Ácido itacónico

Ácido itacónico (también denominado ácido metilidenesuccinico y ácido 2-methylidenebutanedioico) es un ácido graso que contiene cinco carbonos (carbon notado como C), dos de los cuales están en grupos de carboxilo (notado como -CO₂H) y otros dos que están unidos doblemente (es decir, C=C). (la fórmula química del ácidoitaconico es C₅H₆O₄, ver figura adyacente y ácidos dicarboxílicos). En los niveles de pH fuertemente ácidos inferiores a 2, el ácido itacónico es eléctricamente neutro porque ambos de sus residuos de carboxía están vinculados al hidrógeno (notado como H); en los niveles básicos de pH superiores a 7, se carga doble negativamente porque ambos de sus residuos de carboxía no están vinculados a H, es decir, CO₂− − {displaystyle ^{-} (su fórmula química es C₅H₄O₄^2-); y en pH ácido entre 2 y 7, existe como una mezcla con ninguno, uno o ambos de sus residuos de carboxía ligados al hidrógeno. En las células y la mayoría de los líquidos de animales vivos, que generalmente tienen niveles de pH superiores a 7, el ácido itacónico existe casi exclusivamente en su doble forma cargada negativamente; esta forma de ácido itacónico se denomina itaconate. El ácido itaónico y el itaconato existen como cis y isómeros trans (ver cis–trans isomerismo). Los isómeros de ácido cis-itaconico y cis-itaconate tienen dos H atados a un carbono y dos residuos (notados como R) atados al otro carbono en el doble atado (es decir, H₂C=CR₂) mientras que el ácido trans-itaconico y el trans-itaconato tienen un H y un residuo R unido a cada carbono del doble atado. La figura adyacente muestra la forma de cis del ácido itacónico. El ácido cis-aconítico se convierte espontáneamente en su termodinámicamente más estable (ver estabilidad química) isómero, ácido trans-aconítico, a niveles de pH inferiores 7. La literatura médica utiliza comúnmente los términos ácido itacónico y itaconate sin identificarlos como sus isómeros cis. Esta práctica se utiliza aquí, es decir, ácido itacónico y itaconato se refieren a sus isómeros de cis mientras que el isómero trans de itaconato (que se ha detectado en hongos pero no animales) se denomina trans-itaconato (el ácido trans-itaconico no se menciona más aquí).

Las células animales producen itaconato mediante una reacción catalizada por una enzima a partir de cis-aconitato (ver ácido aconítico), un metabolito intermedio en el ciclo del ácido tricarboxílico (es decir, el ciclo del TCA). Este ciclo opera en las mitocondrias de prácticamente todas las células de animales, plantas, hongos y algunos microorganismos. La reacción productora de itaconato se estimula cuando las células se someten a condiciones estresantes que suprimen el funcionamiento del ciclo del TCA. Los estudios que examinan las acciones del itaconato y/o compuestos similares al itaconato sugieren que el itaconato formado en esta reacción actúa sobre su célula de origen y otras células para regular las respuestas inflamatorias potencialmente nocivas causadas por diversos microorganismos, virus, enfermedades autoinmunes, estrés oxidativo, y otros tipos de lesión tisular. También sugieren que puede inhibir el desarrollo y/o la progresión de ciertos cánceres. El itaconato también es un agente bactericida, es decir, un agente que actúa directamente sobre ciertos tipos de bacterias para inhibir su viabilidad y/o su capacidad de causar enfermedades.

En 1836, Samuel Baup descubrió un subproducto previamente desconocido en un destilado de ácido cítrico; Este subproducto se denominó más tarde ácido itacónico. A finales de la década de 1920, se aisló el ácido itacónico de un hongo del género Aspergillus y en la década de 1930 se demostró que el itaconato tenía acciones bactericidas. Durante este tiempo, el ácido itacónico demostró ser útil para sintetizar una amplia gama de productos requeridos por las industrias agrícola, textil y otras. Desde entonces, ha aumentado el uso del ácido itacónico con fines industriales y de fabricación. En 2011, Strelko et al. informaron que el itaconato fue producido por dos líneas celulares inmortalizadas de mamíferos, células tumorales cerebrales VM-M3 de ratón cultivadas y macrófagos de ratón RAW 264.7, y por macrófagos aislados de ratones. Este grupo también demostró que la estimulación de los macrófagos de ratón con la toxina bacteriana lipopolisacárido (es decir, LPS, también denominado endotoxina), aumentaba su producción y secreción de itaconato. En 2013, Michelucci et al. reveló la vía de biosíntesis que fabrica itaconato en mamíferos. A estas publicaciones les siguieron muchas otras centradas en la biología del itaconato y ciertos compuestos similares al itaconato como habituales de diversas respuestas celulares en animales y posiblemente en humanos.

La siguiente sección, titulada "Biología del Itaconato" detalla estudios preclínicos que analizaron los efectos del itaconato y compuestos similares al itaconato en células humanas, células animales y animales utilizados como modelos de enfermedades específicas. Estos estudios buscaron a) definir las funciones fisiológicas y patológicas del itaconato, así como sus mecanismos de acción en la salud y la enfermedad; b) definir las acciones y mecanismos de acción de diversos compuestos similares al itaconato; y c) determinar qué acciones del itaconato y los compuestos similares al itaconato respaldan la realización de estudios adicionales para determinar si serían agentes terapéuticos útiles en humanos. La última sección, titulada "Producción comercial y usos del ácido itacónico" informa sobre los métodos cambiantes para producir grandes cantidades y los numerosos usos comerciales del ácido itacónico.

Biología del itaconato

Células que producen itaconato

Si bien se pueden manipular muchos tipos de células para producir itaconato, los principales tipos de células que normalmente lo producen en respuesta a condiciones estresantes son las células hematológicas, como los macrófagos ubicados en diversos tejidos y los monocitos ubicados en la médula ósea y la sangre. Estas células son fagocitos, es decir, células que fagocitan microorganismos, células muertas o gravemente dañadas y partículas extrañas, todo lo cual provoca respuestas inflamatorias. El itaconato también lo producen ciertas células supresoras derivadas de mieloides, como los neutrófilos altamente maduros, que a menudo se denominan células supresoras derivadas de mieloides de granulocitos o MDSC de granulocitos. Sin embargo, a diferencia de otros tipos de células formadoras de itaconato, estos neutrófilos, que son fagocitos, tienden a retener itaconato en lugar de liberarlo al espacio extracelular.

