5α-Reductasa

5α-Reductasas, también conocidas como 3-oxo-5α-esteroide 4-deshidrogenasas, son enzimas implicadas en el metabolismo de los esteroides. Participan en tres vías metabólicas: biosíntesis de ácidos biliares, metabolismo de andrógenos y estrógenos. Hay tres isoenzimas de 5α-reductasa codificadas por los genes SRD5A1, SRD5A2 y SRD5A3.

Las 5α-Reductasas catalizan la siguiente reacción química generalizada:

a 3-oxo-5α-esteroide + aceptor ⇌ a 3-oxo-Δ⁴-esteroide + aceptor reducido

Donde un esteroide 3-oxo-5α y un aceptor son sustratos, y un esteroide 3-oxo-Δ4 correspondiente y el aceptor reducido son productos. Un ejemplo de esta reacción generalizada que cataliza la 5α-reductasa tipo 2 es:

dihidrotestosterona + NADP+ ${\displaystyle \rightleftharpoons }$ testosterona + NADPH + H⁺

donde la dihidrotestosterona es el esteroide 3-oxo-5α, el NADP⁺ es el aceptor y la testosterona es el esteroide 3-oxo-Δ4 y el NADPH el aceptor reducido.

Producción y actividad

La enzima se produce en muchos tejidos tanto en hombres como en mujeres, en el tracto reproductivo, testículos y ovarios, piel, vesículas seminales, próstata, epidídimo y muchos órganos, incluido el sistema nervioso. Hay tres isoenzimas de la 5α-reductasa: esteroide 5α-reductasa 1, 2 y 3 (SRD5A1, SRD5A2 y SRD5A3).

5α-Reductasas actúan sobre los esteroides 3-oxo (3-ceto), Δ^4,5 C19/C21 como sus sustratos; "3-ceto" Se refiere al doble enlace del tercer carbono con el oxígeno. Los carbonos 4 y 5 también tienen un doble enlace, representado por 'Δ^4,5'. La reacción implica una ruptura estereoespecífica y permanente del Δ^4,5 con la ayuda de NADPH como cofactor. También se coloca un anión hidruro (H-) en la cara α del quinto carbono y un protón en la cara β del carbono 4.

Distribución con la edad

5α-R1 se expresa en el cuero cabelludo fetal y en la piel no genital de la espalda, entre 5 y 50 veces menos que en el adulto. 5α-R2 se expresa en próstatas fetales de manera similar a la de los adultos. 5α-R1 se expresa principalmente en el epitelio y 5α-R2 en el estroma de la próstata fetal. Los científicos buscaron la expresión de 5α-R2 en el hígado, las glándulas suprarrenales, los testículos, los ovarios, el cerebro, el cuero cabelludo, el pecho y la piel genital del feto mediante inmunotransferencia, y solo pudieron encontrarla en la piel genital.

Después del nacimiento, el 5α-R1 se expresa en más lugares, incluidos el hígado, la piel, el cuero cabelludo y la próstata. 5α-R2 se expresa en próstata, vesículas seminales, epidídimo, hígado y, en menor medida, cuero cabelludo y piel. La expresión hepática de 5α-R1 y 2 es inmediata, pero desaparece en la piel y el cuero cabelludo en el mes 18. Luego, en la pubertad, sólo 5α-R2 se reexpresa en la piel y el cuero cabelludo.

5α-R1 y 5α-R2 parecen expresarse en la próstata de fetos masculinos y durante toda la vida posnatal. 5α-R1 y 5α-R2 también se expresan, aunque en diferentes grados, en hígado, piel genital y no genital, próstata, epidídimo, vesícula seminal, testículos, ovario, útero, riñón, páncreas exocrino y cerebro.

En la edad adulta, 5α-R1-3 se expresa ubicuamente.

