Ácido glutámico

El ácido glutámico (símbolo Glu o E; la forma iónica se conoce como glutamato) es un α-aminoácido que es utilizado por casi todos los seres vivos en la biosíntesis de proteínas. No es esencial en los humanos, lo que significa que el cuerpo puede sintetizarlo. También es el neurotransmisor excitatorio más abundante en el sistema nervioso de los vertebrados. Sirve como precursor para la síntesis del inhibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA) en las neuronas GABA-érgicas.

Su fórmula molecular es C₅H₉NO₄. El ácido glutámico existe en tres formas ópticamente isoméricas; la forma l dextrorrotatoria se obtiene generalmente por hidrólisis del gluten o de las aguas residuales de la fabricación de azúcar de remolacha o por fermentación. Su estructura molecular podría idealizarse como HOOC−CH(NH₂)−(CH₂) ₂ −COOH, con dos grupos carboxilo −COOH y un grupo amino − NH₂. Sin embargo, en estado sólido y soluciones de agua levemente ácidas, la molécula asume una estructura de zwitterión eléctricamente neutra OOC−CH(NH₃)−(CH₂) ₂ −COOH. Está codificado por los codones GAA o GAG.

El ácido puede perder un protón de su segundo grupo carboxilo para formar la base conjugada, el anión negativo simple glutamato OOC−CH(NH₃)−(CH₂) ₂ −COO. Esta forma del compuesto prevalece en soluciones neutras. El neurotransmisor glutamato juega el papel principal en la activación neural. Este anión crea el sabroso sabor umami de los alimentos y se encuentra en los saborizantes de glutamato como el glutamato monosódico. En Europa está clasificado como aditivo alimentario E620. En soluciones altamente alcalinas, el anión doblemente negativo OOC−CH(NH₂)−(CH₂) ₂ −COO prevalece. El radical correspondiente al glutamato se denomina glutamil.

Química

Ionización

Cuando el ácido glutámico se disuelve en agua, el grupo amino (− NH₂) puede ganar un protón (H), y/o los grupos carboxilo pueden perder protones, dependiendo de la acidez del medio.

En ambientes suficientemente ácidos, el grupo amino gana un protón y la molécula se convierte en un catión con una sola carga positiva, HOOC−CH(NH₃)−(CH₂) ₂ −COOH.

A valores de pH entre aproximadamente 2,5 y 4,1, el ácido carboxílico más cercano a la amina generalmente pierde un protón y el ácido se convierte en el ion neutro zwitterion OOC−CH(NH₃)−(CH₂) ₂ −COOH. Esta es también la forma del compuesto en estado sólido cristalino. El cambio en el estado de protonación es gradual; las dos formas están en concentraciones iguales a pH 2,10.

Incluso a un pH más alto, el otro grupo de ácido carboxílico pierde su protón y el ácido existe casi en su totalidad como el anión glutamato OOC−CH(NH₃)−(CH₂) ₂ −COO, con una sola carga negativa en general. El cambio en el estado de protonación se produce a pH 4,07. Esta forma con ambos carboxilatos que carecen de protones es dominante en el rango de pH fisiológico (7,35–7,45).

Incluso a un pH más alto, el grupo amino pierde el protón adicional y la especie predominante es el anión doblemente negativo OOC−CH(NH₂)−(CH₂) ₂ −COO. El cambio en el estado de protonación se produce a pH 9,47.

Isomería óptica

El átomo de carbono adyacente al grupo amino es quiral (conectado a cuatro grupos distintos). El ácido glutámico puede existir en tres isómeros ópticos, incluida la forma l dextrorrotatoria, d (-) y l (+). La forma l es la que se encuentra más ampliamente en la naturaleza, pero la forma d se presenta en algunos contextos especiales, como las paredes celulares de las bacterias (que pueden fabricarla a partir de la forma l con la enzima glutamato racemasa) y el hígado de los mamíferos..

Historia

Aunque se encuentran de forma natural en muchos alimentos, las contribuciones al sabor del ácido glutámico y otros aminoácidos solo se identificaron científicamente a principios del siglo XX. La sustancia fue descubierta e identificada en el año 1866 por el químico alemán Karl Heinrich Ritthausen, quien trató el gluten de trigo (que le da nombre) con ácido sulfúrico. En 1908, el investigador japonés Kikunae Ikeda de la Universidad Imperial de Tokio identificó los cristales marrones que quedaron después de la evaporación de una gran cantidad de caldo de kombu como ácido glutámico. Estos cristales, al probarlos, reproducían el inefable pero innegable sabor que detectaba en muchos alimentos, muy especialmente en las algas. El profesor Ikeda llamó a este sabor umami. Luego patentó un método para producir en masa una sal cristalina de ácido glutámico, el glutamato monosódico.

