Ácido domoico

ácido domoico (DA) es una neurotoxina de tipo ácido kaínico que causa intoxicación amnésica por mariscos (ASP). Es producido por algas y se acumula en mariscos, sardinas y anchoas. Cuando los leones marinos, las nutrias, los cetáceos, los humanos y otros depredadores comen animales contaminados, se puede producir una intoxicación. La exposición a este compuesto afecta el cerebro, provocando convulsiones y posiblemente la muerte.

Historia

Ha habido poco uso de ácido domoico a lo largo de la historia excepto en Japón, donde se ha utilizado como antihelmíntico durante siglos. El ácido domoico se aisló por primera vez en 1959 de una especie de alga roja, Chondria armata, en Japón, que comúnmente se conoce como dōmoi (ドウモイ) en el dialecto de Tokunoshima, o hanayanagi. Los envenenamientos en la historia han sido raros o indocumentados; sin embargo, se cree que el aumento de las actividades humanas está provocando una frecuencia cada vez mayor de floraciones de algas nocivas a lo largo de las costas en los últimos años. En 2015, la costa del Pacífico de América del Norte se vio gravemente afectada por una proliferación de algas, que consistía predominantemente en la diatomea pennada productora de ácido domoico, Pseudo-nitzschia. En consecuencia, se midieron niveles elevados de ácido domoico en varados marinos. mamíferos, provocando el cierre de playas y dañando las pesquerías de navajas, cangrejos de roca y cangrejos Dungeness.

En 1961, las aves marinas atacaron el área de Capitola en California y, aunque nunca se confirmó, se pensó que estaban bajo la influencia del ácido domoico.

En 1987, en la Isla del Príncipe Eduardo, Canadá, hubo una intoxicación por mariscos que resultó en 3 muertes. Se culpó a los mejillones azules (Mytulis edulis) contaminados con ácido domoico.

Se ha sugerido que el ácido domoico estuvo involucrado en un incidente que tuvo lugar el 22 de junio de 2006, cuando un pelícano pardo de California atravesó el parabrisas de un automóvil en la autopista de la costa del Pacífico.

El viernes 14 de junio de 2019, un adolescente fue atacado y herido por un león marino que presuntamente estaba bajo los efectos del ácido domoico en Pismo Beach, en la costa central de California.

Química

Generales

El ácido domoico es un análogo estructural del ácido kaínico, la prolina y el neurotransmisor excitatorio endógeno glutamato. Ohfune y Tomita, que querían investigar su estereoquímica absoluta, fueron los primeros y únicos en sintetizar ácido domoico en 1982.

Biosíntesis

En 1999, utilizando precursores marcados con 13C y 14C, se examinó la biosíntesis del ácido domoico en el género de diatomeas Pseudo-nitzschia. Después de la adición de [1,2-13C2]-acetato, la espectroscopia de RMN mostró un enriquecimiento de cada carbono en ácido domoico, lo que indica la incorporación de los isótopos de carbono. Este enriquecimiento fue consistente con dos rutas biosintéticas. El patrón de etiquetado determinó que el ácido domoico puede biosintetizarse mediante un intermedio isoprenoide en combinación con un intermedio del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA).

En 2018, utilizando condiciones de crecimiento conocidas por inducir la producción de ácido domoico en pseudo-nitzschia multiseries, la secuenciación del transcriptoma identificó con éxito genes candidatos para la biosíntesis del ácido domoico responsables del núcleo de pirrolidina. Estos genes de biosíntesis del ácido domoico, o enzimas 'Dab', se expresaron, caracterizaron y anotaron heterólogamente como dabA (terpeno ciclasa), dabB (proteína hipotética), dabC (dioxigenasa dependiente de α-cetoglutarato) y dabD (CYP450).

Camino biosintético ácido domoico simplificado, con todas las estructuras, enzimas y cofactores pertinentes enumerados como descritos por Brunson et al., en su artículo "Biosintesis del ácido domoico neurotoxina en un diatom que forma floración".

La biosíntesis del ácido domoico comienza con la geranilación catalizada por DabA del ácido L-glutámico (L-Glu) con pirofosfato de geranilo (GPP) para formar ácido N-geranil-L-glutámico (L-NGG). Luego, DabD realiza tres reacciones de oxidación sucesivas en el 7′-metilo de L-NGG para producir 7′-carboxi-L-NGG, que luego DabC cicla para generar el ácido isodomoico A natural. Finalmente, una isomerasa no caracterizada podría convertir ácido isodomoico A a ácido domoico. Se necesita más investigación para resolver la reacción de isomerización final para completar el camino hacia el ácido domoico.

Síntesis

Síntesis del ácido domoico descrito por Jonathan Clayden, Benjamin Read y Katherine R. Hebditch, en su artículo Química del ácido domoico, ácidos isodomoicos y sus análogos.

