Terapia de genes

Terapia gênica é um campo médico que se concentra na modificação genética de células para produzir um efeito terapêutico ou no tratamento de doenças reparando ou reconstruindo material genético defeituoso. A primeira tentativa de modificação do DNA humano foi realizada em 1980, por Martin Cline, mas a primeira transferência bem-sucedida de gene nuclear em humanos, aprovada pelo National Institutes of Health, foi realizada em maio de 1989. O primeiro uso terapêutico da transferência de genes, bem como a primeira inserção direta de DNA humano no genoma nuclear foi realizada por French Anderson em um ensaio iniciado em setembro de 1990. Acredita-se que seja capaz de curar muitos distúrbios genéticos ou tratá-los ao longo do tempo.

Entre 1989 e dezembro de 2018, foram realizados mais de 2.900 ensaios clínicos, com mais da metade deles na fase I. Em 2003, Gendicine se tornou a primeira terapia genética a receber aprovação regulatória. Desde então, outros medicamentos de terapia genética foram aprovados, como Glybera (2012), Strimvelis (2016), Kymriah (2017), Luxturna (2017), Onpattro (2018), Zolgensma (2019), Abecma (2021), Adstiladrin, Roctavian e Hemgenix (todos 2022). A maioria dessas abordagens utiliza vírus adeno-associados (AAVs) e lentivírus para realizar inserções de genes, in vivo e ex vivo, respectivamente. Os AAVs são caracterizados por estabilizar o capsídeo viral, menor imunogenicidade, capacidade de transduzir células em divisão e não em divisão, o potencial de integrar especificamente o local e alcançar expressão de longo prazo no tratamento in vivo. As abordagens de ASO/siRNA, como as conduzidas pela Alnylam e Ionis Pharmaceuticals, requerem sistemas de entrega não virais e utilizam mecanismos alternativos para o tráfego para células hepáticas por meio de transportadores GalNAc.

Nem todos os procedimentos médicos que introduzem alterações na composição genética de um paciente podem ser considerados terapia genética. Verificou-se que o transplante de medula óssea e os transplantes de órgãos em geral introduzem DNA estranho nos pacientes.

Fundo

A terapia genética foi conceituada em 1972, por autores que recomendavam cautela antes de iniciar estudos de terapia genética humana.

A primeira tentativa, sem sucesso, de terapia genética (assim como o primeiro caso de transferência médica de genes estranhos para humanos sem contar o transplante de órgãos) foi realizada por Martin Cline em 10 de julho de 1980. Cline afirmou que um dos os genes em seus pacientes estavam ativos seis meses depois, embora ele nunca tenha publicado esses dados ou verificado e, mesmo que esteja correto, é improvável que tenha produzido efeitos benéficos significativos no tratamento da talassemia beta.

Após uma extensa pesquisa em animais ao longo da década de 1980 e um teste de marcação de genes bacterianos em humanos em 1989, a primeira terapia genética amplamente aceita como um sucesso foi demonstrada em um teste iniciado em 14 de setembro de 1990, quando Ashanthi DeSilva foi tratado para ADA- SCID.

O primeiro tratamento somático que produziu uma alteração genética permanente foi iniciado em 1993. O objetivo era curar tumores cerebrais malignos usando DNA recombinante para transferir um gene tornando as células tumorais sensíveis a uma droga que, por sua vez, causaria as células tumorais morrer.

Os polímeros são traduzidos em proteínas, interferem na expressão do gene alvo ou possivelmente corrigem mutações genéticas. A forma mais comum usa DNA que codifica um gene terapêutico funcional para substituir um gene mutante. A molécula de polímero é empacotada dentro de um "vetor", que carrega a molécula dentro das células.

Falhas clínicas precoces levaram ao abandono da terapia genética. Os sucessos clínicos desde 2006 reconquistaram a confiança dos pesquisadores. atenção, embora a partir de 2014, ainda era em grande parte uma técnica experimental. Estes incluem o tratamento de doenças retinianas, amaurose congênita de Leber e coroideremia, SCID ligada ao X, ADA-SCID, adrenoleucodistrofia, leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia linfocítica aguda (ALL), mieloma múltiplo, hemofilia e Parkinson.;s doença. Entre 2013 e abril de 2014, as empresas americanas investiram mais de US$ 600 milhões na área.

A primeira terapia genética comercial, Gendicine, foi aprovada na China em 2003, para o tratamento de certos tipos de câncer. Em 2011, o Neovasculgen foi registrado na Rússia como o primeiro medicamento de terapia genética para o tratamento de doenças arteriais periféricas, incluindo isquemia crítica de membros. Em 2012, o Glybera, um tratamento para uma doença hereditária rara, a deficiência de lipoproteína lipase, tornou-se o primeiro tratamento a ser aprovado para uso clínico na Europa ou nos Estados Unidos após seu endosso pela Comissão Europeia.

Após os primeiros avanços na engenharia genética de bactérias, células e pequenos animais, os cientistas começaram a considerar como aplicá-lo à medicina. Duas abordagens principais foram consideradas – substituir ou interromper genes defeituosos. Os cientistas se concentraram em doenças causadas por defeitos de um único gene, como fibrose cística, hemofilia, distrofia muscular, talassemia e anemia falciforme. Glybera trata uma dessas doenças, causada por um defeito na lipoproteína lipase.

O DNA deve ser administrado, atingir as células danificadas, entrar na célula e expressar ou interromper uma proteína. Várias técnicas de entrega foram exploradas. A abordagem inicial incorporou DNA em um vírus modificado para entregar o DNA em um cromossomo. Abordagens de DNA puro também foram exploradas, especialmente no contexto do desenvolvimento de vacinas.

Geralmente, os esforços se concentram na administração de um gene que causa a expressão de uma proteína necessária. Mais recentemente, o aumento da compreensão da função da nuclease levou a uma edição de DNA mais direta, usando técnicas como nucleases de dedo de zinco e CRISPR. O vetor incorpora genes em cromossomos. As nucleases expressas então eliminam e substituem os genes no cromossomo. A partir de 2014, essas abordagens envolvem a remoção de células de pacientes, a edição de um cromossomo e a devolução das células transformadas aos pacientes.

A edição genética é uma abordagem potencial para alterar o genoma humano para tratar doenças genéticas, doenças virais e câncer. A partir de 2020, essas abordagens estão sendo estudadas em ensaios clínicos.

Classificação

Amplitude de definição

Em 1986, uma reunião no Institute Of Medicine definiu a terapia gênica como a adição ou substituição de um gene em um tipo de célula-alvo. No mesmo ano, o FDA anunciou que tinha jurisdição sobre a aprovação da "terapia genética" sem definir o termo. A FDA acrescentou uma definição muito ampla em 1993 de qualquer tratamento que “modifique ou manipule a expressão do material genético ou altere as propriedades biológicas das células vivas”. Em 2018, isso foi reduzido a "produtos que medeiam seus efeitos por transcrição ou tradução de material genético transferido ou alterando especificamente as sequências genéticas do hospedeiro (humano)".

Em 2018, no Journal of Law and the Biosciences, Sherkow et al. defendeu uma definição mais restrita de terapia genética do que a do FDA à luz da nova tecnologia que consistiria em qualquer tratamento que modificasse intencional e permanentemente o genoma de uma célula, com a definição de genoma incluindo epissomas fora do núcleo, mas excluindo alterações devido a epissomas que são perdidos com o tempo. Esta definição também excluiria a introdução de células que não derivassem de um paciente, mas incluiria abordagens ex vivo e não dependeria do vetor usado.

Durante a pandemia de COVID-19, alguns acadêmicos insistiram que as vacinas de mRNA para COVID não eram terapia genética para evitar a disseminação de informações incorretas de que a vacina poderia alterar o DNA, outros acadêmicos afirmaram que as vacinas eram uma terapia genética porque introduziram material genético em uma célula. Verificadores de fatos, como Full Fact, Reuters, PolitiFact e FactCheck.org, disseram que chamar as vacinas de terapia genética estava incorreto. O apresentador de podcast Joe Rogan foi criticado por chamar a vacina de mRNA de terapia genética, assim como o político britânico Andrew Bridgen, com o verificador de fatos Full Fact pedindo que Bridgen fosse removido do partido conservador por esta e outras declarações.

Genes presentes ou adicionados

A terapia genética encapsula muitas formas de adição de diferentes ácidos nucléicos a uma célula. Aumento de gene adiciona um novo gene de codificação de proteína a uma célula. Uma forma de aumento de genes é a terapia de substituição de genes, um tratamento para distúrbios recessivos monogênicos em que um único gene não é funcional e um gene funcional adicional é adicionado. Para doenças causadas por múltiplos genes ou um gene dominante, as abordagens de silenciamento ou edição de genes são mais apropriadas, mas a adição de gene, uma forma de aumento de gene em que um novo gene é adicionado, pode melhorar as células funcionam sem modificar os genes que causam um distúrbio.

Tipos de células

A terapia gênica pode ser classificada em dois tipos de acordo com o tipo de célula que afeta: células somáticas e terapia gênica germinativa.

Na terapia gênica de células somáticas (SCGT), os genes terapêuticos são transferidos para qualquer célula que não seja um gameta, célula germinativa, gametócito ou célula-tronco indiferenciada. Quaisquer dessas modificações afetam apenas o paciente individual e não são herdadas pelos descendentes. A terapia gênica somática representa a pesquisa básica e clínica dominante, na qual o DNA terapêutico (integrado no genoma ou como um epissomo externo ou plasmídeo) é usado para tratar doenças. Mais de 600 ensaios clínicos utilizando SCGT estão em andamento nos EUA. A maioria se concentra em distúrbios genéticos graves, incluindo imunodeficiências, hemofilia, talassemia e fibrose cística. Esses distúrbios de um único gene são bons candidatos para a terapia com células somáticas. A correção completa de um distúrbio genético ou a substituição de múltiplos genes ainda não é possível. Apenas alguns dos ensaios estão em estágios avançados.

Na terapia genética germinativa (GGT), as células germinativas (espermatozoides ou óvulos) são modificadas pela introdução de genes funcionais em seus genomas. A modificação de uma célula germinativa faz com que todas as células do organismo contenham o gene modificado. A mudança é, portanto, hereditária e transmitida às gerações posteriores. Austrália, Canadá, Alemanha, Israel, Suíça e Holanda proíbem a GGT para aplicação em seres humanos, por razões técnicas e éticas, incluindo conhecimento insuficiente sobre possíveis riscos para as gerações futuras e maiores riscos versus SCGT. Os Estados Unidos não possuem controles federais que abordem especificamente a modificação genética humana (além dos regulamentos da FDA para terapias em geral).

Terapias in vivo versus ex vivo

Na terapia genética in vivo, um vetor (normalmente, um vírus) é introduzido no paciente, que então alcança o efeito biológico desejado ao passar o material genético (por exemplo, para uma proteína ausente) nas células do paciente. Em terapias gênicas ex vivo, como a terapêutica CAR-T, as próprias células do paciente (autólogas) ou células doadoras saudáveis (alogênicas) são modificadas fora do corpo (portanto, ex vivo) usando um vetor para expressar uma determinada proteína, tal como um receptor de antígeno quimérico.

A terapia gênica in vivo é vista como mais simples, pois não requer a coleta de células mitóticas. No entanto, as terapias gênicas ex vivo são melhor toleradas e menos associadas a respostas imunes graves. A morte de Jesse Gelsinger em um teste de um tratamento com vetor de adenovírus para deficiência de ornitina transcarbamilase devido a uma reação inflamatória sistêmica levou a uma interrupção temporária dos testes de terapia genética nos Estados Unidos. A partir de 2021, a terapêutica in vivo e ex vivo é considerada segura.

Edição de genes

Um duplex de crRNA e tracrRNA atua como RNA guia para introduzir uma modificação do gene especificamente localizado com base no RNA 5' a montante do crRNA. Cas9 liga o tracrRNA e precisa de uma sequência de ligação de DNA (5'NGG3'), que é chamado de motivo adjacente do protoespaçor (PAM). Após a ligação, Cas9 introduz uma quebra de fio duplo de DNA, que é seguida por modificação genética via recombinação homóloga (HDR) ou união de extremidade não homologous (NHEJ).

O conceito de terapia genética é corrigir um problema genético na sua origem. Se, por exemplo, uma mutação em um determinado gene causa a produção de uma proteína disfuncional resultando (geralmente de forma recessiva) em uma doença hereditária, a terapia genética pode ser usada para fornecer uma cópia desse gene que não contém a mutação deletéria e, portanto, produz uma proteína funcional. Essa estratégia é conhecida como terapia de substituição de genes e é empregada para tratar doenças retinianas hereditárias.

Embora o conceito de terapia de substituição genética seja mais adequado para doenças recessivas, foram sugeridas novas estratégias que também são capazes de tratar condições com um padrão dominante de herança.

• A introdução da edição do gene CRISPR abriu novas portas para sua aplicação e utilização na terapia genética, como em vez da substituição pura de um gene, permite a correção do defeito genético particular. Soluções para obstáculos médicos, como a erradicação de reservatórios de imunodeficiência humana latente (HIV) e correção da mutação que causa doença falciforme, podem estar disponíveis como opção terapêutica no futuro.
• A terapia genética protética visa capacitar as células do corpo a assumir funções que fisiologicamente não executam. Um exemplo é a chamada terapia genética de restauração de visão, que visa restaurar a visão em pacientes com doenças retinas no estágio final. Em doenças retinais de última fase, os fotoreceptores, como as células sensíveis à luz primária da retina são irreversivelmente perdidos. Por meio de proteínas sensíveis à luz da terapia genética protética são entregues nas células remanescentes da retina, para torná-los sensíveis à luz e, assim, permitir-lhes sinalizar informações visuais para o cérebro.

In vivo, os sistemas de edição de genes usando CRISPR foram usados em estudos com camundongos para tratar o câncer e foram eficazes na redução de tumores. In vitro, o sistema CRISPR tem sido usado para tratar tumores de câncer de HPV. Vírus adeno-associados, vetores baseados em lentivírus introduziram o genoma para o sistema CRISPR.

Vetores

A entrega de DNA nas células pode ser realizada por vários métodos. As duas classes principais são vírus recombinantes (às vezes chamados de nanopartículas biológicas ou vetores virais) e DNA nu ou complexos de DNA (métodos não virais).

Vírus

Terapia genética usando um vetor adenovírus. Em alguns casos, o adenovírus inserirá o novo gene em uma célula. Se o tratamento for bem sucedido, o novo gene fará uma proteína funcional para tratar uma doença.

Para se replicar, os vírus introduzem seu material genético na célula hospedeira, enganando o maquinário celular do hospedeiro para usá-lo como modelos para proteínas virais. Os retrovírus vão além, tendo seu material genético copiado no genoma nuclear da célula hospedeira. Os cientistas exploram isso substituindo parte do material genético de um vírus por DNA ou RNA terapêutico. Como o material genético (DNA ou RNA) nos vírus, o material genético terapêutico pode ser projetado para servir simplesmente como um projeto temporário que se degrada naturalmente, como em vetores não integrativos, ou para entrar no hospedeiro&# 39; tornando-se uma parte permanente do DNA nuclear do hospedeiro em células infectadas.

Vários vírus têm sido usados para terapia genética humana, incluindo retrovírus como lentivírus, adenovírus, herpes simplex, vaccinia e vírus adeno-associado.

Os vetores virais de adenovírus (Ad) modificam temporariamente a expressão genética de uma célula com material genético que não está integrado ao DNA da célula hospedeira. A partir de 2017, esses vetores foram usados em 20% dos ensaios para terapia gênica. Os vetores de adenovírus são usados principalmente em tratamentos contra o câncer e novas vacinas genéticas, como a vacina contra o Ebola, vacinas usadas em ensaios clínicos para HIV e SARS-CoV-2 ou vacinas contra o câncer.

Vetores lentivirais baseados em lentivírus, um retrovírus, podem modificar o genoma nuclear de uma célula para expressar permanentemente um gene, embora os vetores possam ser modificados para evitar a integração. Os retrovírus foram usados em 18% dos ensaios antes de 2018.

O vírus adeno-associado (AAV) é um vírus incapaz de se transmitir entre células, a menos que a célula seja infectada por outro vírus, um vírus auxiliar. O adenovírus e os vírus do herpes atuam como vírus auxiliares do AAV. AAV persiste dentro da célula fora do genoma nuclear da célula por um longo período de tempo através da formação de concatemeros principalmente organizados como epissomas. O material genético dos vetores AAV é integrado ao genoma nuclear da célula hospedeira em baixa frequência e provavelmente mediado pelas enzimas modificadoras de DNA da célula hospedeira. Modelos animais sugerem que a integração do material genético do AAV no genoma nuclear da célula hospedeira pode causar carcinoma hepatocelular, uma forma de câncer de fígado.

Não viral

Vetores não virais para terapia gênica apresentam certas vantagens sobre métodos virais, como produção em larga escala e baixa imunogenicidade do hospedeiro. No entanto, os métodos não virais inicialmente produziram níveis mais baixos de transfecção e expressão gênica e, portanto, menor eficácia terapêutica. Novas tecnologias prometem resolver esses problemas, com o advento do aumento do direcionamento específico da célula e do controle do tráfego subcelular.

Os métodos para terapia gênica não viral incluem a injeção de DNA nu, eletroporação, arma de genes, sonoporação, magnetofecção, o uso de oligonucleotídeos, lipoplexos, dendrímeros e nanopartículas inorgânicas.

Abordagens mais recentes, como as realizadas por empresas como a Ligandal, oferecem a possibilidade de criar tecnologias de segmentação específicas de células para uma variedade de modalidades de terapia genética, incluindo RNA, DNA e ferramentas de edição de genes, como CRISPR. Outras empresas, como a Arbutus Biopharma e a Arcturus Therapeutics, oferecem abordagens não virais e não direcionadas às células que exibem principalmente trofismo hepático. Nos anos mais recentes, startups como Sixfold Bio, GenEdit e Spotlight Therapeutics começaram a resolver o problema de entrega de genes não virais. As técnicas não virais oferecem a possibilidade de dosagem repetida e maior adaptabilidade das cargas genéticas, que no futuro terão maior probabilidade de assumir os sistemas de distribuição baseados em vírus.

Empresas como Editas Medicine, Intellia Therapeutics, CRISPR Therapeutics, Casebia, Cellectis, Precision Biosciences, bluebird bio e Sangamo desenvolveram técnicas de edição de genes não virais; nucleases guiadas. Essas empresas se concentram na edição de genes e ainda enfrentam grandes obstáculos de entrega.

BioNTech, Moderna Therapeutics e CureVac concentram-se na entrega de cargas úteis de mRNA, que são necessariamente problemas de entrega não virais.

Alnylam, Dicerna Pharmaceuticals e Ionis Pharmaceuticals concentram-se na entrega de siRNA (oligonucleotídeos antisense) para supressão de genes, que também necessitam de sistemas de entrega não virais.

Em contextos acadêmicos, vários laboratórios estão trabalhando na entrega de partículas PEGiladas, que formam coronas de proteínas séricas e exibem principalmente captação mediada por receptores de LDL em células in vivo.

Tratamento

Câncer

Gráfico de terapia genética de suicídio usado para tratar câncer

Houve tentativas de tratar o câncer usando terapia genética. A partir de 2017, 65% dos ensaios de terapia genética foram para o tratamento do câncer.

Os vetores de adenovírus são úteis para algumas terapias genéticas de câncer porque o adenovírus pode inserir material genético transitoriamente em uma célula sem alterar permanentemente o genoma nuclear da célula. Esses vetores podem ser usados para fazer com que antígenos sejam adicionados a cânceres, causando uma resposta imune, ou dificultar a angiogênese expressando certas proteínas. Um vetor de Adenovírus é usado nos produtos comerciais Gendicine e Oncorine. Outro produto comercial, o Rexin G, utiliza um vetor baseado em retrovírus e se liga seletivamente a receptores mais expressos em tumores.

Uma abordagem, a terapia genética suicida, funciona introduzindo genes que codificam enzimas que farão com que uma célula cancerosa morra. Outra abordagem é o uso de vírus oncolíticos, como o Oncorine, que são vírus que se reproduzem seletivamente em células cancerígenas deixando outras células inalteradas.

O mRNA foi sugerido como um vetor não viral para a terapia genética do câncer que mudaria temporariamente a função das células cancerígenas para criar antígenos ou matar as células, resultando em vários ensaios.

Doenças genéticas

Abordagens de terapia genética para substituir um gene defeituoso por um gene saudável foram propostas e estão sendo estudadas para o tratamento de algumas doenças genéticas. Em 2017, 11,1% dos ensaios clínicos de terapia gênica visavam doenças monogênicas.

Doenças como a doença falciforme, causadas por distúrbios autossômicos recessivos, para os quais o fenótipo normal ou a função celular de uma pessoa podem ser restaurados nas células que têm a doença por uma cópia normal do gene que sofreu mutação, podem ser um bom candidato para o tratamento de terapia gênica. Os riscos e benefícios relacionados à terapia gênica para a doença falciforme não são conhecidos.

A terapia genética tem sido usada no olho. O olho é especialmente adequado para vetores de vírus adeno-associados. Luxturna é uma terapia genética aprovada para tratar a neuropatia óptica hereditária de Leber. Glybera, um tratamento para pancreatite causada por uma condição genética, e Zolgensma para o tratamento de atrofia muscular espinhal usam um vetor de vírus adeno-associado.

Doenças infecciosas

A partir de 2017, 7% dos ensaios de terapia genética visavam doenças infecciosas. 69,2% dos ensaios foram direcionados ao HIV, 11% à hepatite B ou C e 7,1% à malária.

Lista de terapias gênicas para tratamento de doenças

Algumas terapias genéticas foram aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, pela European Medicines Agency (EMA) e para uso na Rússia e na China.

Efeitos adversos, contra-indicações e obstáculos para uso

Alguns dos problemas não resolvidos incluem:

• Natureza de curta duração – Antes que a terapia genética possa se tornar uma cura permanente para uma condição, o DNA terapêutico introduzido em células-alvo deve permanecer funcional e as células que contêm o DNA terapêutico devem ser estáveis. Problemas com a integração do DNA terapêutico no genoma nuclear e a natureza divisória rápida de muitas células o impedem de alcançar benefícios a longo prazo. Os pacientes exigem vários tratamentos.
• Resposta imune – Sempre que um objeto estrangeiro é introduzido em tecidos humanos, o sistema imunológico é estimulado a atacar o invasor. Estimular o sistema imunológico de uma forma que reduz a eficácia da terapia genética é possível. A resposta aprimorada do sistema imunológico aos vírus que já viu antes reduz a eficácia aos tratamentos repetidos.
• Problemas com vetores virais – Os vetores virais carregam os riscos de toxicidade, respostas inflamatórias e problemas de controle e direcionamento genético.
• Distúrbios multigenes – Algumas doenças comumente ocorrendo, como doença cardíaca, hipertensão arterial, doença de Alzheimer, artrite e diabetes, são afetadas por variações em genes múltiplos, que complicam a terapia genética.
• Algumas terapias podem violar a barreira de Weismann (entre soma e linha germinativa) protegendo os testículos, potencialmente modificando a linha germinal, caindo na sequência de regulamentos em países que proíbem a última prática.
• mutagênese insercional – Se o DNA é integrado em um ponto sensível no genoma, por exemplo, em um gene supressor do tumor, a terapia pode induzir um tumor. Isso ocorreu em ensaios clínicos para pacientes com imunodeficiência combinada grave (X-SCID), em que as células estaminais hematopoiéticas foram transduzidas com um transgênio corretivo usando um retrovírus, e isso levou ao desenvolvimento da leucemia de células T em 3 de 20 pacientes. Uma solução possível é adicionar um gene do supressor do tumor funcional ao DNA a ser integrado. Isso pode ser problemático desde que quanto mais tempo o DNA é, mais difícil é integrar-se em genomas de células. A tecnologia CRISPR permite que os pesquisadores façam mudanças muito mais precisas do genoma em locais exatos.
• Custo – Alipogene tiparvovec ou Glybera, por exemplo, a um custo de US $ 1,6 milhões por paciente, foi relatado em 2013, para ser a droga mais cara do mundo.

Mortes

Três pacientes' mortes foram relatadas em testes de terapia genética, colocando o campo sob exame minucioso. A primeira foi a de Jesse Gelsinger, que morreu em 1999, por causa de uma resposta imunológica de rejeição. Um paciente X-SCID morreu de leucemia em 2003. Em 2007, um paciente com artrite reumatóide morreu de uma infecção; a investigação subsequente concluiu que a morte não estava relacionada à terapia genética.

Regulamentos

Os regulamentos que cobrem a modificação genética fazem parte das diretrizes gerais sobre pesquisas biomédicas envolvendo seres humanos. Não existem tratados internacionais que sejam juridicamente vinculativos nesta área, mas existem recomendações para as leis nacionais de vários órgãos.

A Declaração de Helsinque (Princípios Éticos para Pesquisa Médica Envolvendo Seres Humanos) foi emendada pela Assembléia Geral da Associação Médica Mundial em 2008. Este documento fornece princípios que médicos e pesquisadores devem considerar ao envolver seres humanos como sujeitos de pesquisa. A Declaração sobre Pesquisa em Terapia Genética iniciada pela Organização do Genoma Humano (HUGO) em 2001, fornece uma base legal para todos os países. O documento de HUGO enfatiza a liberdade humana e a adesão aos direitos humanos e oferece recomendações para a terapia genética somática, incluindo a importância de reconhecer as preocupações do público sobre tal pesquisa.

Estados Unidos

Nenhuma legislação federal estabelece protocolos ou restrições sobre a engenharia genética humana. Este assunto é regido por regulamentos sobrepostos de agências locais e federais, incluindo o Departamento de Saúde e Serviços Humanos, o FDA e o Comitê Consultivo de DNA Recombinante do NIH. Os pesquisadores que buscam fundos federais para uma aplicação de novo medicamento em investigação (geralmente o caso da engenharia genética humana somática) devem obedecer às diretrizes internacionais e federais para a proteção de seres humanos.

O NIH atua como o principal regulador da terapia genética para pesquisas financiadas pelo governo federal. A pesquisa com financiamento privado é aconselhada a seguir esses regulamentos. O NIH fornece financiamento para pesquisas que desenvolvem ou aprimoram técnicas de engenharia genética e para avaliar a ética e a qualidade da pesquisa atual. O NIH mantém um registro obrigatório de protocolos de pesquisa em engenharia genética humana que inclui todos os projetos financiados pelo governo federal.

Um comitê consultivo do NIH publicou um conjunto de diretrizes sobre manipulação de genes. As diretrizes discutem a segurança do laboratório, bem como cobaias de testes humanos e vários tipos experimentais que envolvem alterações genéticas. Várias seções pertencem especificamente à engenharia genética humana, incluindo a Seção III-C-1. Esta seção descreve os processos de revisão necessários e outros aspectos ao buscar aprovação para iniciar pesquisas clínicas envolvendo transferência genética para um paciente humano. O protocolo para um ensaio clínico de terapia genética deve ser aprovado pelo Comitê Consultivo de DNA Recombinante do NIH antes do início de qualquer ensaio clínico; isso é diferente de qualquer outro tipo de ensaio clínico.

Assim como acontece com outros tipos de medicamentos, o FDA regula a qualidade e a segurança dos produtos de terapia genética e supervisiona como esses produtos são usados clinicamente. A alteração terapêutica do genoma humano se enquadra nos mesmos requisitos regulatórios de qualquer outro tratamento médico. Pesquisas envolvendo seres humanos, como ensaios clínicos, devem ser revisadas e aprovadas pelo FDA e por um Conselho de Revisão Institucional.

Doping genético

Os atletas podem adotar tecnologias de terapia genética para melhorar seu desempenho. O doping genético não é conhecido, mas múltiplas terapias genéticas podem ter tais efeitos. Kayser et ai. argumentam que o doping genético poderia nivelar o campo de jogo se todos os atletas tivessem acesso igual. Os críticos afirmam que qualquer intervenção terapêutica para fins não terapêuticos/melhorias compromete os fundamentos éticos da medicina e dos esportes.

Aprimoramento genético

A engenharia genética pode ser usada para curar doenças, mas também para mudar a aparência física, o metabolismo e até melhorar as capacidades físicas e mentais, como memória e inteligência. As reivindicações éticas sobre a engenharia germinativa incluem crenças de que todo feto tem o direito de permanecer geneticamente inalterado, que os pais têm o direito de modificar geneticamente seus filhos e que toda criança tem o direito de nascer livre de doenças evitáveis. Para os pais, a engenharia genética pode ser vista como outra técnica de aprimoramento infantil a ser adicionada à dieta, exercícios, educação, treinamento, cosméticos e cirurgia plástica. Outro teórico afirma que as preocupações morais limitam, mas não proíbem a engenharia germinal.

Uma edição recente da revista Bioethics foi dedicada a questões morais envolvendo a engenharia genética germinativa em pessoas.

Esquemas regulatórios possíveis incluem uma proibição total, provisão para todos ou auto-regulamentação profissional. O Conselho de Assuntos Éticos e Judiciais da Associação Médica Americana declarou que “intervenções genéticas para melhorar características devem ser consideradas permissíveis apenas em situações severamente restritas: (1) benefícios claros e significativos para o feto ou criança; (2) nenhuma troca com outras características ou traços; e (3) igualdade de acesso à tecnologia genética, independentemente de renda ou outras características socioeconômicas."

Já no início da história da biotecnologia, em 1990, havia cientistas que se opunham às tentativas de modificar a linhagem germinativa humana usando essas novas ferramentas, e essas preocupações continuaram à medida que a tecnologia avançava. Com o advento de novas técnicas como CRISPR, em março de 2015, um grupo de cientistas pediu uma moratória mundial sobre o uso clínico de tecnologias de edição de genes para editar o genoma humano de uma forma que possa ser herdada. Em abril de 2015, os pesquisadores geraram polêmica quando relataram resultados de pesquisas básicas para editar o DNA de embriões humanos inviáveis usando CRISPR. Um comitê da Academia Nacional Americana de Ciências e da Academia Nacional de Medicina deu apoio qualificado à edição do genoma humano em 2017, uma vez que foram encontradas respostas para problemas de segurança e eficiência "mas apenas para condições graves sob supervisão rigorosa".

História

1970 e anteriores

Em 1972, Friedmann e Roblin escreveram um artigo na Science intitulado "Terapia genética para doenças genéticas humanas?". Rogers (1970) foi citado por propor que o DNA exógeno bom fosse usado para substituir o DNA defeituoso naqueles com defeitos genéticos.

1980

Em 1984, um sistema de vetor de retrovírus foi projetado para inserir eficientemente genes estranhos em cromossomos de mamíferos.

Década de 1990

A primeira pesquisa clínica de terapia genética aprovada nos EUA ocorreu em 14 de setembro de 1990, no National Institutes of Health (NIH), sob a direção de William French Anderson. Ashanti DeSilva, de quatro anos, recebeu tratamento para um defeito genético que a deixou com deficiência de adenosina desaminase (ADA-SCID), uma deficiência grave do sistema imunológico. O gene defeituoso das células sanguíneas do paciente foi substituído pela variante funcional. O sistema imunológico de Ashanti foi parcialmente restaurado pela terapia. A produção da enzima que faltava foi temporariamente estimulada, mas as novas células com genes funcionais não foram geradas. Ela levava uma vida normal apenas com as injeções regulares realizadas a cada dois meses. Os efeitos foram bem sucedidos, mas temporários.

A terapia gênica contra o câncer foi introduzida em 1992/93 (Trojan et al. 1993). O tratamento do glioblastoma multiforme, o tumor cerebral maligno cujo desfecho é sempre fatal, foi feito com um vetor expressando IGF-I RNA antisense (ensaio clínico aprovado pelo protocolo NIH nº 1602 em 24 de novembro de 1993 e pelo FDA em 1994). Esta terapia também representa o início da terapia imunogênica contra o câncer, um tratamento que se mostra eficaz devido ao mecanismo antitumoral do IGF-I antisense, que está relacionado a fortes fenômenos imunológicos e apoptóticos.

Em 1992, Claudio Bordignon, trabalhando na Vita-Salute San Raffaele University, realizou o primeiro procedimento de terapia gênica usando células-tronco hematopoiéticas como vetores para entregar genes destinados a corrigir doenças hereditárias. Em 2002, este trabalho levou à publicação do primeiro tratamento de terapia genética bem-sucedido para ADA-SCID. O sucesso de um estudo multicêntrico para o tratamento de crianças com SCID (deficiência imunológica combinada grave ou doença do "menino da bolha") de 2000 e 2002 foi questionado quando duas das dez crianças tratadas no estudo foram questionadas. O centro de Paris desenvolveu uma condição semelhante à leucemia. Os ensaios clínicos foram interrompidos temporariamente em 2002, mas foram retomados após revisão regulatória do protocolo nos Estados Unidos, Reino Unido, França, Itália e Alemanha.

Em 1993, Andrew Gobea nasceu com SCID após triagem genética pré-natal. O sangue foi retirado da placenta e do cordão umbilical de sua mãe imediatamente após o nascimento, para adquirir células-tronco. O alelo que codifica a adenosina desaminase (ADA) foi obtido e inserido em um retrovírus. Retrovírus e células-tronco foram misturados, após o que os vírus inseriram o gene nos cromossomos das células-tronco. Células-tronco contendo o gene ADA ativo foram injetadas no sangue de Andrew. Injeções da enzima ADA também foram dadas semanalmente. Por quatro anos, as células T (glóbulos brancos), produzidas por células-tronco, produziram enzimas ADA usando o gene ADA. Após quatro anos, mais tratamento foi necessário.

A morte de Jesse Gelsinger em 1999 impediu a pesquisa de terapia genética nos Estados Unidos. Como resultado, o FDA suspendeu vários ensaios clínicos aguardando a reavaliação das práticas éticas e processuais.

Anos 2000

A estratégia de terapia gênica modificada de RNA de IGF-I antisense (NIH n˚ 1602) usando abordagem anti-IGF-I antisense/hélice tripla foi registrada em 2002, pelo ensaio clínico de terapia gênica Wiley - n˚ 635 e 636. O abordagem mostrou resultados promissores no tratamento de seis tumores malignos diferentes: glioblastoma, câncer de fígado, cólon, próstata, útero e ovário (Collaborative NATO Science Program on Gene Therapy USA, France, Poland n˚ LST 980517 conduzido por J. Trojan) (Trojan et al., 2012). Esta terapia anti-gene antisense/tripla hélice tem se mostrado eficiente, devido ao mecanismo de parada simultânea da expressão de IGF-I nos níveis de tradução e transcrição, fortalecendo os fenômenos imunes antitumorais e apoptóticos.

2002

A doença falciforme pode ser tratada em camundongos. Os camundongos – que têm basicamente o mesmo defeito que causa os casos humanos – usaram um vetor viral para induzir a produção de hemoglobina fetal (HbF), que normalmente deixa de ser produzida logo após o nascimento. Em humanos, o uso de hidroxiureia para estimular a produção de HbF alivia temporariamente os sintomas das células falciformes. Os pesquisadores demonstraram que esse tratamento é um meio mais permanente de aumentar a produção terapêutica de HbF.

Uma nova abordagem de terapia genética corrigiu erros no RNA mensageiro derivados de genes defeituosos. Esta técnica tem potencial para tratar talassemia, fibrose cística e alguns tipos de câncer.

Pesquisadores criaram lipossomas de 25 nanômetros de diâmetro que podem transportar DNA terapêutico através de poros na membrana nuclear.

2003

Em 2003, uma equipe de pesquisa inseriu genes no cérebro pela primeira vez. Eles usaram lipossomas revestidos em um polímero chamado polietilenoglicol, que, ao contrário dos vetores virais, é pequeno o suficiente para atravessar a barreira hematoencefálica.

Pedaços curtos de RNA de fita dupla (RNAs curtos e interferentes ou siRNAs) são usados pelas células para degradar o RNA de uma sequência específica. Se um siRNA for projetado para corresponder ao RNA copiado de um gene defeituoso, o produto proteico anormal desse gene não será produzido.

Gendicine é uma terapia genética contra o câncer que fornece o gene supressor de tumor p53 usando um adenovírus modificado. Em 2003, foi aprovado na China para o tratamento de carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço.

2006

Em março, os pesquisadores anunciaram o uso bem-sucedido da terapia genética para tratar dois pacientes adultos com doença granulomatosa crônica ligada ao cromossomo X, uma doença que afeta as células mielóides e danifica o sistema imunológico. O estudo é o primeiro a mostrar que a terapia genética pode tratar o sistema mieloide.

Em maio, uma equipe relatou uma maneira de impedir que o sistema imunológico rejeite um gene recém-transmitido. Semelhante ao transplante de órgãos, a terapia genética tem sido atormentada por esse problema. O sistema imunológico normalmente reconhece o novo gene como estranho e rejeita as células que o carregam. A pesquisa utilizou uma rede recém-descoberta de genes regulados por moléculas conhecidas como microRNAs. Essa função natural obscureceu seletivamente seu gene terapêutico nas células do sistema imunológico e o protegeu da descoberta. Camundongos infectados com o gene contendo uma sequência-alvo de microRNA de células imunes não rejeitaram o gene.

Em agosto, os cientistas trataram com sucesso o melanoma metastático em dois pacientes usando células T assassinas geneticamente redirecionadas para atacar as células cancerígenas.

Em novembro, os pesquisadores relataram o uso de VRX496, uma imunoterapia baseada em genes para o tratamento do HIV que usa um vetor lentiviral para fornecer um gene antisense contra o envelope do HIV. Em um ensaio clínico de fase I, cinco indivíduos com infecção crônica por HIV que não responderam a pelo menos dois regimes antirretrovirais foram tratados. Uma única infusão intravenosa de células T CD4 autólogas geneticamente modificadas com VRX496 foi bem tolerada. Todos os pacientes tinham carga viral estável ou diminuída; quatro dos cinco pacientes tinham contagens de células T CD4 estáveis ou aumentadas. Todos os cinco pacientes apresentaram resposta imune estável ou aumentada aos antígenos do HIV e outros patógenos. Esta foi a primeira avaliação de um vetor lentiviral administrado em um ensaio clínico humano nos EUA.

2007

Em maio, os pesquisadores anunciaram o primeiro teste de terapia genética para doenças retinianas hereditárias. A primeira operação foi realizada em um britânico de 23 anos, Robert Johnson, no início de 2007.

2008

A amaurose congênita de Leber é uma doença hereditária que causa cegueira causada por mutações no gene RPE65. Os resultados de um pequeno ensaio clínico em crianças foram publicados em abril. A entrega de vírus adeno-associado recombinante (AAV) transportando RPE65 produziu resultados positivos. Em maio, mais dois grupos relataram resultados positivos em ensaios clínicos independentes usando terapia genética para tratar a doença. Em todos os três ensaios clínicos, os pacientes recuperaram a visão funcional sem efeitos colaterais aparentes.

2009

Em setembro, pesquisadores conseguiram dar visão tricromática a macacos-de-cheiro. Em novembro de 2009, os pesquisadores interromperam um distúrbio genético fatal chamado adrenoleucodistrofia em duas crianças usando um vetor de lentivírus para fornecer uma versão funcional do ABCD1, o gene que sofre mutação no distúrbio.

2010

2010

Um artigo de abril relatou que a terapia genética abordou acromatopsia (daltonismo) em cães, visando fotorreceptores de cone. A função do cone e a visão diurna foram restauradas por pelo menos 33 meses em dois espécimes jovens. A terapia foi menos eficiente para cães mais velhos.

Em setembro, foi anunciado que um paciente do sexo masculino de 18 anos na França com talassemia beta major havia sido tratado com sucesso. A talassemia beta maior é uma doença sanguínea hereditária na qual a hemoglobina beta está ausente e os pacientes dependem de transfusões sanguíneas regulares ao longo da vida. A técnica usou um vetor lentiviral para transduzir o gene da β-globina humana em sangue purificado e células da medula obtidas do paciente em junho de 2007. Os níveis de hemoglobina do paciente estavam estáveis em 9 a 10 g/dL. Cerca de um terço da hemoglobina continha a forma introduzida pelo vetor viral e não foram necessárias transfusões de sangue. Outros ensaios clínicos foram planejados. Os transplantes de medula óssea são a única cura para a talassemia, mas 75% dos pacientes não encontram um doador compatível.

A terapia imunogênica do câncer usando antígeno modificado, abordagem antisense/hélice tripla foi introduzida na América do Sul em 2010/11 na Universidade La Sabana, Bogotá (Comitê de Ética 14 de dezembro de 2010, no P-004-10). Considerando o aspecto ético do diagnóstico genético e da terapia gênica direcionada ao IGF-I, os tumores que expressam IGF-I, ou seja, cânceres de pulmão e epiderme, foram tratados (Trojan et al. 2016).

2011

Em 2007 e 2008, um homem (Timothy Ray Brown) foi curado do HIV por repetidos transplantes de células-tronco hematopoiéticas (ver também transplante alogênico de células-tronco, transplante alogênico de medula óssea, alotransplante) com mutação duplo-delta-32 que desativa o receptor CCR5. Essa cura foi aceita pela comunidade médica em 2011. Ela exigia a ablação completa da medula óssea existente, que é muito debilitante.

Em agosto, dois dos três indivíduos de um estudo piloto foram confirmados como curados de leucemia linfocítica crônica (CLL). A terapia usou células T geneticamente modificadas para atacar as células que expressavam a proteína CD19 para combater a doença. Em 2013, os pesquisadores anunciaram que 26 dos 59 pacientes alcançaram a remissão completa e o paciente original permaneceu livre do tumor.

A terapia de DNA de plasmídeo HGF humano de cardiomiócitos está sendo examinada como um tratamento potencial para doença arterial coronariana, bem como tratamento para danos que ocorrem no coração após infarto do miocárdio.

Em 2011, Neovasculgen foi registrado na Rússia como o primeiro medicamento de terapia genética para o tratamento de doenças arteriais periféricas, incluindo isquemia crítica de membros; ele entrega a codificação do gene para VEGF. O neovasculogênio é um plasmídeo que codifica o promotor CMV e a forma de 165 aminoácidos do VEGF.

2012

A FDA aprovou os ensaios clínicos de Fase I em pacientes com talassemia grave nos EUA para 10 participantes em julho. A expectativa era de que o estudo continuasse até 2015.

Em julho de 2012, a Agência Europeia de Medicamentos recomendou a aprovação de um tratamento de terapia genética pela primeira vez na Europa ou nos Estados Unidos. O tratamento utilizado Alipogene tiparvovec (Glybera) para compensar a deficiência de lipoproteína lipase, que pode causar pancreatite grave. A recomendação foi endossada pela Comissão Europeia em novembro de 2012 e o lançamento comercial começou no final de 2014. Esperava-se que o Alipogene tiparvovec custasse cerca de US$ 1,6 milhão por tratamento em 2012, revisado para US$ 1 milhão em 2015, tornando-o o medicamento mais caro do mundo. no momento. A partir de 2016, apenas os pacientes tratados em ensaios clínicos e um paciente que pagou o preço total do tratamento receberam o medicamento.

Em dezembro de 2012, foi relatado que 10 dos 13 pacientes com mieloma múltiplo estavam em remissão "ou muito perto disso" três meses depois de ser injetado com um tratamento envolvendo células T geneticamente modificadas para atingir as proteínas NY-ESO-1 e LAGE-1, que existem apenas em células cancerígenas de mieloma.

2013

Em março, pesquisadores relataram que três dos cinco indivíduos adultos que tinham leucemia linfocítica aguda (LLA) estavam em remissão por cinco meses a dois anos após serem tratados com células T geneticamente modificadas que atacaram células com genes CD19 em sua superfície, ou seja, todas as células B, cancerosas ou não. Os pesquisadores acreditavam que os pacientes' os sistemas imunológicos produziriam células T normais e células B após alguns meses. Eles também receberam medula óssea. Um paciente teve uma recaída e morreu e um morreu de um coágulo sanguíneo não relacionado à doença.

Após testes encorajadores de Fase I, em abril, os pesquisadores anunciaram que estavam iniciando testes clínicos de Fase II (chamados CUPID2 e SERCA-LVAD) em 250 pacientes em vários hospitais para combater doenças cardíacas. A terapia foi projetada para aumentar os níveis de SERCA2, uma proteína nos músculos do coração, melhorando a função muscular. A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA concedeu a isso uma designação de terapia inovadora para acelerar o processo de teste e aprovação. Em 2016, foi relatado que nenhuma melhoria foi encontrada no teste CUPID 2.

Em julho, pesquisadores relataram resultados promissores para seis crianças com duas doenças hereditárias graves que foram tratadas com um lentivírus parcialmente desativado para substituir um gene defeituoso e após 7 a 32 meses. Três das crianças tinham leucodistrofia metacromática, que faz com que as crianças percam habilidades cognitivas e motoras. As outras crianças tinham a síndrome de Wiskott-Aldrich, que as deixa expostas a infecções, doenças autoimunes e câncer. Ensaios de acompanhamento com terapia genética em outras seis crianças com síndrome de Wiskott-Aldrich também foram relatados como promissores.

Em outubro, pesquisadores relataram que duas crianças nascidas com doença de imunodeficiência combinada grave de adenosina desaminase (ADA-SCID) foram tratadas com células-tronco geneticamente modificadas 18 meses antes e que seus sistemas imunológicos estavam mostrando sinais de recuperação total. Outras três crianças estavam progredindo. Em 2014, mais 18 crianças com ADA-SCID foram curadas por terapia genética. As crianças ADA-SCID não têm sistema imunológico funcionando e às vezes são conhecidas como "crianças bolha".

Também em outubro, pesquisadores relataram que haviam tratado seis pessoas com hemofilia no início de 2011 usando um vírus adeno-associado. Mais de dois anos depois, todos os seis estavam produzindo fator de coagulação.

2014

Em janeiro, pesquisadores relataram que seis pacientes com coroideremia foram tratados com vírus adeno-associado com uma cópia do REP1. Durante um período de seis meses a dois anos, todos melhoraram sua visão. Em 2016, 32 pacientes foram tratados com resultados positivos e os pesquisadores esperavam que o tratamento fosse duradouro. A coroideremia é uma doença ocular genética hereditária sem tratamento aprovado, levando à perda da visão.

Em março, pesquisadores relataram que 12 pacientes com HIV foram tratados desde 2009 em um estudo com um vírus geneticamente modificado com uma mutação rara (deficiência de CCR5) conhecida por proteger contra o HIV com resultados promissores.

Os ensaios clínicos de terapia genética para a doença falciforme foram iniciados em 2014.

Em fevereiro, o LentiGlobin BB305, um tratamento de terapia genética em fase de testes clínicos para o tratamento da talassemia beta, ganhou o prêmio de "inovação" após vários pacientes terem conseguido renunciar às freqüentes transfusões de sangue geralmente necessárias para tratar a doença.

Em março, os pesquisadores entregaram um gene recombinante que codifica um anticorpo amplamente neutralizante em macacos infectados com HIV símio; os macacos' as células produziram o anticorpo, que as eliminou do HIV. A técnica é chamada de imunoprofilaxia por transferência de genes (IGT). Testes em animais para anticorpos contra ebola, malária, influenza e hepatite estavam em andamento.

Em março, cientistas, incluindo a inventora do CRISPR, Jennifer Doudna, pediram uma moratória mundial sobre a terapia genética germinal, escrevendo "os cientistas devem evitar até mesmo tentar, em jurisdições frouxas, a modificação do genoma germinativo para aplicação clínica em humanos". 34; até que todas as implicações "sejam discutidas entre organizações científicas e governamentais".

Em dezembro, cientistas das principais academias do mundo pediram uma moratória nas edições hereditárias do genoma humano, incluindo aquelas relacionadas às tecnologias CRISPR-Cas9, mas que a pesquisa básica, incluindo a edição de genes embrionários, deveria continuar.

2015

Os pesquisadores trataram com sucesso um menino com epidermólise bolhosa usando enxertos de pele cultivados a partir de suas próprias células da pele, geneticamente alteradas para reparar a mutação que causou sua doença.

Em novembro, os pesquisadores anunciaram que haviam tratado uma menina, Layla Richards, com um tratamento experimental usando células T de doadores geneticamente modificadas usando TALEN para atacar células cancerígenas. Um ano após o tratamento, ela ainda estava livre de seu câncer (uma forma altamente agressiva de leucemia linfoblástica aguda [ALL]). Crianças com LLA altamente agressiva normalmente têm um prognóstico muito ruim e a doença de Layla era considerada terminal antes do tratamento.

2016

Em abril, o Comitê de Medicamentos para Uso Humano da Agência Européia de Medicamentos endossou um tratamento de terapia genética chamado Strimvelis e a Comissão Européia o aprovou em junho. Trata crianças nascidas com deficiência de adenosina desaminase e que não têm sistema imunológico funcional. Este foi o segundo tratamento de terapia genética a ser aprovado na Europa.

Em outubro, cientistas chineses relataram que iniciaram um teste para modificar geneticamente as células T de 10 pacientes adultos com câncer de pulmão e reinjetar as células T modificadas de volta em seus corpos para atacar as células cancerígenas. As células T tiveram a proteína PD-1 (que interrompe ou retarda a resposta imune) removida usando CRISPR-Cas9.

Uma revisão sistemática da Cochrane de 2016 que analisa os dados de quatro ensaios sobre a terapia gênica tópica do regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR) não suporta seu uso clínico como uma névoa inalada nos pulmões para tratar pacientes com fibrose cística com infecções pulmonares. Um dos quatro estudos encontrou evidências fracas de que a terapia de transferência de genes CFTR baseada em lipossomas pode levar a uma pequena melhora respiratória em pessoas com FC. Essa evidência fraca não é suficiente para fazer uma recomendação clínica para a terapia gênica CFTR de rotina.

2017

Em fevereiro, a Kite Pharma anunciou os resultados de um ensaio clínico de células CAR-T em cerca de cem pessoas com linfoma não-Hodgkin avançado.