Síntesis

Biosíntesis

reactivos		productos	Enzimas
Glutamina + H 2 O	→	Glú + NH 3	GLS, GLS2
NAcGlu + H2O	→	Glu + acetato	N -acetil-glutamato sintasa
α-cetoglutarato + NADPH + NH 4	→	Glu + NADP + H 2 O	GLUD1, GLUD2
α-cetoglutarato + α-aminoácido	→	Glu + α-cetoácido	transaminasa
1-pirrolina-5-carboxilato + NAD + H 2 O	→	Glú + NADH	ALDH4A1
N-Formimino-L-glutamato + FH 4	→	Glu + 5-formimino-FH 4	FTCD
NAAG	→	Glú + NAA	GCPII

Síntesis industrial

El ácido glutámico se produce en la mayor escala de cualquier aminoácido, con una producción anual estimada de alrededor de 1,5 millones de toneladas en 2006. La síntesis química fue reemplazada por la fermentación aeróbica de azúcares y amoníaco en la década de 1950, con el organismo Corynebacterium glutamicum (también conocido como Brevibacterium flavum) siendo el más utilizado para la producción. El aislamiento y la purificación se pueden lograr por concentración y cristalización; también está ampliamente disponible como su sal de clorhidrato.

Función y usos

Metabolismo

El glutamato es un compuesto clave en el metabolismo celular. En los seres humanos, las proteínas de la dieta se descomponen mediante la digestión en aminoácidos, que sirven como combustible metabólico para otras funciones del cuerpo. Un proceso clave en la degradación de aminoácidos es la transaminación, en la que el grupo amino de un aminoácido se transfiere a un α-cetoácido, normalmente catalizado por una transaminasa. La reacción se puede generalizar como tal:R ₁ -aminoácido + R ₂ -α-cetoácido ⇌ R ₁ -α-cetoácido + R ₂ -aminoácido

Un α-cetoácido muy común es el α-cetoglutarato, un intermediario en el ciclo del ácido cítrico. La transaminación de α-cetoglutarato da glutamato. El producto de α-cetoácido resultante también suele ser útil, ya que puede contribuir como combustible o como sustrato para procesos metabólicos posteriores. Los ejemplos son los siguientes:Alanina + α-cetoglutarato ⇌ piruvato + glutamatoAspartato + α-cetoglutarato ⇌ oxaloacetato + glutamato

Tanto el piruvato como el oxaloacetato son componentes clave del metabolismo celular y contribuyen como sustratos o intermediarios en procesos fundamentales como la glucólisis, la gluconeogénesis y el ciclo del ácido cítrico.

El glutamato también juega un papel importante en la eliminación del exceso o desperdicio de nitrógeno del cuerpo. El glutamato sufre desaminación, una reacción oxidativa catalizada por la glutamato deshidrogenasa, de la siguiente manera:glutamato + H ₂ O + NADP → α-cetoglutarato + NADPH + NH ₃ + H

El amoníaco (como amonio) luego se excreta predominantemente como urea, sintetizada en el hígado. Por lo tanto, la transaminación se puede vincular a la desaminación, lo que permite eliminar de manera efectiva el nitrógeno de los grupos amino de los aminoácidos, a través del glutamato como intermediario, y finalmente excretarlo del cuerpo en forma de urea.

El glutamato también es un neurotransmisor (ver más abajo), lo que lo convierte en una de las moléculas más abundantes en el cerebro. Los tumores cerebrales malignos conocidos como glioma o glioblastoma aprovechan este fenómeno utilizando el glutamato como fuente de energía, especialmente cuando estos tumores se vuelven más dependientes del glutamato debido a mutaciones en el gen IDH1.