Vía metabólica formadora de itaconato

El itaconato es un subproducto del ciclo del ácido tricarboxílico. Este ciclo consta de ocho reacciones bioquímicas sucesivas catalizadas por enzimas que ocurren en las mitocondrias de la célula. Estas reacciones metabolizan secuencialmente (indicado por →) el citrato a través de ocho metabolitos intermedios y luego convierten el octavo metabolito intermedio, es decir, oxalacetato, nuevamente para citar:

citrate → cis-aconitate → isocitrate → α-ketoglutarate → succinyl-CoA → succinate → fumarate → mala → oxaloacetación → citrate

Esta vía metabólica cíclica cumple la función vital de liberar la energía almacenada en los nutrientes a su célula de origen y en los organismos multicelulares. otras células en todo el cuerpo. Estudios recientes han encontrado que algunos de los metabolitos del ciclo del ácido tricarboxílico estimulan respuestas fisiológicas y patológicas, es decir, son metabolitos bioactivos. Por ejemplo, las células sometidas a estrés suprimen el funcionamiento del ciclo del ácido tricarboxílico. Esto hace que se acumule succinato. El succinato acumulado estimula una amplia gama de trastornos principalmente patológicos (p. ej., hipertrofia ventricular cardíaca)) y proinflamatorios (p. ej., enfermedad de Crohn). Los niveles elevados de succinato tienen algunas acciones beneficiosas, como promover la neovascularización de los tejidos que sufren oclusiones vasculares. El succinato produce estos efectos activando su receptor acoplado a proteína G, es decir, SUCNR1, en las células que portan este receptor, pero también estimulando las células que no portan SUCNR1 así como las células que portan SUCNR1 mediante mecanismos independientes del receptor. El itaconato también es un metabolito bioactivo. Cuando se suprime el funcionamiento del ciclo del ácido tricarboxílico, se acumula uno de sus metabolitos, el cis-aconitato. La aconitato descarboxilasa (también denominada ACOD1, cis-aconitato descarboxilasa, gen de respuesta inmune 1, gen de respuesta inmune 1, gen inmunorregulador 1 e IRG1) metaboliza el cis-aconitato en itaconato y dióxido de carbono (CO₂). en la siguiente reacción de descarboxilación:

cis-aconitate → itaconate + CO2

Este itaconato se transporta a través de la membrana mitocondrial hasta el citosol de la célula mediante la proteína transportadora de dicarboxilato mitocondrial, la proteína transportadora de 2-oxoglutarato/malato mitocondrial y la lanzadera citrato-malato. El itaconato citosólico puede luego moverse desde el citosol a través de las células del paciente. células' membranas superficiales al espacio extracelular (este movimiento transmembrana puede involucrar una proteína de transporte específica, como la principal proteína de transporte de la superfamilia facilitadora (es decir, MfsA) en los hongos). Este itaconato tiene acciones principalmente antiinflamatorias. Actúa sobre su célula madre, otras células y ciertos microorganismos estimulando o inhibiendo la actividad de diversas vías reguladoras de la respuesta en su célula madre, otras células y bacterias. Las acciones del itaconato sobre sus células madre y otras se consideraron completamente independientes de cualquier receptor. Sin embargo, muy recientemente se ha informado que el itaconato estimula ciertas células de mamíferos activando el receptor OXGR1.

Receptor OXGR1

OXGR1 (también conocido como GPR99) es un receptor acoplado a proteína G que se identificó en 2004 como un receptor para el intermedio del ciclo tricarboxílico, el α-cetoglutarato. En 2013, se descubrió que también es un receptor del leucotrieno E4 y, en menor medida, del leucotrieno C4 y D4. AZeng et al. informó en 2023 que: a) entre un conjunto de células HEK 293 de riñón embrionario humano cultivadas diseñadas para expresar cualquiera de los 351 receptores acoplados a proteína G humanos diferentes, solo las células que expresaban OXGR1 respondieron al itaconato elevando su niveles de Ca²⁺ citosólico; b) Las células HEK 293 que expresan cualquiera de los otros 350 receptores no alteraron consistentemente sus niveles citosólicos de Ca²⁺ en respuesta al itaconato; c) las células del epitelio respiratorio aisladas de ratones de control (es decir, estas células expresan OXGR1 de forma natural) pero no de ratones con genes knockout Oxgr1 (es decir, estas células carecían de OXRG1) respondieron a itacónico ácido elevando sus niveles citosólicos de Ca²⁺ y estimulando su aclaramiento mucociliar (equivalente a estimular la secreción de moco); d) la aplicación de itaconato en la nariz de ratones de control, pero no en ratones con genes knockout Oxgr1, estimuló la secreción nasal de moco; e) Ratones con genes knockout Oxgr1 y ratones con genes knockout Irg1 (ratones que carecen de la proteína productora de itaconato, IRG1) que fueron infectados por vía intranasal con Pseudomonas aeruginosa tenía un mayor número de estas bacterias en el tejido pulmonar y en el líquido de lavado broncoalveolar (es decir, lavado de las vías respiratorias) que los ratones de control que expresaban respectivamente OXGR1 e IRG1; y f) el α-cetoglutarato y el itaconato, que tienen estructuras similares, activaron las células HEK293 que expresan OXGR1 en concentraciones similares, es decir, entre 200 y 300 μM/litro. Estos hallazgos fueron los primeros en indicar que el itaconato estimula las células epiteliales respiratorias HEK 293 humanas y de ratón mediante la activación de sus receptores OXGR1. Dado que OXGP1 se expresa en una amplia gama de tejidos y media las respuestas alérgicas e inflamatorias a los leucotrienos citados, puede estar involucrado en las respuestas inflamatorias que se detallan en las siguientes "Acciones del itaconato y sus análogos" sección. Es decir, el itaconato, al igual que el succinato (véase el párrafo anterior), puede estimular las células mediante mecanismos dependientes e independientes del receptor. Los estudios futuros deben determinar en qué medida contribuye OXGR1 a las diversas acciones del itaconato y de los compuestos similares al itaconato (consulte la siguiente sección), así como las potencias de cada uno de estos agentes para activar OXGR1.

Itaconato y compuestos similares

Se han utilizado itaconato de 4-octilo, itaconato de dimetilo e itaconato de 4-etilo para imitar los efectos biológicos del itaconato. Estos análogos funcionales del itaconato se utilizan a menudo en lugar del itaconato debido a su supuesta mayor capacidad para atravesar las membranas superficiales de las células y, por tanto, entrar en ellas. Cabe señalar que muchos estudios han examinado las acciones de los análogos del itaconato en lugar del itaconato en sí y que el itaconato y estos tres análogos en ocasiones han mostrado actividades biológicas significativamente diferentes.