Sustratos

Los sustratos específicos incluyen testosterona, progesterona, androstenediona, epitestosterona, cortisol, aldosterona y desoxicorticosterona. Aparte de la dihidrotestosterona, se desconoce gran parte del papel fisiológico de los esteroides reducidos en 5α. Más allá de reducir la testosterona a dihidrotestosterona, las isoformas I y II de la enzima 5alfa-reductasa reducen la progesterona a dihidroprogesterona (DHP) y la desoxicorticosterona a dihidrodesoxicorticosterona (DHDOC). Los modelos in vitro y animales sugieren que la reducción posterior de 3alfa de DHT, DHP y DHDOC conduce a metabolitos esteroides con efectos sobre la función cerebral logrados al mejorar la inhibición GABAérgica. Estos derivados de esteroides neuroactivos mejoran el GABA mediante la modulación alostérica en los receptores GABA(A) y tienen efectos anticonvulsivos, antidepresivos y ansiolíticos, y también alteran el comportamiento sexual y relacionado con el alcohol. El 5α-dihidrocortisol está presente en el humor acuoso del ojo, se sintetiza en el cristalino y podría ayudar a producir el propio humor acuoso. La alopregnanolona y el THDOC son neuroesteroides; estos últimos tienen efectos sobre la susceptibilidad de los animales a las convulsiones. En ratones socialmente aislados, 5α-R1 está específicamente regulado negativamente en las neuronas piramidales glutamatérgicas que convergen en la amígdala desde las regiones corticales y del hipocampo. Esta regulación negativa puede explicar la aparición de trastornos del comportamiento como ansiedad, agresión y disfunción cognitiva. La 5α-dihidroaldosterona es un potente agente antinatriurético, aunque diferente de la aldosterona. Su formación en el riñón se ve favorecida por la restricción de sal en la dieta, lo que sugiere que puede ayudar a retener sodio de la siguiente manera:

${\fnMicrosoft {\fnMicrosoft {\fnMicrosoft {\fnMicrosoft {\fnMicrosoft {\f}\\fnMicrosoft {\\\fnMicrosoft {\fnMicrosoft {\fnMicrosoft}\\\fnMicrosoft {\\\fnMicrosoft\\\fnMicrosoft\\\\\\\\\\fnMicrosoft\\\\\\\\\fnMicrosoft\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\fnMicrosoft\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\fnMicrosoft\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\ {{{Substrate}+{NADPH}+H+ - ¡Sustrato!$

5α-DHP es una hormona importante en la circulación de ciclismo normal y mujeres embarazadas.

Testosterona

La 5α-Reductasa es más conocida por convertir la testosterona, la hormona sexual masculina, en la más potente dihidrotestosterona:

• 
  Testosterona
• 
  Dihidrotestosterona

La diferencia principal es el Δ^4,5 doble fila en el anillo A (izquierda). Las otras diferencias entre los diagramas no están relacionadas con la estructura.

Lista de conversiones

Se sabe que las siguientes reacciones son catalizadas por 5α-reductasa:

• Cholestenone → 5α-Cholestanone
• Progesterona → 5α-Dihidroprogesterona
• 3α-Dihidroprogesterona → Allopregnanolone
• 3β-Dihidroprogesterona → Isopregnanolone
• Deoxycorticosterona → 5α-Dihidrodeoxycorticosterona
• Corticosterona → 5α-Dihidrocorticosterona
• Aldosterona → 5α-Dihidroaldosterona
• Androstenedione → 5α-Androstanedione
• Testosterona → 5α-Dihidrotestosterona
• Nandrolone → 5α-Dihydronandrolone

Estructura

La 5α-Reductasa es una enzima unida a la membrana que cataliza la reducción de dobles enlaces dependiente de NADPH en sustratos de esteroides para aumentar la potencia. La estructura cristalina de un homólogo de las isoenzimas 1 y 2 de la 5α-reductasa se ha encontrado en Proteobacteria (proteobacteria 5α-reductasa). Existe como un monómero con una estructura transmembrana de siete hélices alfa que alberga una bolsa hidrofóbica que contiene el cofactor NADPH y la monooleína que ocupa la bolsa de unión al sustrato esteroide. En las células de insectos no se encuentra monooleína, pero se sustituye por otros andrógenos e inhibidores. La topología integral transmembrana de siete probablemente se conserva en todas las especies, con el extremo N en la luz del retículo endoplásmico y el extremo C frente al citosol. La alta dinámica conformacional de la región citosólica probablemente regule el intercambio NADPH/NADP+. La conservación de secuencias en estructuras cristalinas conocidas ha corroborado una alta conservación en la estructura enzimática.

Inhibición

El mecanismo de inhibición de la reductasa 5α es complejo, pero implica la unión de NADPH a la enzima seguida por el sustrato. Los fármacos inhibidores de 5α-Reductasa se usan en hiperplasia prostática benigna, cáncer de próstata, pérdida de cabello de patrón (alopecia androgenética) y terapia de reemplazo hormonal para mujeres transgénero.

