Ácido desoxicólico

El ácido desoxicólico es un ácido biliar. El ácido desoxicólico es uno de los ácidos biliares secundarios, que son subproductos metabólicos de las bacterias intestinales. Los dos ácidos biliares principales secretados por el hígado son el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico. Las bacterias metabolizan el ácido quenodesoxicólico en ácido biliar secundario, ácido litocólico, y metabolizan el ácido cólico en ácido desoxicólico. Hay ácidos biliares secundarios adicionales, como el ácido ursodesoxicólico. El ácido desoxicólico es soluble en alcohol y ácido acético. Cuando es puro, existe en forma de polvo cristalino de color blanco a blanquecino.

El ácido desoxicólico está disponible como medicamento genérico en los Estados Unidos a partir de abril de 2021, y se vende bajo la marca Kybella, entre otras.

Aplicaciones

El ácido desoxicólico se ha utilizado desde su descubrimiento en diversos campos de la medicina humana. En el cuerpo humano, el ácido desoxicólico se utiliza en la emulsificación de grasas para su absorción en el intestino. En algunos países (incluida Suiza) se ha autorizado su uso como emulsionante en la industria alimentaria, pero ya no es común. Fuera del cuerpo se utiliza en forma experimental de colagogos y también se utiliza para prevenir y disolver cálculos biliares.

En la investigación, el ácido desoxicólico se utiliza como detergente suave para el aislamiento de proteínas asociadas a la membrana. La concentración micelar crítica para el ácido desoxicólico es de aproximadamente 2,4 a 4 mM.

El desoxicolato de sodio, la sal sódica del ácido desoxicólico, se utiliza a menudo como detergente biológico para lisar células y solubilizar componentes celulares y de membrana. El desoxicolato de sodio mezclado con fosfatidilcolina se utiliza en inyecciones de mesoterapia para producir lipólisis y se ha utilizado como alternativa a la escisión quirúrgica en el tratamiento de lipomas.

Los desoxicolatos y los derivados de ácidos biliares en general se están estudiando activamente como estructuras para su incorporación en nanotecnología. También han encontrado aplicación en microlitografía como componentes fotorresistentes.

En los Estados Unidos, el ácido desoxicólico, bajo la marca Kybella, está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para reducir la grasa moderada a grave debajo del mentón. Cuando se inyecta en la grasa submentoniana, el ácido desoxicólico ayuda a destruir las células grasas (adipocitos), que el cuerpo metaboliza en el transcurso de varios meses. Kybella es producida por Kythera Biopharmaceuticals.

Investigación en inmunología

Su función como detergente y agente aislante para proteínas de membrana también es adecuada para la producción de vacunas de proteínas de membrana externa (OMP), como MenB, una vacuna noruega desarrollada a principios de los años 1990. La vacuna MeNZB se produjo utilizando el mismo método.

El ácido desoxicólico se une y activa la enzima de membrana NAPE-PLD, que cataliza la liberación del cannabinoide endógeno anandamida y otras N-aciletanolaminas. Estas moléculas de señalización bioactiva desempeñan funciones importantes en varias vías fisiológicas, incluida la respuesta al estrés y al dolor, el apetito y la esperanza de vida.

Algunas publicaciones apuntan al efecto del ácido desoxicólico como inmunoestimulante del sistema inmunológico innato, activando sus principales actores, los macrófagos. Según estas publicaciones, una cantidad suficiente de ácido desoxicólico en el cuerpo humano correspondería a una buena reacción inmunitaria del sistema inmunitario inespecífico. Los estudios clínicos realizados en los años 1970 y 1980 confirman la expectativa de que el ácido desoxicólico participa en los procesos naturales de curación de inflamaciones locales, diferentes tipos de herpes y posiblemente cáncer.

Investigación en cáncer

El desoxicolato y otros ácidos biliares secundarios causan daño al ADN. Los ácidos biliares secundarios aumentan la producción intracelular de oxígeno reactivo y especies reactivas de nitrógeno, lo que resulta en un aumento del estrés oxidativo y daño al ADN. Como se muestra en la figura siguiente, el desoxicolato añadido a la dieta de los ratones aumentó el nivel de 8-oxo-dG, un daño oxidativo del ADN, en el epitelio del colon de los ratones. Cuando el nivel de daño en el ADN inducido por el desoxicolato es alto, es posible que las enzimas reparadoras del ADN que normalmente revierten el daño en el ADN no puedan mantener el ritmo.

Con frecuencia se ha propuesto que el daño al ADN es una de las principales causas de cáncer. El daño del ADN puede dar lugar a cáncer al provocar mutaciones.