Las formas aniónicas de los ácidos mesacónico y citracónico, es decir, mesaconato y citraconato, son isómeros de itaconato que se diferencian del itaconato por la ubicación de sus dobles enlaces internos carbono a carbono (es decir, C=C). Recientemente se ha descubierto que los dos isómeros tienen algunas, pero no todas, las actividades biológicas del itaconato. (El meconato es un producto natural elaborado por macrófagos de ratón). Se han sintetizado otros compuestos que ingresan a las células y luego se descomponen en itaconato más un segundo agente inhibidor de la inflamación, el monóxido de carbono. Recientemente se ha demostrado que estos compuestos, denominados itaCORM, activan algunas de las vías antiinflamatorias activadas por el itaconato, pero también tienen la actividad antiinflamatoria del monóxido de carbono al suprimir la producción de la citocina proinflamatoria, la interleucina-23. Los itaCORM requieren más estudio. Los análisis del itaconato, así como de cada uno de los análogos del itaconato, los isómeros del itaconato y el itaCORM, pueden ser útiles para seleccionar los agentes más adecuados para tratar los trastornos humanos que, según los estudios preclínicos, mejoran con el itaconato o un compuesto similar al itaconato. ).

Fuentes dietéticas de itaconato y sus isómeros

El ácido itacónico y sus dos isómeros, los ácidos mesacónico y citracónico, se encontraron en panes de centeno y trigo con concentraciones apreciablemente más altas de ácidos itacónico y citracónico en sus cortezas (es decir, la capa exterior del pan) que en las migas (es decir, la parte interna blanda del pan). el pan). Basándose en el consumo medio de pan y productos horneados relacionados con el pan en Alemania, se estimó que la ingesta diaria de itaconato más sus dos isómeros era de 7 a 20 microgramos. Se ha demostrado que las ratas absorben el ácido itacónico que se añadió a su dieta. Se necesitan más estudios para determinar los niveles de estos compuestos en otros alimentos, el grado en que el ácido itacónico y los compuestos similares al ácido itacónico son absorbidos por los humanos y la utilidad de tratar los trastornos supresores del itaconato con ácido itacónico oral o las formas ácidas de los compuestos similares al ácido itacónico.

Acciones del itaconato y sus análogos

El itaconato y sus análogos pueden operar simultáneamente a través de múltiples vías para inducir sus efectos. Es relevante para esto que los estudios futuros deben determinar el papel del receptor recientemente definido para itaconato, OXGR1, en la contribución a la mediación de las siguientes acciones del itaconato y los compuestos similares al itaconato.

Inhibe la succinato deshidrogenasa

La succinato deshidrogenasa (es decir, SDH) es un complejo enzimático de seis proteínas en el ciclo del ácido tricarboxílico mitocondrial que metaboliza el succinato a fumarato. (Aunque las bacterias generalmente carecen de mitocondrias, sus membranas superficiales tienen un sistema SDH similar). El itaconato inhibe la actividad de la SDH, bloqueando así la oxidación del succinato a fumarato y provocando que aumenten los niveles de succinato. Se ha informado que el itaconato aumenta los niveles de succinato en una amplia variedad de células, incluidos macrófagos RAW264.7 de ratón cultivados, macrófagos diferenciados de monocitos humanos, células de carcinoma de hígado humano Huh7, células de cáncer de mama MCF-7 humano, células de adenocarcinoma de pulmón A549 humano y Neuronas cerebrales y astrocitos generados a partir de tejido cerebral de embriones de rata. Este succinato estimula diversas respuestas en sus células madre y en otras células, como se detalla en otra parte (ver SUCNR1 y ácido succínico).

Desactivar KEAP1

KEAP1 (es decir, proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch) reside en el citoplasma de las células. Se une al factor de transcripción nuclear factor eritroide 2 relacionado con el factor 2 (es decir, NFE2L2 o Nrf2), manteniéndolo así en el citosol e incapaz de ingresar al núcleo celular donde inhibiría la expresión de ciertos genes. La retención de Nrf2 en el citosol de la célula también promueve su degradación por la ubiquitina ligasa E3. Nrf2: a) inhibe que sus genes diana expresen sus citoquinas proinflamatorias, la interleucina 1 beta, es decir, la IL-1β (que se escinde enzimáticamente a su forma activa mediante la caspasa 1) y el factor de necrosis tumoral; b) inhibe la expresión de sus genes diana del factor 1-alfa inducible por hipoxia, que se convierte enzimáticamente a una forma activa que estimula las acciones proinflamatorias de los macrófagos (es decir, induciéndolos a asumir el macrófago MI). subtipo), células dendríticas, células T y neutrófilos; y c) aumenta los niveles celulares y tisulares de especies reactivas de oxígeno proinflamatorias. El itaconato de 4-octilo, el itaconato de dimetilo y el itaconato inactivan KEAP1, aumentando así la entrada de Nrf2 al núcleo celular e inhibiendo la producción de las citoquinas proinflamatorias citadas y varias especies reactivas de oxígeno.

En un modelo de inflamación intracelular, el LPS estimuló macrófagos derivados de la médula ósea de ratón para aumentar sus niveles de IL-1β, factor de necrosis tumoral, factor 1-alfa inducible por hipoxia y especies reactivas de oxígeno. El itaconato de 4-octilo suprimió todas estas respuestas inducidas por LPS. También redujo la producción de IL-1β y factor de necrosis tumoral en monocitos de sangre periférica humana estimulados por LPS. Y, en un modelo de shock séptico inducido por LPS, los ratones inyectados por vía intraperitoneal con LPS más itaconato de 4-octilo tuvieron menos síntomas físicos de shock, niveles séricos más bajos de citocinas proinflamatorias, IL-1β y factor de necrosis tumoral, niveles sin cambios de la citoquina antiinflamatoria interleucina 10 y tiempos de supervivencia más largos en comparación con los ratones tratados con LPS pero no con itaconato de 4-octilo. Por lo tanto, los efectos inhibidores del itaconato de 4-octilo, itaconato de dimetilo e itaconato en las células aparecen debido a la inactivación de KEAP1 y al movimiento resultante de Nrf2 citosólico hacia el núcleo celular, donde inhibe que sus genes objetivo produzcan especies reactivas de oxígeno y la inflamación citada. -Proteínas promotoras. Este mecanismo también puede ser la base de la capacidad del itaconato de 4-octilo para reducir la gravedad del shock inducido por LPS en ratones.

Inhibir NLRP3

El inflamasoma que contiene NLRP3, al igual que los otros tipos de inflamasomas, es un complejo multiproteico citosólico que cuando se activa promueve reacciones inflamatorias. El inflamasoma que contiene NLRP3 se forma en respuesta a señales de peligro (p. ej., LPS, patógenos, etc.). Estas señales hacen que el NLRP3 citosólico (es decir, el dominio de pirina de la familia NLR que contiene 3) se una a PYCARD (es decir, una proteína similar a una mota asociada a la apoptosis que contiene una CARD), que a su vez se une y activa la enzima caspasa 1 para formar el inflamasoma funcional que contiene NLRP3. . La caspasa 1 activada de este inflamasoma escinde a) las proteínas precursoras de IL-1β y la interleucina 18 en sus formas activas de citoquinas proinflamatorias y b) gasdermina D ( también denominado GSDMD) en su forma activa que desencadena la respuesta de piroptosis de su célula madre. La piroptosis es una forma de muerte celular programada que causa inflamación de las células madre, lisis (es decir, la ruptura de sus membranas superficiales) y la liberación de IL-1β e interleucina 18 en el espacio extracelular donde estimulan a otras células para que generen respuestas inflamatorias.