Usando los intermedios 5 y 6, una reacción de Diels-Alder produjo un compuesto bicíclico (7). 7 luego se sometió a ozonólisis para abrir el anillo de seis miembros que conduce al seleniuro (8). Luego, el 8 se desalinizó para formar 9 (E-9 y Z-9), lo que finalmente condujo a la formación de ácido (-) domoico.

Mecanismo de acción

Los efectos del ácido domoico se han atribuido a varios mecanismos, pero el motivo de preocupación es a través de los receptores de glutamato. El ácido domoico es un análogo de aminoácido excitatorio del glutamato; un neurotransmisor en el cerebro que activa los receptores de glutamato. El ácido domoico tiene una afinidad muy fuerte por estos receptores, lo que da como resultado una excitotoxicidad iniciada por una acción integradora sobre los receptores ionotrópicos de glutamato en ambos lados de la sinapsis, junto con el efecto de bloquear el canal de una rápida desensibilización. Además, existe un efecto sinérgico con los agonistas endógenos del receptor de glutamato y N-metil-D-aspartato que contribuyen a la excitotoxicidad.

En el cerebro, el ácido domoico daña especialmente el hipocampo y el núcleo amigdalino. Daña las neuronas al activar los receptores AMPA y kainato, provocando una afluencia de calcio. Aunque el calcio que fluye hacia las células es normal, el aumento descontrolado de calcio hace que las células se degeneren. Debido a que el hipocampo puede sufrir daños graves, se produce una pérdida de memoria a corto plazo. También puede causar daño renal, incluso a niveles considerados seguros para el consumo humano, según ha revelado un nuevo estudio en ratones. El riñón se ve afectado a una concentración cien veces menor que la permitida por las normas de la FDA.

Toxicología

Las floraciones de algas productoras de ácido domoico están asociadas con el fenómeno de la intoxicación amnésica por mariscos (ASP). El ácido domoico puede bioacumularse en organismos marinos como mariscos, anchoas y sardinas que se alimentan del fitoplancton que se sabe que produce esta toxina. Puede acumularse en altas concentraciones en los tejidos de estos comedores de plancton cuando el fitoplancton tóxico tiene una alta concentración en las aguas circundantes. El ácido domoico es una neurotoxina que inhibe los procesos neuroquímicos, causando pérdida de memoria a corto plazo, daño cerebral y, en casos graves, la muerte en humanos. En los mamíferos marinos, el ácido domoico suele causar convulsiones y temblores.

Los estudios han demostrado que no hay efectos sintomáticos en humanos a niveles de 0,5 mg/kg de peso corporal. En la intoxicación por ácido domoico de 1987 en la Isla del Príncipe Eduardo, se observaron concentraciones que oscilaban entre 0,31 y 1,28 mg/kg de tejido muscular en personas que enfermaron (tres de las cuales murieron). Se han calculado niveles peligrosos de ácido domoico en base a casos como el de la isla del Príncipe Eduardo. Se desconoce la LD50 exacta para humanos; para ratones, la LD₅₀ es de 3,6 mg/kg.

Una nueva investigación ha encontrado que el ácido domoico es una toxina resistente al calor y muy estable, que puede dañar los riñones en concentraciones que son 100 veces más bajas que las que causan efectos neurológicos.

Diagnóstico y prevención

Para ser diagnosticado y tratado en caso de envenenamiento, primero se debe detectar el ácido domoico. Se pueden utilizar métodos como ELISA o el desarrollo de sondas con reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para detectar la toxina o el organismo que produce esta toxina.

No existe un antídoto conocido disponible para el ácido domoico. Por lo tanto, si se produce una intoxicación, se aconseja acudir rápidamente a un hospital. Cocinar o congelar tejido de pescado o marisco afectado que está contaminado con ácido domoico no disminuye la toxicidad.

Como preocupación de salud pública, la concentración de ácido domoico en los mariscos y partes de mariscos en el punto de venta no debe exceder el límite permitido actual de 20 mg/kg de tejido. Además, durante el procesamiento de mariscos, es importante prestar atención a los factores ambientales.

En la cultura popular

El 18 de agosto de 1961, en Capitola y Santa Cruz, California, hubo una invasión de lo que la gente describió como aves marinas caóticas. Se creía que estas aves estaban bajo la influencia del ácido domoico, y esto inspiró una escena en la película The Birds de Alfred Hitchcock.

Además, se usó ácido domoico para envenenar a un testigo en el episodio 13 de la temporada 1 de Elementary: "El equipo rojo".

El ácido domoico se apodera del Campamento Kikiwaka, lo que hace que los campistas desarrollen personalidades extrañamente alteradas en la serie de televisión Bunk'd, temporada 2, episodio 10.