La inhibición de la enzima se puede clasificar en dos categorías: esteroides, que son irreversibles, y no esteroides. Hay más inhibidores de esteroides, como por ejemplo finasterida (MK-906), dutasterida (GG745), 4-MA, turosterida, MK-386, MK-434 y MK-963. Los investigadores han buscado la síntesis de no esteroides para inhibir la 5α-reductasa debido a los efectos secundarios no deseados de los esteroides. Los inhibidores más potentes y selectivos de 5α-R1 se encuentran en esta clase e incluyen benzoquinolonas, ácidos arílicos no esteroides, derivados del ácido butanoico y, más reconocible, ácidos grasos poliinsaturados (especialmente ácido linolénico), zinc y té verde. La riboflavina también fue identificada como un inhibidor de la 5α-reductasa.

Además, se ha afirmado que el alfatradiol actúa a través de este mecanismo de actividad (5α-reductasa), así como los ácidos ganodéricos del hongo lingzhi y el Saw Palmetto.

La inhibición de la 5α-reductasa produce una disminución de la conversión de testosterona en DHT, lo que lleva a un aumento de testosterona y estradiol. Otras enzimas compensan hasta cierto punto la conversión ausente, específicamente con expresión local en la piel de las enzimas 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa reductora, 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa oxidativa y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa.

Ginecomastia, disfunción eréctil, deterioro de la función cognitiva, fatiga, hipoglucemia, deterioro de la función hepática, estreñimiento y depresión son sólo algunos de los posibles efectos secundarios de la inhibición de la 5α-reductasa. Se han informado efectos secundarios a largo plazo, que continuaron incluso después de la interrupción del medicamento.

Finasterida

La finasterida inhibe dos isoenzimas 5α-reductasa (II y III), mientras que la dutasterida inhibe las tres. Finasteride inhibe potentemente 5α-R2 a una concentración inhibidora media IC₅₀ de 69 nM, pero es menos eficaz con 5α-R1 hasta una IC₅₀ de 360 nM. Finasteride disminuye el nivel sérico medio de DHT en un 71% después de 6 meses y se demostró in vitro que inhibe 5α-R3 con una potencia similar a 5α-R2 en líneas celulares transfectadas.

Dutasterida

La dutasterida inhibe las isoenzimas 5α-reductasa tipo 1 y 2 mejor que la finasterida, lo que lleva a una reducción más completa de la DHT a las 24 semanas (94,7 % frente a 70,8 %). También reduce la DHT intraprostática en un 97% en hombres con cáncer de próstata a 5 mg/día durante tres meses. Un segundo estudio con 3,5 mg/día durante 4 meses disminuyó aún más la DHT intraprostática en un 99%. La supresión de DHT in vivo y el informe de que dutasterida inhibe 5α-R3 in vitro sugieren que dutasterida puede ser un inhibidor triple de la 5α reductasa.

Deficiencias congénitas

5α-Reductasa 1

Los ratones macho inactivados con 5α-reductasa tipo 1 tienen una masa ósea y una fuerza de agarre de los músculos de las extremidades anteriores reducidas, lo que se ha propuesto que se debe a la falta de expresión de 5α-reductasa tipo 1 en huesos y músculos. En los varones con deficiencia de 5 alfa reductasa tipo 2, se cree que la isoenzima tipo 1 es responsable de su virilización en la pubertad.

5α-Reductasa 2

La alteración de la actividad de la 5α-reductasa 2 puede deberse a mutaciones en el gen SRD5A2 subyacente. La afección, conocida como deficiencia de 5α-reductasa 2, tiene diversas presentaciones como apariencias atípicas de los genitales externos en los hombres. Esto se debe a que la 5α-reductasa 2 cataliza la transformación de testosterona en el potente andrógeno dihidrotestosterona, que es necesario para la masculinización adecuada de los genitales masculinos.

5α-Reductasa 3

Cuando se utiliza un pequeño ARN de interferencia para anular la expresión de la isoenzima 5α-R3 en líneas celulares, se produce una disminución del crecimiento celular, de la viabilidad y de las proporciones DHT/T. También ha demostrado la capacidad de reducir la testosterona, la androstenediona y la progesterona en líneas celulares de próstata estimuladas con andrógenos mediante vectores de adenovirus.

La deficiencia congénita de 5α-R3 en el gen SRD53A se ha relacionado con una rara enfermedad autosómica recesiva en la que los pacientes nacen con disfunción intelectual grave y defectos cerebelosos y oculares. La presunta deficiencia es la reducción del enlace terminal del poliprenol al dolicol, un paso importante en la N-glicosilación de proteínas, que a su vez es importante para el plegamiento adecuado de los residuos de asparagina en la proteína naciente en el retículo endoplásmico.

Sistema nervioso

Trastornos afectivos

Se ha demostrado que la cría aislada reduce la expresión de proteínas de las isoenzimas 1 y 2 de la 5α-reductasa en regiones cerebrales corticales y subcorticales de modelos de ratas. Sin embargo, la cantidad de metabolito reducido en 5α no se vio afectada. Esto significa que la crianza aislada probablemente conduce a cambios en la expresión y actividad de la 5α-reductasa en el cerebro, lo que lleva a una desregulación de la neurotransmisión de dopamina, lo que resulta en estrés crónico temprano. Se ha demostrado que el tratamiento con finasterida, un inhibidor de la 5α-reductasa, imita los efectos. de los ISRS que causan disfunción sexual. Las investigaciones han demostrado que la 5α-reductasa es la enzima limitante en la síntesis de neuroesteroides, específicamente en la conversión de progesterona en alopregnanolona; los niveles bajos de alopregnanolona se han relacionado con la depresión, la ansiedad y la esquizofrenia. La privación de sueño puede mejorar la expresión y actividad de la 5α-reductasa en la corteza prefrontal, lo que provoca síntomas relacionados con la manía en ratas. También se cuestiona si el uso de inhibidores de la 5α-reductasa está asociado con ideación suicida y depresión en poblaciones de pacientes que los usan para la hiperplasia prostática benigna. Estos síntomas se han encontrado durante el uso activo de inhibidores y en el seguimiento inmediato. Sin embargo, se desconoce si estos síntomas surgen naturalmente de una hiperplasia prostática benigna.

Disfunción del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal

Un mecanismo alternativo de regulación del cortisol se regula a través de la 5α-reductasa, que cataliza una reducción del cortisol en el anillo A, metabolizando el compuesto. Los tipos 1 y 2 de la 5α-reductasa son las principales enzimas implicadas en la eliminación del cortisol a través del hígado. El exceso de cortisol se ha relacionado con la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), pero estudios in vitro han encontrado que una sobreexpresión de 5α-reductasa tipo 2 puede suprimir la lipogénesis. El papel clave de la 5α-reductasa en la descomposición del cortisol y la acumulación de grasa ha dilucidado algunos de los efectos secundarios de los inhibidores de la 5α-reductasa. En estudios aleatorizados en voluntarios humanos se encontró que la inhibición de la 5α-reductasa mediante el uso de dutasterida y finasterida puede provocar una acumulación de lípidos hepáticos en los hombres. En enfermedades críticas, la sobreestimulación del cortisol como parte de una respuesta al estrés puede provocar una disminución del aclaramiento de cortisol a través del hígado a través de la 5α-reductasa y de los riñones a través de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2; la elevación prolongada del cortisol puede provocar el síndrome de Cushing .

Nomenclatura

Esta enzima pertenece a la familia de las oxidorreductasas, en concreto las que actúan sobre el grupo CH-CH del donante con otros aceptores. El nombre sistemático de esta clase de enzimas es 3-oxo-5α-esteroide:aceptor Δ⁴-oxidorreductasa. Otros nombres de uso común incluyen:

• 5α-Reductasa
• 3-Oxosteroide Δ⁴-Dehidrogenasa
• 3-Oxo-5α-esteroide Δ⁴-Dehidrogenasa
• Esteroide Δ⁴-5α-reductasa
• Δ^4-3-Keto esteroides 5α-reductasa
• Δ^4-3-Oxo esteroide reductasa
• Δ^4-3-Ketosteroid-5α-oxidoreductasa
• Δ^4-3-Oxosteroide-5α-reductasa
• 3-Keto-Δ⁴- esteroide-5α-reductasa
• Testosterona 5α-reductasa
• 4-Ene-3-ketosteroid-5α-oxidoreductasa
• Δ⁴-5α-Dehidrogenasa
• 3-Oxo-5α-esteroide:(aceptor) Δ⁴-oxidoreductasa