En un estudio, se trataron macrófagos de ratón cultivados procedentes de médula ósea con LPS durante 3 horas, itaconato de 4-octilo o tampón durante los siguientes 45 minutos, nigericina o trifosfato de adenosina (ambos agentes activan NLRP3) durante los siguientes 45 minutos, y luego se analizó la IL-1β extracelular, la interleucina 18, la gasdermina D y una proteína que las células no liberan a menos que hayan muerto, la lactato deshidrogenasa. En comparación con las células no tratadas con itaconato de 4-octilo, las células tratadas con itaconato de 4-octilo liberaron menos IL-1β, interleucina 18, gasdermina D y lactato deshidrogenasa. Por lo tanto, el itaconato de 4-octilo suprimió la liberación de dos citocinas proinflamatorias por parte de estas células y redujo la tasa de muerte de estas células. El itaconato de dimetilo y el itaconato también inhibieron la liberación de IL-1β de estas células (no se informó la liberación de las otras proteínas). Se produjeron resultados similares en estudios sobre células mononucleares aisladas de la sangre de personas que tenían o no el síndrome periódico asociado a la criopirina, es decir, CAPS. CAPS es una enfermedad autoinflamatoria debida a cualquiera de varias mutaciones diferentes en el gen NLRP3; estas mutaciones hacen que las células liberen cantidades excesivas de IL-1β. El itaconato de 4-octilo inhibió la liberación de IL-1β de células mononucleares activadas por nigericina activadas por LPS o Pam3CSK4 (Pam3CSK4a imita las acciones de LPS) aisladas de la sangre de personas que tenían o no CAPS. Finalmente, la inyección de cristales de urato monosódico (una forma de ácido úrico que activa el inflamasoma NLRP3) en el peritoneo de ratones provocó peritonitis (es decir, inflamación de la membrana serosa que recubre la cavidad abdominal y los órganos de la cavidad (p. ej. , intestinos, hígado, etc.). La inyección de itaconato de 4-octilo junto con los cristales de ácido úrico redujo significativamente esta respuesta inflamatoria como lo indican los niveles más bajos de IL-1β y otra citocina proinflamatoria, la interleucina 6 (es decir, IL- 6), y menos neutrófilos que inducen inflamación en el peritoneo en comparación con los ratones no tratados con itaconato de 4-octilo. Estos estudios indican que el itaconato, el itaconato de dimetilo y el itaconato de 4-octilo inhiben el NLRP3 y, por lo tanto, la formación del inflamasoma activo NLRP3. parece responsable de la capacidad del itaconato, itaconato de dimetilo y itaconato de 4-octilo para suprimir las respuestas proinflamatorias de los macrófagos de ratón y de las células mononucleares humanas al LPS, así como de la capacidad del itaconato de 4-octilo para suprimir la respuesta inflamatoria peritoneal de ratones a cristales de urato.

Aumentar los niveles de ATF3

ATF3 (es decir, factor de transcripción dependiente de AMP cíclico ATF-3) es un factor de transcripción que inhibe la expresión del gen NFKBIZ del inhibidor zeta de NF-kappa-B (es decir, IκBζ ), una proteína ubicada en el núcleo celular que promueve la producción de ciertas citocinas proinflamatorias como la IL-6, el interferón gamma y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. El itaconato y el itaconato de dimetilo estimulan la producción de ATF3, suprimiendo así los niveles celulares de IκBζ e IL-6, así como las respuestas inflamatorias promovidas por IL-6.

Los estudios han demostrado que: a) Atf3 los fibroblastos embrionarios de ratón y los macrófagos de ratón derivados de la médula ósea (estas células carecen de proteína ATF3) tenían niveles más altos de IκBζ y citocinas proinflamatorias (incluida la IL-6 en el estudio de macrófagos) que los fibroblastos y macrófagos de control (es decir, que expresan la proteína ATF3); b) Los macrófagos peritoneales con desactivación del gen Irg1 (es decir, macrófagos que carecen de la enzima formadora de itaconato, IRK1) tenían niveles más bajos de ATF3 que los ratones de control, pero el tratamiento con itaconato de 4-oleilo aumentó su niveles de ATF3; c) el itaconato de dimetilo inhibió la capacidad del LPS para aumentar los niveles de proteína IκBζ e IL-6 en macrófagos derivados de la médula ósea de ratón; d) Ratones con gen knockout Atf3 con inflamación del corazón inducida experimentalmente causada por infarto de miocardio debido a la ligadura de la arteria coronaria descendente anterior izquierda o por inyecciones intraperitoneales del El fármaco que daña el corazón, la doxorrubicina, desarrolló mayores niveles de inflamación del tejido cardíaco, infartos cardíacos (es decir, tejido muerto) de mayor tamaño, más fibrosis cardíaca, peor función cardíaca y niveles séricos sanguíneos más altos de IL-6 que los ratones de control que expresan ATF3; y e) el itaconato de 4-octilo redujo los niveles séricos de IL-6, la inflamación cardíaca, la fibrosis cardíaca, el tamaño del infarto y la disfunción cardíaca causada por el infarto de miocardio o la doxorrubicina en el gen Atf3. ratones knockout. Estos hallazgos sugieren que el itaconato de 4-octilo y el itaconato de dimetilo tienen acciones antiinflamatorias en estos modelos de inflamación citados y lo hacen aumentando el ATF3 y/o disminuyendo los niveles de IκBζ, lo que a su vez reduce los niveles de citocinas que promueven la inflamación.

Inhibe la Tet metilcitosina dioxigenasa 2

La tet metilcitosina dioxigenasa 2 (es decir, TET2) es una enzima que se activa mediante el metabolito intermedio del ciclo del ácido tricarboxílico, el α-cetoglutarato. El itaconato bloquea esta activación. Los hidroxilatos de TET2 activados, es decir, añaden un grupo hidruro (anotado como OH⁻) al grupo metilo (anotado como -CH₃) de 5-metilcitosina en la citosina (es decir, C) en los sitios CpG del ADN en sus genes diana. El ADN de 5-hidroximetilcitosina formado por esta hidroxilación puede inhibir o estimular algunos de estos genes diana. producción de las proteínas que dirigen (ver Expresión genética). Además, TET2 se une a dos histonas desacetilasas, HDAC1 y HDAC2, que de este modo se activan. Los efectos de regulación de la expresión genética y activación de HDAC1/2 del itaconato tienen acciones antiinflamatorias. Por ejemplo, suprimen los niveles de citoquinas proinflamatorias, IL-6 e IL-1β, en células dendríticas y macrófagos.

