6-piruvoiltetrahidropterina sintasa

La enzima 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa (EC 4.2.3.12, PTPS) cataliza la siguiente reacción química:

7,8-Dihidroneopterin 3′-trifosfato ${\displaystyle \rightleftharpoons }$ 6-pyruvoyltetrahydropterin + triphosphate

Esta reacción es el segundo paso (mostrado arriba) en la biosíntesis de tetrahidrobiopterina a partir de GTP. La tetrahidrobiopterina se utiliza como cofactor en las reacciones catalizadas por las monooxigenasas de aminoácidos aromáticos, la óxido nítrico sintasa y la gliceril-éter monooxigenasa. La PTPS convierte el trifosfato de 7,8-dihidroneopterina en 6-piruvoiltetrahidropterina (PTP) mediante la pérdida del grupo trifosfato, una reducción estereoespecífica del doble enlace entre el nitrógeno y el carbono superiores derechos del anillo del trifosfato derecho, la oxidación de los grupos hidroxilo ubicados en el primer y segundo carbono de la cadena lateral y una transferencia de hidrógeno catalizada por bases internas. La 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa (PTPS) se encuentra tanto en el citoplasma como en el núcleo celular, según estudios inmunohistoquímicos. También se ha descubierto que, en especies superiores, la 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa (PTPS) puede sufrir modificaciones postraduccionales.Esta enzima participa en la biosíntesis de la tetrahidrobiopterina.Esta enzima pertenece a la familia de las liasas, específicamente, a las liasas de carbono-oxígeno que actúan sobre fosfatos. El nombre sistemático de esta clase de enzimas es 6-[(1S,2R)-1,2-dihidroxi-3′-trifosfooxipropil]-7,8-dihidropterina trifosfato liasa (formadora de 6-piruvoil-5,6,7,8-tetrahidropterina). Otros nombres comunes incluyen 2-amino-4-oxo-6-[(1S,2R)-1,2-dihidroxi-3-trifosfooxipropil]-7,8- y dihidroxipteridina trifosfato liasa.La 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa (PTPS) es un hexámero con simetría D3 y dimensiones de 60 × 60 × 60 A₁. Está compuesta por subunidades idénticas formadas a partir de un dímero de trímeros. Un barril β antiparalelo de 12 hebras se forma a partir del trímero de dímeros y crea un poro dentro de la PTPS, con un diámetro de 6 a 12 A₁. Los trímeros se conectan por contacto entre las láminas β de los monómeros, que son perpendiculares entre sí, separadas por menos de 4 angstroms y conectadas en tres ubicaciones: los residuos 20-24, 48-51 y 89-91.Un sitio activo enzimático se encuentra donde se unen los tres monómeros en cada subunidad del hexámero. Tres residuos de histidina: His23, His48 e His50, crean un sitio de unión para el metal de transición donde se une el Zn(II) y es la causa de la actividad enzimática en el centro del poro. Por encima del ion Zn(II) se encuentran GluA133 y CysA42, que son catalíticamente importantes porque están cerca del metal, pero no se unen a él. La falta de unión implica que el sustrato se une al Zn(II) dentro del poro durante la catálisis.Esta enzima, la 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa, está codificada por el gen PTS. Una mutación en el gen 6-PTS podría ser la causa de un trastorno distónico hereditario. Se han encontrado cuatro mutaciones en el gen 6-PTS. Las mutaciones incluyen dos mutaciones homocigóticas, R25Q e I114V, y dos mutaciones heterocigóticas compuestas, R16C y K120stop. La deficiencia solo se asocia con la transmisión del gen recesivo de padres a hijos.La deficiencia de 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa es la causa más común de deficiencia de tetrahidrobiopterina. Esta deficiencia provoca hiperfenilalaninemia e incapacidad para producir neurotransmisores como la dopamina y la serotonina. Se ha demostrado que la deficiencia de PTPS provoca retraso mental grave, retraso en el desarrollo motor y convulsiones. Los niveles bajos de producción de tetrahidrobiopterina, a diferencia de la ausencia casi total de esta, pueden causar fluctuaciones en los síntomas a lo largo del día.