Cuando se añadió desoxicolato a la comida de ratones para que sus heces contuvieran aproximadamente el mismo nivel de desoxicolato presente en las heces de humanos con una dieta rica en grasas, entre el 45% y el 56% de los ratones desarrollaron cáncer de colon durante los siguientes 10 meses. , mientras que ninguno de los ratones que siguieron una dieta sin desoxicolato desarrolló cáncer. Por tanto, la exposición del colon al desoxicolato puede provocar cáncer en ratones. Sin embargo, este mismo estudio informó que, cuando se añadió ácido clorogénico a la dieta junto con desoxicolato, sólo el 18% de los ratones desarrollaron cáncer de colon. El ácido clorogénico es un componente de alimentos y bebidas comunes; El café contiene una media de 53,8 mg de ácido clorogénico por 100 ml. Por lo tanto, para consumir el nivel de ácido clorogénico utilizado en el estudio, un ser humano con una dosis "estándar" Una dieta diaria de 2000 calorías (416 g/día; 250 g de carbohidratos, 100 g de proteínas, 66 g de grasa) requeriría consumir aproximadamente 55 ml de café al día, o poco menos de 2 onzas líquidas.

En humanos, los niveles más altos de desoxicolato de colon se asocian con una mayor frecuencia de cáncer de colon. A modo de ejemplo, las concentraciones de desoxicolato fecal en los afroamericanos (que siguen una dieta relativamente rica en grasas) son más de cinco veces superiores a las de los nativos africanos de Sudáfrica (que siguen una dieta baja en grasas). Los varones afroamericanos tienen una alta incidencia de cáncer de colon de 72 por 100.000, mientras que los africanos nativos de Sudáfrica tienen una baja tasa de incidencia de cáncer de colon de menos de 1 por 100.000, una diferencia de más de 72 veces en las tasas de cáncer de colon.

Un estudio prospectivo en humanos que investigó la relación entre los metabolitos microbianos y el cáncer encontró una fuerte correlación entre el ácido desoxicólico circulante y el riesgo de cáncer colorrectal en las mujeres.

Factores que afectan los niveles de desoxicolato

Varios factores, como la dieta, la obesidad y el ejercicio, afectan el nivel de desoxicolato en el colon humano. Cuando los humanos se cambiaron de su dieta habitual a una dieta basada en carne, huevo y queso durante cinco días, la desoxicolatación en sus heces aumentó por factores de 2 a 10 doblados. Las ratas alimentaban dietas con un 30% de tala de carne (de alta grasa) tenían casi 2 veces más desoxicolato en sus heces que las ratas alimentaban un 5% de tala de carne (de baja grasa). En el mismo estudio, la adición de los elementos dietéticos adicionales de la curcumina o ácido cafeico a la dieta alta grasa de las ratas (30% de tala de carne) redujo la desoxicolatación en sus heces a niveles comparables a los niveles vistos en las ratas en una dieta baja de grasa. La acumulación es un componente de la especia de la cúrcuma, y el ácido cafeico es un componente alto en algunas frutas y especias. El ácido cafeico es también un producto descompuesto digestivo de ácido clorogénico, alto en café y algunas frutas y verduras.

Además de las grasas, el tipo o la cantidad de proteína en la dieta también puede afectar los niveles de ácido bilis. El cambio de una dieta con proteína proporcionada por la caseína a una dieta con proteína proporcionada por la proteína salmón hidrolítico llevó a un aumento de 6 veces en los niveles de ácidos biliares en el plasma sanguíneo de las ratas. En los seres humanos, la adición de proteínas altas a una dieta de grasa alta aumentó el nivel de deoxycholate en el plasma en casi 50%.

La obesidad se ha relacionado con el cáncer, y este vínculo se debe en parte al desoxicolato. En las personas obesas, la proporción relativa de Firmicutes (bacterias grampositivas) en la microbiota intestinal aumenta, lo que da como resultado una mayor conversión del ácido biliar primario no genotóxico, el ácido cólico, en desoxicolato cancerígeno.

El ejercicio disminuye el desoxicolato en el colon. Los humanos cuyo nivel de actividad física los ubicaba en el tercio superior tuvieron una disminución del 17% en la concentración de ácidos biliares fecales en comparación con aquellos cuyo nivel de actividad física los ubicaba en el tercio inferior. Las ratas provistas de una rueda de ejercicio tenían una proporción más baja de ácidos biliares secundarios a ácidos biliares primarios que las ratas sedentarias en sus heces. Existe una asociación positiva entre el ejercicio y la actividad física con la prevención del cáncer, la tolerancia a las terapias dirigidas contra el cáncer (radiación y quimioterapia), la reducción de la recurrencia y la mejora de la supervivencia.