Los estudios han demostrado que: a) el itaconato bloqueó la unión del α-cetoglutarato y, por tanto, la activación de la proteína TET2 aislada en un sistema libre de células; 2) Los macrófagos derivados de la médula ósea (es decir, BMDM) con desactivación del gen TET2 tenían niveles mucho más bajos de hidroximetilcitosina en su ADN que los macrófagos de control; c) el itaconato y el itaconato de 4-octilo redujeron la cantidad de hidroximetilcitosina en el ADN de control, pero no en los BMDM con desactivación del gen TET2; d) La estimulación con LPS de células RAW264.7 de macrófagos de ratón (estas células expresan TET2) provocó aumentos en sus niveles de ARN mensajero (y presumiblemente, por lo tanto, en los niveles de proteína) de tres quimiocinas proinflamatorias (es decir, proteínas que entre otras funciones moviliza leucocitos promotores de la inflamación), CXCL9, CXCL10 y CXCL11, pero no lo hizo en las células RAW264.7 con genes knockout Tet2; e) el itaconato redujo la capacidad del LPS para estimular aumentos en los niveles de ARN mensajero para IL-6 e IL-1β en células RAW264.7; f) El itaconato de 4-octilo redujo la capacidad del LPS para elevar los niveles de ARN mensajero de IκBζ, Il-6, CXCL9, CXCL10 y CXCL11 en las células RAW264; g) en un modelo de shock séptico inducido por LPS, los ratones knockout para el gen Irg1 tratados con LPS (es decir, ratones que carecían de la proteína formadora de itaconato, IRG1), tenían niveles séricos más elevados. niveles de IL-6, mayor daño pulmonar y peores tiempos de supervivencia que los ratones de control (es decir, que expresan IRG1) tratados con LPS; h) en comparación con los ratones de control tratados con LPS, los ratones tratados con LPS a los que se les hizo expresar una proteína TET2 inactiva (denominada Tet2^HxD) en lugar de la proteína TET2 activa tuvieron menores niveles séricos de citocinas proinflamatorias IL-6 y factor de necrosis tumoral, niveles séricos más bajos de la quimiocina proinflamatoria CXCL9, niveles séricos más bajos de alanina transaminasa y aspartato transaminasa (es decir, proteínas hepáticas que se liberan en la circulación por hígados dañados), menos edema pulmonar severo y lesión del tejido pulmonar, y tiempos de supervivencia más prolongados; y i) la inyección intraperitoneal de itaconato 12 horas antes del tratamiento con LPS en ratones que expresaban TET2 activo también tuvo niveles séricos más bajos de IL-6, factor de necrosis tumoral, CXCL9, alanina transaminasa y aspartato transaminasa, menos edema pulmonar severo y lesión del tejido pulmonar, y tiempos de supervivencia más prolongados. Estos hallazgos indican que el itaconato de 4-octilo y el itaconato inhiben la activación de TET2 y, por lo tanto, la producción de diversas citocinas y quimiocinas proinflamatorias. Al menos algunas de estas acciones del itaconato y del itaconato de 4-octilo parecen suprimir las acciones similares al shock de sepsis del LPS en ratones. Se necesitan más estudios para determinar si el itaconato y/o los compuestos similares al itaconato suprimen otras afecciones inflamatorias. (Dado que las mutaciones del gen que inactiva TET2 en humanos se han asociado con el desarrollo de varios cánceres, como la leucemia mieloide aguda, la posibilidad de que la inhibición del itaconato de la actividad catalítica de TET2 pueda conducir a estos cánceres requiere investigación.)

Inhibe la interleucina 17A

La interleucina 17 (es decir, IL-17) se refiere a cualquiera de los 6 subtipos diferentes pero estrechamente relacionados, de IL-17A a IL17F. IL-17A es una citoquina proinflamatoria que comúnmente está elevada en células que experimentan respuestas inflamatorias. (Algunos estudios utilizaron el término IL-17 cuando se referían a IL-17A o cuando el subtipo de IL-17 medido no estaba definido). La producción excesiva de IL-17A parece contribuir al desarrollo de diversas enfermedades autoinmunes al estabilizar el ARN mensajero de IκBζ y aumentando así los niveles celulares de proteína IκBζ e IL-6.

Un estudio centrado en modelos de psoriasis, una enfermedad autoinmune de la piel, informó que: a) los queratinocitos cultivados de ratón y humanos, es decir, células de la piel, tratados con IL-17A aumentaron sus niveles de IκBζ; b) el tratamiento previo de estas células de la piel con itaconato de dimetilo inhibió este aumento; c) la aplicación diaria de imiquimod en la piel de las orejas de ratón durante 7 días provocó descamación de la piel del oído similar a la psoriasis (es decir, engrosamiento del estrato córneo de la piel debido a masas laminadas secas o grasosas de queratina) y edema en ratones control pero no lo hacen en ratones tratados inyectados por vía intraperitoneal con itaconato de dimetilo 24 horas antes de la aplicación de imiquimod; y el análisis d) de la piel de la oreja de estos ratones encontró una estimulación significativa de varios genes dirigidos a IκBζ en ratones de control, pero no en ratones tratados con itaconato de dimetilo. Estos resultados sugieren que el itaconato de dimetilo inhibió la capacidad de IL-17A para aumentar los niveles de IκBζ y, por lo tanto, redujo los niveles de IL-6 en queratinocitos humanos y de ratón; Este mecanismo puede haber sido responsable de la capacidad del itaconato de dimetilo para bloquear la respuesta cutánea similar a la psoriasis de los ratones al imiquimod. Se producen niveles elevados de IL-17 (que se supone es IL-17A a menos que estudios futuros la definan como otro subtipo de IL-17) en las células involucradas en otros trastornos inflamatorios autoinmunes humanos además de la psoriasis. Estos otros trastornos incluyen espondilitis anquilosante; artritis reumatoide; enfermedades de espondiloartritis (es decir, espondilitis anquilosante negativa para anticuerpos contra el factor reumatoide, espondilitis psoriásica, ciertas formas de artritis reactiva, espondilitis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal y espondilitis inclasificable); enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa y síndrome de Sjögren. Los efectos del itaconato o uno de sus análogos en modelos animales de estas enfermedades autoinmunes deben examinarse de manera similar a los estudios en psoriasis.

Acciones antibacterianas

El itaconato puede actuar directamente sobre ciertos tipos de bacterias para limitar su crecimiento y su capacidad de causar enfermedades. La enzima isocitrato liasa es necesaria para que el ciclo del glioxilato funcione en muchas bacterias. Este ciclo es una vía metabólica vital que utiliza compuestos que contienen 2 átomos de carbono, como el acetato, para satisfacer las necesidades de carbono de las bacterias cuando los azúcares simples, por ejemplo, la glucosa, no están disponibles. El itaconato inhibe la isocitrato liasa y, por tanto, el funcionamiento del ciclo del glicolato y el crecimiento de Staphylococcus aureus cultivado y/o fagocitado (incluido el Staphyoocccus aureus resistente a múltiples fármacos), Vogesella. indigofera (también denominada Pseudomonas indigofera), Legionella pneumophila, Mycobacterium avium, Salmonella enterica, Coxiella burnetii, Francisella tularensis y Acinetobacter baumannii.

Los estudios que examinan los efectos del itaconato y compuestos similares al itaconato en bacterias fagocitadas han informado que: a) macrófagos derivados de la médula ósea de ratón expuestos a Staphylococcus aureus vivo o muerto por calor i> rápidamente (es decir, en 1 hora) desarrollaron aumentos en sus niveles de IRG1 y del metabolito de IRG1, itaconato; b) las células IO-M1 de la glía retiniana de Müller humana expuestas a estas bacterias vivas o muertas por calor también mostraron rápidos aumentos en sus niveles de IRG1 (itaconato no medido); c) El itaconato de 4-octilo y el itaconato de dimetilo suprimieron el crecimiento de Staphylococcus aureus en macrófagos derivados de la médula ósea de ratón y en células IO-M1 gliales de la retina de Müller al inhibir la formación de estas células. el inflamasoma NLRP3 y, por tanto, la producción de citocinas proinflamatorias como la IL-1β; y d) el itaconato suprimió el crecimiento de Salmonella typhimurium en células RAW264.7 similares a macrófagos de ratón estimulando estas células para que produjeran especies reactivas de oxígeno. En un estudio de endoftalmitis inducida por bacterias (es decir, inflamación ocular): a) ratones a los que se les inyectó Staphylococcus aureus vivo en el humor acuoso de sus ojos desarrollaron un aumento del tejido de la retina. niveles de la enzima formadora de itaconato, IRG1, así como de itaconato; b) Los ratones con genes knockout Irg1 (es decir, ratones que carecen de la proteína IRG1) que recibieron inyecciones interoculares de estas bacterias desarrollaron una enfermedad más grave que los ratones de control (es decir, que expresan IRG1) que recibieron estas inyecciones de bacterias; c) Los ratones a los que se les inyectaron intraocularmente estas bacterias más itaconato, itaconato de 4-octilo o itaconato de dimetilo desarrollaron daños oculares menos graves y menos bacterias interoculares que los ratones a los que se les inyectaron estas bacterias sin que se les inyectara itaconato o sus análogos. ; d) agregar antibióticos al tratamiento con itaconato redujo aún más la gravedad de estas infecciones oculares; y e) el análisis del humor acuoso en los ojos de 22 pacientes con infecciones oculares bacterianas (es decir, 12 bacterias grampositivas y 10 gramnegativas) encontró niveles significativamente más altos de itaconato que los de los ojos. de 10 pacientes con problemas oculares no infecciosos (p. ej., desprendimiento de retina). Estos hallazgos sugieren que el itaconato funciona para suprimir el crecimiento de las bacterias citadas en ratones y también puede hacerlo en humanos. También respaldan estudios para determinar si el itaconato o los compuestos similares al itaconato son útiles para tratar infecciones oculares por Staphylococcus aureus en humanos, otros tipos de infecciones oculares bacterianas en animales y humanos, e infecciones animales y humanas en otros sitios de tejido. además del ojo. Sin embargo, cabe señalar que Staphylococcus aureus y al menos otra especie bacteriana, Pseudomonas aeruginosa, pueden utilizar itaconato derivado de la célula huésped para formar una biopelícula que cubre sus superficies. y por lo tanto aumenta su supervivencia y patogenicidad.

Acciones antivirales

El itaconato suprime el crecimiento de ciertos virus que causan enfermedades. El virus Zika causa la enfermedad humana transmitida por mosquitos, la fiebre Zika. El virus produce enfermedad sintomática en sólo el 20% de los humanos infectados. Estos síntomas, que suelen ser leves, incluyen erupciones cutáneas, fiebre, conjuntivitis, dolores musculares, dolores articulares, malestar general y dolores de cabeza que duran de 2 a 7 días. Sin embargo, el virus puede causar graves defectos de nacimiento en el sistema nervioso de los bebés cuando se transmite de madres infectadas a sus embriones. Estos "síndrome congénito del zika" Los defectos incluyen microcefalia, craneosinostosis (es decir, cierre prematuro de las fontanelas del cráneo), hipoplasia cerebelosa, ventriculomegalia y otras malformaciones del sistema nervioso. El virus Zika también causa graves trastornos inflamatorios no congénitos del sistema nervioso, como el síndrome de Guillain-Barré, encefalitis, encefalomielitis diseminada y mielitis transversa; en casos raros, también provoca accidentes cerebrovasculares. En 2023, no había vacunas ni medicamentos antivirales disponibles para tratar la fiebre del Zika. En estudios de cultivo celular, se trataron células de adenocarcinoma de pulmón humano A549 y células cancerosas derivadas de hepatocitos humanos Huh7 con tampón o itaconato de 4-octilo durante 2 días y luego se infectaron con el virus del Zika durante 4 días. El itaconato de 4-octilo suprimió el crecimiento de este virus en ambos tipos de células cancerosas. En un modelo de enfermedad neurológica del Zika, a ratones se les inyectó por vía intracraneal el virus del Zika más o menos itaconato de 4-octilo. El itaconato de 4-ocilo redujo significativamente la cantidad de virus Zika en el tejido cerebral. Este estudio también indicó que la acción antiviral del itaconato de 4-octilo se asoció con su inhibición de la enzima succinato deshidrogenasa y los aumentos resultantes en los niveles de succinato en el tejido cerebral. Se necesitan más estudios para determinar si el itaconato y/o sus análogos resultarán útiles para tratar la fiebre del Zika en humanos.

El itaconato de 4-octilo también suprime la proliferación de COVID-19. El tratamiento de células Vero cultivadas (es decir, células originalmente aisladas de un mono verde africano) con itaconato de 4-octilo antes de infectarlas con SARS-CoV-2 (cepa #291.3 FR-4286) redujo en gran medida su contenido de ARN de este virus. , la cantidad de partículas virales liberadas por las células Vero y la cantidad de células Vero destruidas por el virus. El itaconato de 4-octilo tuvo efectos antivirales similares en cultivos de células Calu-3 de cáncer de pulmón humano infectado con SARS-CoV-2, células epiteliales humanas NuLi y células epiteliales de las vías respiratorias humanas. Estudios adicionales sugirieron firmemente que estas acciones antivirales del itaconato de 4-octilo se debían a sus aumentos estimulantes en la actividad del factor de transcripción Nrf2 (consulte la sección anterior denominada "Inhibición de KEAP1"). También se han realizado estudios en células cultivadas expuestas a otros virus que causan enfermedades. Se demostró que uno o más de los análogos de itaconato inhiben el crecimiento de: a) virus del herpes simple tipos 1 y 2 en células cutáneas de queratinocitos HaCaT humanos cultivadas; b) Virus vaccinia en células cutáneas de queratinocitos HaCaT T humanos y macrófagos derivados de médula ósea de ratón; y c) virus Zika en células A549 y Huh-7 (ver párrafo anterior). Sin embargo, cabe destacar que el itaconato de 4-octilo mejoró en lugar de inhibir el crecimiento del virus de la estomatitis vesicular en células cultivadas de cáncer de mama de ratón 4T1 y de carcinoma de riñón humano 786-O; también redujo la respuesta inflamatoria y mejoró la supervivencia del virus de la influenza A, pero no inhibió el crecimiento de este virus en ratones.

Acciones anticancerígenas

Las personas con enfermedades inflamatorias del intestino, es decir, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer en las áreas afectadas del colon y otras partes del tracto gastrointestinal. En un modelo murino de enfermedad inflamatoria intestinal que provoca cáncer de colon, a los ratones se les administró una inyección intraperitoneal del agente cancerígeno azometano el día 0, el día 5 se les administró una inyección intraperitoneal de itaconato de dimetilo o el vehículo utilizado para disolver itaconato de dimetilo. de los días 5 a 9 se les dio agua potable que contenía sulfato de sodio y dextrano, agente causante de la colitis, y de los días 10 a 25 se les dio agua potable normal. Después de repetir este ciclo tres veces, los ratones fueron sacrificados. En comparación con los ratones tratados con el vehículo, los ratones tratados con itaconato de dimetilo mostraron; a) colones menos engrosados e hiperplásicos; b) menos células inflamatorias en el colon; c) niveles más bajos en el tejido del colon de las citocinas proinflamatorias, IL-1β e IL-6, así como de las quimiocinas proinflamatorias, CCL2, CCL17 e interleucina 8; y d) muchos menos tumores de colon. Estos hallazgos indican que el itaconato de dimetilo inhibió las respuestas inflamatorias del colon al sulfato de sodio de dextrano y, presumiblemente, por lo tanto, las respuestas del cáncer de colon al azometano en ratones. También respaldan más estudios preclínicos para determinar si los compuestos similares al itaconato suprimen los cánceres de colon relacionados con la inflamación en humanos.

El retinoblastoma es un cáncer que se desarrolla en la retina de personas que suelen ser niños menores de 4 a 5 años. Es causada por heredar o adquirir un gen inactivo en ambos genes de retinoblastoma, es decir, genes RB1. En ausencia de un gen RB1 funcional, las células inmaduras de la retina comúnmente se convierten en retinoblastomas. Los retinoblastomas de alto riesgo, por ejemplo, aquellos que han invadido tejidos fuera del globo ocular y/o han hecho metástasis a tejidos distantes, se tratan de manera intensiva con regímenes de quimioterapia a largo plazo que con frecuencia incluyen carboplatino. Los retinoblastomas de los pacientes tratados con este régimen a menudo se vuelven resistentes al carboplatino, así como a otros fármacos de quimioterapia como el etopósido y la vincristina, es decir, son retinoblastomas resistentes a múltiples fármacos. Un estudio reciente informó varios hallazgos clave. En primer lugar, las células Y79 cultivadas (una línea celular derivada del retinoblastoma humano) se hicieron resistentes al carboplatino mediante un método de dilución limitante. Es decir, se incubaron células Y29 con carboplatino para permitir el crecimiento excesivo y el aislamiento de células Y79 resistentes al carboplatino. Estas células resistentes al carboplatino, denominadas células Y79-CR, también eran resistentes al etopósido y a la vincristina. En segundo lugar, en comparación con las células Y79, las células Y79-CR tenían niveles mucho más altos de autofagia, es decir, degradación de los componentes celulares mediante un mecanismo dependiente de lisosomas. En tercer lugar, el tratamiento de las células Y79-CR con agentes que suprimen la autofagia restableció su sensibilidad a las acciones destructoras de células del carboplatino, el etopósido y la vincristina. En cuarto lugar, el carboplatino inhibió el crecimiento de las células Y79-CR en parte provocando su muerte mediante un mecanismo de muerte celular programada. Erastin, un compuesto que desencadena una forma de muerte celular programada denominada ferroptosis, estimuló la muerte de las células Y79-CR, pero fue mucho menos eficaz al hacerlo en las células Y79. La ferroptosis aumenta los niveles celulares de ferroso, una forma de hierro altamente reactiva que estimula la producción de especies reactivas de oxígeno tóxicas para las células y lípidos peroxidados. Quinto, el itaconato de 4-octilo indujo la muerte de las células Y79-CR, aparentemente por ferroptosis, es decir, aumentó los niveles de peroxidación ferrosa y lipídica de estas células. Y sexto, a ratones desnudos (es decir, ratones inmunodeficientes) se les implantaron células Y79-CR o Y79 en la parte subcutánea de sus flancos; una semana después, se les inyectó por vía interperitoneal itaconato de 4-octilo o el vehículo utilizado para disolver el itaconato de 4-octilo una vez en días alternos durante 2 semanas; y fueron sacrificados 21 días después. Las masas tumorales en ratones que recibieron células Y79-CL fueron mucho menores en los ratones tratados con itaconato de 4-octilo que en los tratados con vehículo. Además, las diferencias en las masas tumorales entre los ratones tratados con itaconato de 4-octilo y los tratados con vehículo trasplantados con células Y79 fueron mucho menores que en los ratones trasplantados con células Y19-CR. Estos resultados indican que el itaconato de 4-octilo mata selectivamente múltiples células Y79-CR resistentes a fármacos que se cultivan o implantan en ratones y lo hace desencadenando ferroptosis. También respaldan estudios para saber si el itaconato y los compuestos similares al itaconato serían útiles para el tratamiento de humanos con retinoblastomas resistentes al carboplatino u otras formas de retinoblastomas resistentes a múltiples fármacos y quizás otros cánceres resistentes a múltiples fármacos.

El carcinoma tímico es una forma de cáncer de glándula del timo. En casos más avanzados, comúnmente se trata con fármacos antineoplásicos a base de platino y lenvatinib, un inhibidor de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular. Sin embargo, los pacientes a menudo son o desarrollan resistencia a estos medicamentos. En consecuencia, se están evaluando otros agentes como tratamientos para los carcinomas tímicos. Un estudio preclínico reciente informó que el itaconato de dimetilo disminuyó la proliferación de células cultivadas de carcinoma tímico humano Ty82, pero tuvo un efecto relativamente pequeño sobre la proliferación de fibroblastos humanos no cancerosos cultivados. El tratamiento con itaconato de dimetilo de las células Ty82 disminuyó la actividad de su proteína mTOR, así como la vía PI3K/AKT/mTOR (esta vía promueve el desarrollo y/o la progresión de muchos cánceres, incluidos algunos cánceres de glándula del timo). Temsirolimus, un inhibidor específico de mTOR , imitó la acción del itaconato de dimetilo para suprimir la proliferación de células Ty82. Estos hallazgos sugieren que el itaconato de dimetilo inhibe la proliferación de células de ratón Ty82 al suprimir la actividad de su proteína mTOR y la vía I3K/AKT/mTOR. Se necesitan más estudios para determinar los efectos del itaconato de dimetilo, otros compuestos similares al itaconato y/o el itaconato en el tratamiento de modelos animales de carcinomas tímicos.

Varias acciones del itaconato y sus análogos

Un estudio informó que el itaconato de dimetilo y el itaconato de 4-octilo estimularon los macrófagos derivados de la médula ósea de ratón para producir prointerferón-β (es decir, el precursor de la citocina proinflamatoria IFN-β, así como para secretar IL-6, interleucina 10 e IFN-β, mientras que el itaconato y el itaconato de 4-etilo tenían mucha menos capacidad o no estimulaban estas respuestas. Este resultado sugiere que los estudios futuros deberían examinar las acciones del itaconato junto con las de cada uno de sus análogos.

Producción comercial y usos del ácido itacónico

El ácido itacónico es un sólido blanco no tóxico que es soluble en agua, etanol y acetona. Históricamente, se obtenía en cantidades relativamente pequeñas mediante la destilación en seco de ácido cítrico para formar anhídrido itacónico que luego se hidroliza, es decir, se descompone con agua, para formar ácido itacónico. Sin embargo, desde la década de 1960, se produce para la industria en cantidades mucho mayores que las necesarias, fermentando glucosa, melaza u otro carbohidrato mediante un hongo como Aspergillus itaconicus, Aspergillus terreus, o Ustilago maydis. Una ruta generalmente aceptada por la cual los hongos producen itaconato es a través del ciclo del ácido tricarboxílico. Esta vía forma cis-aconitato que se convierte en itaconato mediante la cis-aconitato-descarboxilasa (es decir, IRG1; consulte la sección anterior titulada "Vía metabólica formadora de itaconato"). El itaconato elaborado en esta mezcla de fermentación se aísla en forma de ácido itacónico. Ustilago maydis (una especie de Ustilago que causa el hongo de la enfermedad de las plantas) utiliza una ruta diferente para formar ácido itacónico. Su fermentación produce cis-aconitato, que se convierte en el producto termodinámicamente favorecido, trans-aconitato, por la enzima aconitato delta-isomerasa. El producto trans-aconitato se descarboxila a itaconato mediante la trans-aconitato descarboxilasa (es decir, TAD1, una enzima que se encuentra en Ustilago maydis). El itaconato de esta mezcla de fermentación se aísla en su forma de ácido itacónico. El itaconato también se ha obtenido: a) fermentando los hongos Yarrowia lipolytica con glucosa, varias especies de hongos Candida con glucosa, el hongo Ustilago vetiveriae con glicerol, y diversas especies de hongos Aspergillus niger con glucosa, sorbitol o mezcla de sorbitol más xilosa y bacterias b) fermentadoras Escherichia coli con glucosa, xilosa, glicerol o almidón y bacterias Corynebacterium glutamicum con glucosa o urea. Entre los hongos, Aspergillus terreus ha sido el organismo elegido para la producción industrial de ácido itacónico, en parte porque proporciona rendimientos relativamente altos de ácido itacónico. Sin embargo, recientemente, Ustilago maydis ha sido modificado genéticamente para aumentar su producción de ácido itacónico y se está estudiando su utilidad para producir ácido itacónico en masa.

La estructura química del ácido itacónico consta de un doble enlace insaturado y dos grupos carboxilo (ver ácido carboxílico). Esta estructura hace que se convierta fácilmente en muchos materiales valiosos de base biológica (es decir, materiales derivados de seres vivos o que alguna vez existieron). -organismo vivo). Durante muchos años, estos materiales se produjeron comúnmente en las grandes cantidades necesarias para fines industriales a partir de varios tipos de carbohidratos. Más recientemente, el ácido itacónico también se ha utilizado para fabricar estos materiales. , es decir, un monómero precursor, que se polimeriza fácilmente en diversos polímeros deseados que se alteran aún más para formar algunos de los mismos o productos similares elaborados a partir de la polimerización de carbohidratos. Los productos elaborados a partir de itaconato incluyen caucho sintético a base de estireno-butadieno. látex, diversos plásticos, polímeros superabsorbentes que absorben grandes cantidades de líquidos (para usar, por ejemplo, en pañales para bebés), resinas de poliéster insaturado que se utilizan para fabricar plásticos reforzados con fibra de vidrio (por ejemplo, fibra de vidrio), detergentes y biocombustibles (es decir, combustibles elaborados a partir de materiales orgánicos como el ácido itacónico). También se convierte en metacrilato de metilo, un producto que tiene muchas aplicaciones comerciales y algunas médicas (ver usos del metacrilato de metilo). Los campos que utilizan los productos del itaconato incluyen aquellos que fabrican pinturas, lacas (es decir, revestimientos para cubrir las superficies de diversos objetos), plastificantes, plásticos, fibras químicas, materiales higiénicos, materiales de construcción y combustibles ecológicos que pueden sustituir la contaminación. -Combustibles no renovables como el carbón, el petróleo y el gas natural. El propio ácido itacónico puede producirse en masa si éste o cualquiera de sus análogos sintetizados a partir de él resultan útiles para el tratamiento de trastornos médicos.

Recientemente, la demanda de ácido itacónico ha crecido hasta tal punto que se proyecta que alcance un valor de mercado de 177 millones de dólares por año en moneda estadounidense para el año 2028. En consecuencia, se están desarrollando métodos alternativos para fabricar productos con propiedades similares. o idénticos a los elaborados a partir de ácido itacónico utilizando sustitutos menos costosos del ácido itacónico y/o se están evaluando métodos que sean más productivos, menos costosos y/o más amigables con el medio ambiente que los utilizados para el ácido itacónico. La betulina, por ejemplo, es un diol triterpeno abundante y natural que se aísla fácilmente de la corteza de los abedules. La betulina forma polímeros que tienen algunas de las propiedades bioquímicas que se encuentran en los polímeros de itaconato. En consecuencia, se está estudiando la botulina para determinar si se puede usar en lugar del ácido itacónico para formar productos con propiedades similares a las elaboradas con ácido itacónico pero haciéndolo de maneras económica y/o ambientalmente más favorables.