Neurotransmisor

El glutamato es el neurotransmisor excitatorio más abundante en el sistema nervioso de los vertebrados. En las sinapsis químicas, el glutamato se almacena en vesículas. Los impulsos nerviosos desencadenan la liberación de glutamato de la célula presináptica. El glutamato actúa sobre los receptores ionotrópicos y metabotrópicos (acoplados a proteína G). En la célula postsináptica opuesta, los receptores de glutamato, como el receptor NMDA o el receptor AMPA, se unen al glutamato y se activan. Debido a su papel en la plasticidad sináptica, el glutamato está involucrado en funciones cognitivas como el aprendizaje y la memoria en el cerebro. La forma de plasticidad conocida como potenciación a largo plazo tiene lugar en las sinapsis glutamatérgicas del hipocampo, la neocorteza y otras partes del cerebro. El glutamato funciona no solo como un transmisor de punto a punto, sino también a través de la diafonía sináptica indirecta entre sinapsis en las que la suma del glutamato liberado de una sinapsis vecina crea una transmisión de volumen/señalización extrasináptica. Además, el glutamato juega un papel importante en la regulación de los conos de crecimiento y la sinaptogénesis durante el desarrollo del cerebro, tal como lo describió originalmente Mark Mattson.

Circuitos de señalización glutamatérgicos no sinápticos del cerebro

Se ha descubierto que el glutamato extracelular en los cerebros de Drosophila regula la agrupación de receptores postsinápticos de glutamato, a través de un proceso que involucra la desensibilización del receptor. Un gen expresado en las células gliales transporta activamente el glutamato al espacio extracelular, mientras que, en los receptores de glutamato metabotrópicos del grupo II que estimulan el núcleo accumbens, se descubrió que este gen reduce los niveles de glutamato extracelular. Esto plantea la posibilidad de que este glutamato extracelular juegue un papel "similar al endocrino" como parte de un sistema homeostático más grande.

Precursor de GABA

El glutamato también sirve como precursor para la síntesis del inhibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA) en las neuronas GABAérgicas. Esta reacción es catalizada por la glutamato descarboxilasa (GAD), que es más abundante en el cerebelo y el páncreas.

El síndrome de la persona rígida es un trastorno neurológico causado por anticuerpos anti-GAD, que provoca una disminución en la síntesis de GABA y, por lo tanto, una función motora alterada, como rigidez muscular y espasmos. Como el páncreas tiene abundante GAD, se produce una destrucción inmunológica directa en el páncreas y los pacientes tendrán diabetes mellitus.

Potenciador del sabor

El ácido glutámico, al ser un constituyente de las proteínas, está presente en los alimentos que contienen proteínas, pero solo se puede saborear cuando está presente en forma libre. Cantidades significativas de ácido glutámico libre están presentes en una amplia variedad de alimentos, incluidos los quesos y la salsa de soya, y el ácido glutámico es responsable del umami, uno de los cinco sabores básicos del sentido del gusto humano. El ácido glutámico a menudo se usa como aditivo alimentario y potenciador del sabor en forma de su sal de sodio, conocida como glutamato monosódico (MSG).

Nutritivo

Todas las carnes, aves, pescados, huevos, productos lácteos y kombu son excelentes fuentes de ácido glutámico. Algunos alimentos vegetales ricos en proteínas también sirven como fuentes. Del 30% al 35% del gluten (gran parte de la proteína del trigo) es ácido glutámico. El noventa y cinco por ciento del glutamato de la dieta es metabolizado por las células intestinales en un primer paso.

Crecimiento de la planta

Auxigro es un preparado para el crecimiento de plantas que contiene un 30% de ácido glutámico.

Espectroscopia de RMN

En los últimos años, ha habido mucha investigación sobre el uso del acoplamiento dipolar residual (RDC) en la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN). Un derivado del ácido glutámico, poli-γ-bencil-L-glutamato (PBLG), se utiliza a menudo como medio de alineación para controlar la escala de las interacciones dipolares observadas.

Farmacología

El fármaco fenciclidina (más conocido como PCP o 'polvo de ángel') antagoniza el ácido glutámico de forma no competitiva en el receptor NMDA. Por las mismas razones, el dextrometorfano y la ketamina también tienen fuertes efectos disociativos y alucinógenos. La infusión aguda del fármaco LY354740 (también conocido como eglumegad, un agonista de los receptores metabotrópicos de glutamato 2 y 3) dio como resultado una marcada disminución de la respuesta al estrés inducida por yohimbina en macacos gorritos (Macaca radiata); la administración oral crónica de LY354740 en esos animales condujo a niveles de cortisol de línea de base marcadamente reducidos (aproximadamente 50 por ciento) en comparación con los sujetos de control no tratados. También se ha demostrado que LY354740 actúa sobre el receptor metabotrópico de glutamato 3 (GRM3) de las células adrenocorticales humanas, regulando a la baja la aldosterona sintasa, CYP11B1, y la producción de esteroides suprarrenales (es decir, aldosterona y cortisol). El glutamato no atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica, sino que se transporta mediante un sistema de transporte de alta afinidad. También se puede convertir en glutamina.