMID 21076119.

• Mycolic+Acid en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU.