Ácido glucurónico

Ácido glucurónico (del griego γλεῦκος "vino dulce, mosto" y οὖρον "orina& #34;) es un ácido urónico que se aisló por primera vez de la orina (de ahí el nombre "ácido urónico"). Se encuentra en muchas gomas como la goma arábiga (aprox. 18%), xantano y té de kombucha y es importante para el metabolismo de microorganismos, plantas y animales.

Propiedades

El ácido glucurónico es un ácido de azúcar derivado de la glucosa, con su sexto átomo de carbono oxidado a un ácido carboxílico. En los seres vivos, esta oxidación primaria se produce con la UDP-α-D-glucosa (UDPG), no con el azúcar libre.

El ácido glucurónico, al igual que su precursora la glucosa, puede existir como una (carboxo-)aldohexosa lineal (<1%) o como un hemiacetal cíclico (furanosa o piranosa). Las aldohexosas como la D-glucosa son capaces de formar dos formas de furanosa (α y β) y dos formas de piranosa (α y β). Según la convención de Fischer, el ácido glucurónico tiene dos estereoisómeros (enantiómeros), ácido D- y L-glucurónico, dependiendo de su configuración en C-5. La mayoría de los azúcares fisiológicos tienen la configuración D. Debido al cierre del anillo, los azúcares cíclicos tienen otro átomo de carbono asimétrico (C-1), lo que da como resultado dos estereoisómeros más, denominados anómeros. Dependiendo de la configuración en C-1, existen dos anómeros del ácido glucurónico, la forma α y la forma β. En el ácido β-D-glucurónico, el grupo hidroxi C-1 está en el mismo lado del anillo de piranosa que el grupo carboxilo. En el ácido del azúcar libre, la forma β prevalece (~64%), mientras que en el organismo predomina la forma α del ácido UDP-α-D-glucurónico (UDPGA).

Los estereoisómeros de carbohidratos, que difieren en configuración solo en un (otro) átomo de C asimétrico, se denominan epímeros. Por ejemplo, el ácido D-manurónico (C-2), el D-alurónico (C-3), el D-galacturónico (C-4) y el ácido L-idurónico (C-5) son epímeros del ácido glucurónico.

Los anillos de piranosa no planos pueden asumir conformación de silla (en 2 variantes) o de barco. La conformación preferida depende de la interferencia espacial u otras interacciones de los sustituyentes. La forma piranosa de la D-glucosa y su derivado ácido D-glucurónico prefieren la silla ⁴C₁.

La oxidación adicional en C-1 hasta el nivel de carboxilo produce el ácido glucárico dicarboxílico. La glucuronolactona es el autoéster (lactona) del ácido glucurónico.

La oxidación directa de una aldosa afecta primero al grupo aldehído. Una síntesis de laboratorio de un ácido urónico a partir de una aldosa requiere proteger los grupos aldehído e hidroxi de la oxidación, por ejemplo mediante conversión a acetales cíclicos (p. ej., acetónidos).

El glucuronato de sodio se puede producir mediante la oxidación directa del almidón con ácido nítrico concentrado. En esta preparación, la baja disponibilidad de agua evita que los polímeros de almidón se hidrolicen y sólo oxida los hidroxilos libres, de la misma manera que el dióxido de nitrógeno oxidaría el almidón. Una vez que se completa esta reacción y la mezcla de almidón y ácido nítrico se vuelve transparente (después de desprender gas dióxido de nitrógeno), la solución se puede diluir e hidrolizar con otro ácido mineral. Luego, la oxidación se apaga lentamente con hidróxido de sodio (o bicarbonato de sodio), formando glucuronato de sodio, que puede cristalizarse en la solución. Con los metales de transición, forma complejos como el glucuronato de hierro (III), el glucuronato de hierro (II) y el glucuronato de cobre (II).

Funciones

Proteoglicanos

El ácido glucurónico es un edificio común de proteoglycans y glucoglicerolidos:

• La heparina es un inhibidor de la coagulación sanguínea, y se produce en células más pequeñas, pulmones y hígado.
• Sulfato de condroitina se encuentra en grandes cantidades en cartílago, aorta, tejido conectivo, hueso y piel.
• El sulfato dermatano es un proteoglícano en la piel, el corazón y los vasos sanguíneos.
• Sulfato de Keratan se encuentra en la córnea, cartílago y hueso.
• El ácido hialurónico se produce en grandes cantidades en tejidos conectivos, piel, cartílago y fluido sinovial.
• Los glucoglicerolípidos de ácidos glucurónicos o galacturónicos forman las paredes celulares de las bacterias.

Glucuronidación

UDP-α-D-glucuronic acid (UDPGA) a menudo está involucrado en el metabolismo de fase II (conjugación) de xeno lipofílico y endobióticos. Estos vínculos implican lazos glicódicos con grupos tiol, amina e hidroxi, o la esterificación con los grupos de carboxilo e hidroxilo. Este proceso de vinculación se conoce como glucuronidación (o conjugación glucuronida). La glucocuronidación ocurre principalmente en el hígado, aunque las enzimas responsables de su catalisis, UDP-glucuronyltransferases (UDP-GT), se han encontrado en todos los órganos principales del cuerpo, por ejemplo, intestino, riñones, cerebro, glándula suprarrenal, bazo y timo. Se producen reacciones analógicas con otros ácidos UDP-urónicos (por ejemplo, ácido d-galacturónico).

Los glucósidos resultantes de la glucuronidación se denominan β-D-glucurónidos, sus sales y ésteres se denominan glucuronatos. El cuerpo humano utiliza la glucuronidación para hacer más solubles en agua alcoholes, fenoles, ácidos carboxílicos, mercaptanos, aminas alifáticas primarias y secundarias y carbamatos, y, de esta forma, permite su posterior eliminación del organismo a través de la orina o las heces (vía bilis). del hígado) a un ritmo significativamente mayor. El grupo carboxilo se ioniza a pH fisiológico, lo que hace que el compuesto conjugado sea soluble en agua. Compuestos con masas moleculares> 60.000 son demasiado grandes para la excreción renal y se excretarán con la bilis hacia el intestino. Los recién nacidos tienen deficiencia de este sistema de conjugación, lo que los hace particularmente vulnerables a medicamentos como el cloranfenicol, que se inactiva mediante la adición de ácido glucurónico, lo que resulta en el síndrome del bebé gris. La bilirrubina se excreta en la bilis como diglucurónido de bilirrubina (80%), glucurónido de bilirrubina (20%) y bilirrubina no conjugada (<1%). En el síndrome de Crigler-Najjar y el síndrome de Gilbert, la actividad de UDPGT está reducida o casi ausente debido a mutaciones, lo que provoca ictericia.

Es posible agotar el suministro de ácido glucurónico del cuerpo combinando múltiples fármacos/sustancias cuyo metabolismo y excreción dependen principalmente o totalmente de la glucuronidación. Aunque la mayoría de estas sustancias tienen rutas metabólicas secundarias que se hacen prominentes tras el agotamiento del GCA, la tasa de metabolismo se reduce lo suficiente para producir una acumulación marcada de todos los sustratos del GCA en el sistema; esto a menudo aumenta las concentraciones de drogas en la sangre por cantidades médicamente relevantes. En los casos más graves se ha sabido que el daño permanente y debilitante del órgano (en particular el hígado, los riñones, el corazón y el cerebro) e incluso la muerte. Etanol, morfina, paracetamol (acetaminofeno), inhibidores de la ciclooxigenasa (NSAIDs), esteroides endógenos, y ciertas benzodiazepinas son todos capaces de contribuir al agotamiento de GCA, con etanol y acetaminofeno siendo las sustancias más implicadas en casos de sobredosis accidentales que se han atribuido positivamente al agotamiento del ácido glucurónico.

Cantidades excesivas de GCA también pueden ser peligrosas para la salud; se sabe que el humo del tabaco, la mayoría de los barbitúricos y algunos carbamatos estimulan la producción de GCA. El aumento de la actividad de GCA da como resultado una disminución de la concentración y la vida media metabólica de los sustratos del ácido glucurónico, lo que hace que los niveles plasmáticos de los fármacos glucuronidados caigan por debajo de su umbral terapéutico. La glucuronidación excesiva de los sustratos puede resultar en una respuesta inadecuada a las dosis tradicionales de los medicamentos afectados y, a menos que el fármaco tenga un índice terapéutico muy amplio, generalmente resultará en el fracaso agudo de la farmacoterapia y requerirá la transición de uno o más fármacos implicados a un régimen equivalente de alternativas no glucuronidadas. Un número selecto de antidepresivos y una amplia gama de agentes antipsicóticos son ligandos de glucuronidación, pero debido a su mecanismo de acción retardado y a sus propiedades farmacocinéticas, la disminución de sus concentraciones plasmáticas puede no ser evidente de inmediato y tiende a presentarse como una recaída repentina e intensa de síntomas en lugar de una regresión gradual a los comportamientos y patrones de pensamiento exhibidos por el paciente antes del inicio de su tratamiento farmacológico.

Los glucurónidos pueden ser hidrolizados por la β-glucuronidasa presente en la microflora intestinal a la aglicona respectiva, que puede ser reabsorbida desde el intestino y translocada de regreso al hígado con la sangre. El ciclo resultante se llama circulación enterohepática. Los compuestos que pasan por la circulación enterohepática se excretan lentamente y suelen tener una vida media más larga en el organismo.

Ciertos glucurónidos son electrófilos y pueden funcionar en procesos de toxicidad. Se sabe que se produce la unión covalente de las porciones de aglicona de varios glucurónidos (éster) de ácido carboxílico a sitios nucleofílicos en la albúmina sérica mediante reacciones de transacilación, por ejemplo.

Los fenoles, metabolitos de hidrocarburos aromáticos derivados del P450 de importancia cuantitativa, son sustratos tanto para la UDP-GT como para las sulfotransferasas. Los glucurónidos predominan con el fenol o un precursor de fenol (benceno) en los mamíferos porque la formación de sulfato es un sistema de alta afinidad y baja capacidad (debido al agotamiento del sulfato), mientras que la glucuronidación es un sistema de baja afinidad y alta capacidad (aunque todavía agotable). .

Papel en la enfermedad

El ácido glucurónico, así como el metabolito glucuronidado del etanol, el etil glucurónido (ETG), actúan sobre el receptor tipo peaje 4 para agravar las afecciones inflamatorias tanto agudas como crónicas, además de aumentar la gravedad percibida del dolor en pacientes con dolor crónico. condiciones, a través de la regulación positiva de la producción y liberación de moléculas de señalización inflamatoria endógena dentro del cuerpo. El agonismo a largo plazo del receptor TLR4 (como el que ocurre con GCA, ETG y opiáceos) da como resultado que las condiciones crónicamente dolorosas se perciban como considerablemente más graves que antes, mientras que las actividades preexistentes tolerables pero ocasionalmente dolorosas pueden volverse más dolorosas. que antes y comenzará a agravarse con actividades más breves y menos exigentes físicamente. También puede causar respuestas igualmente dolorosas a estímulos cada vez menos nocivos (irritantes), lo que eventualmente resulta en una agonía considerable por estímulos que no causarían ningún dolor a la mayoría de las personas.

Usar

Determinación de esteroides urinarios y de conjugados de esteroides en sangre. El etil glucurónido y el sulfato de etilo se excretan en la orina como metabolitos del etanol y se utilizan para controlar el consumo o la dependencia del alcohol.

El ácido glucurónico y el ácido glucónico son productos de fermentación en el té Kombucha.

El ácido glucurónico es un precursor del ácido ascórbico (vitamina C, anteriormente llamado ácido L-hexurónico). El ascorbato puede ser biosintetizado por plantas superiores, algas, levaduras y la mayoría de los animales. Una cabra adulta produce ~13 g de vitamina C al día. Esta capacidad falta en algunos mamíferos (incluidos los humanos y los conejillos de indias) y también en insectos, invertebrados y la mayoría de los peces. Estas especies requieren suministro externo de ascorbato, porque carecen de la enzima biosintética L-gulonolactona oxidasa.

El glucurónido 4-metilumbeliferil-β-D-glucurónido (MUG) se utiliza para detectar la presencia de Escherichia coli. E. coli produce la enzima β-glucuronidasa, que hidroliza la molécula MUG a un producto fluorescente que es detectable bajo luz ultravioleta.