Ácido lipoico

Ácido lipoico (LA), también conocido como ácido alfa-lipoico, ácido alfa-lipoico (ALA) y ácido tióctico, es un compuesto organosulfurado derivado del ácido caprílico (ácido octanoico). El ALA se produce normalmente en animales y es esencial para el metabolismo aeróbico. También se fabrica y está disponible como suplemento dietético en algunos países donde se comercializa como antioxidante, y está disponible como fármaco en otros países. El lipoato es la base conjugada del ácido lipoico y la forma más frecuente de LA en condiciones fisiológicas. Solo el (R)-(+)-enantiómero (RLA) existe en la naturaleza y es esencial para el metabolismo aeróbico porque RLA es un cofactor esencial de muchos complejos enzimáticos.

Propiedades físicas y químicas

El ácido lipoico (LA), también conocido como ácido α-lipoico, ácido alfa-lipoico (ALA) y ácido tióctico, es un compuesto organosulfurado derivado del ácido octanoico. LA contiene dos átomos de azufre (en C6 y C8) conectados por un enlace disulfuro y, por lo tanto, se considera que está oxidado, aunque cualquiera de los átomos de azufre puede existir en estados de oxidación más altos.

El átomo de carbono en C6 es quiral y la molécula existe como dos enantiómeros (R)-(+)-ácido lipoico (RLA) y (S)-(-)-ácido lipoico (SLA) y como mezcla racémica (R/S)-ácido lipoico (R/S-LA).

LA aparece físicamente como un sólido amarillo y estructuralmente contiene un ácido carboxílico terminal y un anillo de ditiolano terminal.

Para uso en materiales de suplementos dietéticos y farmacias de compuestos, la USP estableció una monografía oficial para R/S-LA.

Función biológica

El ácido lipoico es un cofactor de cinco enzimas o clases de enzimas: piruvato deshidrogenasa, a-cetoglutarato deshidrogenasa, el sistema de escisión de glicina, cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada y alfa-oxo(ceto)adipato deshidrogenasa. Los dos primeros son críticos para el ciclo del ácido cítrico. La GCS regula las concentraciones de glicina.

Biosíntesis y apego

La mayoría de los RLA producidos endógenamente no son "gratuitos" porque el ácido octanoico, el precursor de RLA, se une a los complejos enzimáticos antes de la inserción enzimática de los átomos de azufre. Como cofactor, RLA se une covalentemente mediante un enlace amida a un residuo de lisina terminal de los dominios lipoilo de la enzima. El precursor del ácido lipoico, el ácido octanoico, se produce a través de la biosíntesis de ácidos grasos en forma de proteína portadora de octanoil-acilo. En eucariotas, se utiliza para este propósito una segunda ruta biosintética de ácidos grasos en las mitocondrias. El octanoato se transfiere como un tioéster de la proteína transportadora de acilo desde la biosíntesis de ácidos grasos a una amida de la proteína del dominio lipoilo mediante una enzima denominada octanoiltransferasa. Dos hidrógenos de octanoato se reemplazan con grupos de azufre a través de un mecanismo radical SAM, por lipoil sintasa. Como resultado, el ácido lipoico se sintetiza unido a las proteínas y no se produce ácido lipoico libre. El ácido lipoico puede eliminarse siempre que se degraden las proteínas y por acción de la enzima lipoamidasa. Algunos organismos pueden utilizar el lipoato libre como una enzima llamada lipoato proteína ligasa que lo une covalentemente a la proteína correcta. La actividad ligasa de esta enzima requiere ATP.

Transporte celular

Junto con el sodio y las vitaminas biotina (B7) y ácido pantoténico (B5), el ácido lipoico ingresa a las células a través del SMVT (transportador multivitamínico dependiente de sodio). Cada uno de los compuestos transportados por el SMVT es competitivo con los demás. Por ejemplo, la investigación ha demostrado que aumentar la ingesta de ácido lipoico o ácido pantoténico reduce la absorción de biotina y/o las actividades de las enzimas dependientes de biotina.

Actividad enzimática

El ácido lipoico es un cofactor de al menos cinco sistemas enzimáticos. Dos de estos están en el ciclo del ácido cítrico a través del cual muchos organismos convierten los nutrientes en energía. Las enzimas lipoiladas tienen ácido lipoico unido covalentemente. El grupo lipoilo transfiere grupos acilo en complejos de 2-oxoácido deshidrogenasa y grupo metilamina en el complejo de escisión de glicina o glicina deshidrogenasa.

Las reacciones de transferencia de 2-oxoácido deshidrogenasa ocurren por un mecanismo similar en:

• el complejo de deshidrogenasa pyruvate
• el complejo de deshidrogenasa α-ketoglutarate o de deshidrogenasa 2-oxoglutarate
• el complejo de dehidrogenasa de caoácidos ramificados (BCDH)
• el complejo de acetoína deshidrogenasa.

El más estudiado de ellos es el complejo piruvato deshidrogenasa. Estos complejos tienen tres subunidades centrales: E1-3, que son la descarboxilasa, la lipoil transferasa y la dihidrolipoamida deshidrogenasa, respectivamente. Estos complejos tienen un núcleo E2 central y las otras subunidades rodean este núcleo para formar el complejo. En el espacio entre estas dos subunidades, el dominio lipoilo transporta intermediarios entre los sitios activos. El propio dominio lipoílo está unido mediante un conector flexible al núcleo E2 y el número de dominios lipoílo varía de uno a tres para un organismo dado. El número de dominios se ha variado experimentalmente y parece tener poco efecto sobre el crecimiento hasta que se agregan más de nueve, aunque más de tres disminuyen la actividad del complejo.

El ácido lipoico actúa como cofactor del complejo de acetoína deshidrogenasa que cataliza la conversión de acetoína (3-hidroxi-2-butanona) en acetaldehído y acetil coenzima A.

El sistema de escisión de la glicina difiere de los otros complejos y tiene una nomenclatura diferente. En este sistema, la proteína H es un dominio de lipoilo libre con hélices adicionales, la proteína L es una dihidrolipoamida deshidrogenasa, la proteína P es la descarboxilasa y la proteína T transfiere la metilamina del lipoato al tetrahidrofolato (THF) produciendo metilen-THF y amoníaco. Luego, la serina hidroximetiltransferasa usa metileno-THF para sintetizar serina a partir de glicina. Este sistema es parte de la fotorrespiración de las plantas.

Fuentes biológicas y degradación

El ácido lipoico está presente en muchos alimentos en los que se une a la lisina en las proteínas, pero un poco más en el riñón, el corazón, el hígado, la espinaca, el brócoli y el extracto de levadura. El ácido lipoico de origen natural siempre está unido covalentemente y no está fácilmente disponible de fuentes dietéticas. Además, la cantidad de ácido lipoico presente en las fuentes dietéticas es baja. Por ejemplo, la purificación del ácido lipoico para determinar su estructura utilizó unas 10 toneladas de residuos de hígado, que produjeron 30 mg de ácido lipoico. Como resultado, todo el ácido lipoico disponible como suplemento se sintetiza químicamente.

Los niveles de referencia (antes de la suplementación) de RLA y R-DHLA no se han detectado en plasma humano. Se ha detectado RLA en 12,3-43,1 ng/mL después de la hidrólisis ácida, que libera ácido lipoico unido a proteínas. La hidrólisis enzimática del ácido lipoico unido a proteínas liberó 1,4-11,6 ng/mL y <1-38,2 ng/mL usando subtilisina y alcalasa, respectivamente.

Las enzimas proteolíticas digestivas escinden el residuo de R-lipoilisina de los complejos enzimáticos mitocondriales derivados de los alimentos, pero no pueden escindir el enlace amida del ácido lipoico-L-lisina. Tanto la lipoamida sintética como la (R)-lipoil-L-lisina son escindidas rápidamente por las lipoamidasas séricas, que liberan ácido (R)-lipoico libre. y L-lisina o amoníaco. Poco se sabe acerca de la degradación y utilización de sulfuros alifáticos como el ácido lipoico, a excepción de la cisteína.

El ácido lipoico se metaboliza de varias formas cuando se administra como suplemento dietético en mamíferos. Se observó degradación a ácido tetranorlipoico, oxidación de uno o ambos átomos de azufre a sulfóxido y S-metilación del sulfuro. La conjugación de ácido lipoico no modificado con glicina se detectó especialmente en ratones. La degradación del ácido lipoico es similar en humanos, aunque no está claro si los átomos de azufre se oxidan significativamente. Aparentemente, los mamíferos no son capaces de utilizar el ácido lipoico como fuente de azufre.

Síntesis química

()R)-Acido lipoico (RLA, superior) y (S)-Ácido lipoico (SLA, abajo). Una mezcla de 1:1 (racemate) de (RY...S)-Acido lipoico se llama (RS)-ácido lipoico o (±)-ácido lipoico (R/S-LA).

SLA no existía antes de la síntesis química en 1952. SLA se produce en cantidades iguales a RLA durante los procesos de fabricación aquirales. La forma racémica se usó clínicamente más ampliamente en Europa y Japón en las décadas de 1950 y 1960 a pesar del reconocimiento temprano de que las diversas formas de LA no son bioequivalentes. Los primeros procedimientos sintéticos aparecieron para RLA y SLA a mediados de la década de 1950. Los avances en química quiral condujeron a tecnologías más eficientes para la fabricación de enantiómeros individuales tanto por resolución clásica como por síntesis asimétrica y la demanda de RLA también creció en este momento. En el siglo XXI, R/S-LA, RLA y SLA con alta pureza química y/u óptica están disponibles en cantidades industriales. Actualmente, la mayor parte del suministro mundial de R/S-LA y RLA se fabrica en China y cantidades menores en Italia, Alemania y Japón. RLA se produce mediante modificaciones de un proceso descrito por primera vez por Georg Lang en un Ph.D. tesis y luego patentado por DeGussa. Aunque el RLA se favorece desde el punto de vista nutricional debido a su papel "similar a la vitamina" en el metabolismo, tanto el RLA como el R/S-LA están ampliamente disponibles como suplementos dietéticos. Se sabe que tanto las reacciones estereoespecíficas como las no estereoespecíficas ocurren in vivo y contribuyen a los mecanismos de acción, pero la evidencia hasta la fecha indica que RLA puede ser el eutómero (la forma nutricional y terapéuticamente preferida).

Farmacología

Farmacocinética

Un estudio farmacocinético en humanos de 2007 de RLA de sodio demostró que la concentración máxima en plasma y la biodisponibilidad son significativamente mayores que la forma de ácido libre y rivaliza con los niveles plasmáticos alcanzados por la administración intravenosa de la forma de ácido libre. Además, se lograron niveles plasmáticos altos comparables a los de modelos animales en los que se activó Nrf2.

Las diversas formas de LA no son bioequivalentes. Muy pocos estudios comparan enantiómeros individuales con ácido lipoico racémico. No está claro si el doble de ácido lipoico racémico puede reemplazar el RLA.

La dosis tóxica de LA en gatos es mucho menor que en humanos o perros y produce toxicidad hepatocelular.

Farmacodinámica

El mecanismo y la acción del ácido lipoico cuando se suministra externamente a un organismo son controvertidos. El ácido lipoico en una célula parece inducir principalmente la respuesta al estrés oxidativo en lugar de eliminar directamente los radicales libres. Este efecto es específico para RLA. A pesar del entorno fuertemente reductor, LA se ha detectado intracelularmente en formas tanto oxidadas como reducidas. LA es capaz de eliminar especies reactivas de oxígeno y nitrógeno en un ensayo bioquímico debido a los largos tiempos de incubación, pero hay poca evidencia de que esto ocurra dentro de una célula o que la eliminación de radicales contribuya a los mecanismos primarios de acción de LA. La actividad depuradora relativamente buena del LA frente al ácido hipocloroso (un bactericida producido por los neutrófilos que puede producir inflamación y daño tisular) se debe a la conformación tensa del anillo de ditiolano de 5 miembros, que se pierde tras la reducción a DHLA. En las células, LA se reduce a ácido dihidrolipoico, que generalmente se considera la forma más bioactiva de LA y la forma responsable de la mayoría de los efectos antioxidantes y de reducir las actividades redox del hierro y el cobre no unidos. Esta teoría ha sido cuestionada debido al alto nivel de reactividad de los dos sulfhidrilos libres, las bajas concentraciones intracelulares de DHLA, así como la rápida metilación de uno o ambos sulfhidrilos, la rápida oxidación de la cadena lateral a metabolitos más cortos y la salida rápida de la célula. Aunque tanto DHLA como LA se han encontrado dentro de las células después de la administración, la mayor parte de DHLA intracelular probablemente existe como disulfuros mixtos con varios residuos de cisteína de proteínas citosólicas y mitocondriales. Hallazgos recientes sugieren que los efectos terapéuticos y antienvejecimiento se deben a la modulación de la transducción de señales y la transcripción de genes, que mejoran el estado antioxidante de la célula. Sin embargo, esto probablemente ocurre a través de mecanismos pro-oxidantes, no por efectos de eliminación o reducción de radicales.

Todas las formas de disulfuro de LA (R/S-LA, RLA y SLA) se pueden reducir a DHLA, aunque se han informado reducciones tanto específicas de tejido como estereoselectivas (preferencia por un enantiómero sobre el otro) en sistemas modelo. Al menos dos enzimas citosólicas, la glutatión reductasa (GR) y la tiorredoxina reductasa (Trx1), y dos enzimas mitocondriales, la lipoamida deshidrogenasa y la tiorredoxina reductasa (Trx2), reducen el LA. SLA se reduce estereoselectivamente por GR citosólico, mientras que Trx1, Trx2 y la lipoamida deshidrogenasa reducen estereoselectivamente RLA. El ácido (R)-(+)-lipoico se reduce enzimática o químicamente a ácido (R)-(-)-dihidrolipoico mientras que (S El ácido)-(-)-lipoico se reduce a ácido (S)-(+)-dihidrolipoico. El ácido dihidrolipoico (DHLA) también puede formarse intracelular y extracelularmente a través de reacciones de intercambio de tiol-disulfuro no enzimáticas.

RLA puede funcionar in vivo como una vitamina B y en dosis más altas como nutrientes derivados de plantas, como curcumina, sulforafano, resveratrol y otras sustancias nutricionales que inducen enzimas de desintoxicación de fase II, por lo tanto actuando como agentes citoprotectores. Esta respuesta al estrés mejora indirectamente la capacidad antioxidante de la célula.

Se demostró que el enantiómero (S) de LA es tóxico cuando se administra a ratas con deficiencia de tiamina.

Varios estudios han demostrado que SLA tiene menor actividad que RLA o interfiere con los efectos específicos de RLA por inhibición competitiva.

Usos

R/S-LA y RLA están ampliamente disponibles como suplementos nutricionales de venta libre en los Estados Unidos en forma de cápsulas, tabletas y líquidos acuosos, y se han comercializado como antioxidantes.

Aunque el cuerpo puede sintetizar LA, también puede absorberse de la dieta. Es probable que la suplementación dietética en dosis de 200 a 600 mg proporcione hasta 1000 veces la cantidad disponible de una dieta regular. La absorción gastrointestinal es variable y disminuye con el consumo de alimentos. Por lo tanto, se recomienda tomar LA dietético 30 a 60 minutos antes o al menos 120 minutos después de una comida. Los niveles sanguíneos máximos de LA se alcanzan entre 30 y 60 minutos después de la suplementación dietética y se cree que se metaboliza en gran medida en el hígado.

En Alemania, LA está aprobado como medicamento para el tratamiento de la neuropatía diabética desde 1966 y está disponible como fármaco sin receta.

Investigación clínica

Según la Sociedad Estadounidense del Cáncer a partir de 2013, "no hay evidencia científica confiable en este momento de que el ácido lipoico previene el desarrollo o la propagación del cáncer". A partir de 2015, el ALA administrado por vía intravenosa no está aprobado en ningún lugar del mundo, excepto en Alemania, para la neuropatía diabética, pero se ha demostrado que es razonablemente seguro y eficaz en cuatro ensayos clínicos; sin embargo, otro ensayo grande de cuatro años no encontró diferencias con el placebo. A partir de 2012, no había pruebas sólidas de que el ácido alfa lipoico ayudara a las personas con trastornos mitocondriales. Una revisión de 2018 recomendó ALA como un suplemento contra la obesidad con dosis bajas (< 600 mg/día) durante un período corto de tiempo (<10 semanas); sin embargo, es demasiado costoso para ser práctico como terapia complementaria para la obesidad.

Otros ácidos lipoicos

• El ácido β-lipoico es un thiosulfinado de ácido α-lipoico