Em março, cientistas franceses relataram pesquisas clínicas de terapia genética para tratar a doença falciforme.

Em agosto, o FDA aprovou o tisagenlecleucel para leucemia linfoblástica aguda. Tisagenlecleucel é uma terapia de transferência celular adotiva para leucemia linfoblástica aguda de células B; As células T de uma pessoa com câncer são removidas, geneticamente modificadas para produzir um receptor de célula T específico (um receptor quimérico de célula T, ou "CAR-T") que reage ao câncer e é administrado de volta ao a pessoa. As células T são projetadas para atingir uma proteína chamada CD19 que é comum nas células B. Esta é a primeira forma de terapia genética a ser aprovada nos Estados Unidos. Em outubro, uma terapia semelhante chamada axicabtagene ciloleucel foi aprovada para o linfoma não-Hodgkin.

Em outubro, o biofísico e biohacker Josiah Zayner afirmou ter realizado a primeira edição in vivo do genoma humano na forma de uma terapia auto-administrada.

Em 13 de novembro, cientistas médicos que trabalham com a Sangamo Therapeutics, com sede em Richmond, Califórnia, anunciaram a primeira terapia de edição de genes humanos no corpo. O tratamento, projetado para inserir permanentemente uma versão saudável do gene defeituoso que causa a síndrome de Hunter, foi administrado a Brian Madeux, de 44 anos, e faz parte do primeiro estudo do mundo para editar permanentemente o DNA dentro do corpo humano. O sucesso da inserção do gene foi posteriormente confirmado. Ensaios clínicos da Sangamo envolvendo edição de genes usando nuclease de dedo de zinco (ZFN) estão em andamento.

Em dezembro, foram publicados os resultados do uso de um vírus adeno-associado ao fator VIII de coagulação sanguínea para tratar nove pacientes com hemofilia A. Seis dos sete pacientes no regime de alta dose aumentaram o nível de coagulação do sangue VIII para níveis normais. Os regimes de dose baixa e média não tiveram efeito nos níveis de coagulação sanguínea do paciente.

Em dezembro, o FDA aprovou o Luxturna, a primeira terapia gênica in vivo, para o tratamento da cegueira devido à amaurose congênita de Leber. O preço deste tratamento é US$ 850.000 para ambos os olhos.

2019

Em maio, o FDA aprovou o onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) para o tratamento da atrofia muscular espinhal em crianças menores de dois anos de idade. O preço de tabela do Zolgensma foi fixado em US$ 2,125 milhões por dose, tornando-o o medicamento mais caro de todos os tempos.

Em maio, a EMA aprovou o betibeglogene autotemcel (Zynteglo) para o tratamento da talassemia beta em pessoas com 12 anos de idade ou mais.

Em julho, a Allergan e a Editas Medicine anunciaram o ensaio clínico de fase I/II do AGN-151587 para o tratamento da amaurose congênita de Leber 10. Este é o primeiro estudo de um in vivo humano baseado em CRISPR terapia de edição genética, onde a edição ocorre dentro do corpo humano. A primeira injeção do Sistema CRISPR-Cas foi confirmada em março de 2020.

2020

2020

Em maio, o onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) foi aprovado pela União Européia para o tratamento da atrofia muscular espinhal em pessoas com sintomas clínicos de SMA tipo 1 ou que não tenham mais de três cópias do gene SMN2, independentemente de peso corporal ou idade.

Em agosto, a Audentes Therapeutics informou que três das 17 crianças com miopatia miotubular ligada ao cromossomo X que participaram do ensaio clínico de um tratamento de terapia genética baseado em AAV8 AT132 morreram. Sugeriu-se que o tratamento, cuja dosagem é baseada no peso corporal, exerce um efeito tóxico desproporcional em pacientes mais pesados, já que os três pacientes que morreram eram mais pesados que os demais. O julgamento foi colocado em espera clínica.

No dia 15 de outubro, o Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) emitiu parecer favorável, recomendando a concessão de uma autorização de introdução no mercado para o medicamento Libmeldy (população autóloga enriquecida com células CD34+ que contém células-tronco hematopoiéticas e células progenitoras transduzidas ex vivo usando um vetor lentiviral que codifica o gene humano da arilsulfatase A), uma terapia gênica para o tratamento de crianças com a doença "infantil tardia" (LI) ou "início juvenil" (EJ) formas de leucodistrofia metacromática (MLD). A substância ativa de Libmeldy consiste nas próprias células estaminais da criança que foram modificadas para conter cópias funcionais do gene ARSA. Quando as células modificadas são injetadas de volta no paciente como uma infusão única, espera-se que as células comecem a produzir a enzima ARSA que decompõe o acúmulo de sulfatídeos nas células nervosas e outras células do paciente. corpo. Libmeldy foi aprovado para uso médico na UE em dezembro de 2020.

Em 15 de outubro, Lysogene, uma empresa francesa de biotecnologia, relatou a morte de um paciente que recebeu LYS-SAF302, um tratamento experimental de terapia genética para mucopolissacaridose tipo IIIA (síndrome de Sanfilippo tipo A).

2021

Em maio, um novo método usando uma versão alterada do vírus HIV como vetor de lentivírus foi relatado no tratamento de 50 crianças com ADA-SCID, obtendo resultados positivos em 48 delas, espera-se que esse método seja mais seguro que os retrovírus vetores comumente usados em estudos anteriores de SCID onde o desenvolvimento de leucemia geralmente era observado e já havia sido usado em 2019, mas em um grupo menor com X-SCID.

Em junho, um ensaio clínico em seis pacientes afetados com amiloidose por transtirretina relatou uma redução na concentração da proteína transtretina mal dobrada (TTR) no soro por meio da inativação baseada em CRISPR do gene TTR em células hepáticas, observando a média reduções de 52% e 87% entre os grupos de dose mais baixa e mais alta. Isso foi feito in vivo sem retirar células do paciente para editá-las e reinfundi-las posteriormente.

Em julho, foram publicados os resultados de um pequeno estudo de fase I de terapia gênica relatando a observação da restauração da dopamina em sete pacientes entre 4 e 9 anos afetados por deficiência de L-aminoácido descarboxilase aromático (deficiência de AADC).

2022

Em fevereiro, foi anunciada a primeira terapia genética para a doença de Tay-Sachs, que usa um vírus adeno-associado para fornecer a instrução correta para o gene HEXA nas células cerebrais que causa a doença. Apenas duas crianças fizeram parte de um estudo compassivo apresentando melhorias ao longo do curso natural da doença e nenhum evento adverso relacionado ao vetor.

Em maio, o eladocagene exuparvovec é recomendado para aprovação pela Comissão Europeia.

Em julho, foram anunciados os resultados de um candidato à terapia genética para hemofilia B chamado FLT180, que funciona usando um vírus adeno-associado (AAV) para restaurar a proteína do fator de coagulação IX (FIX), níveis normais da proteína foram observados com baixo doses da terapia, mas a imunossupressão foi necessária para diminuir o risco de respostas imunes relacionadas ao vetor.

Em dezembro, uma menina de 13 anos diagnosticada com leucemia linfoblástica aguda de células T foi tratada com sucesso no Hospital Great Ormond Street (GOSH) no primeiro uso documentado de edição genética terapêutica para esse fim, após passar por seis meses de um tratamento experimental, onde todas as tentativas de outros tratamentos falharam. O procedimento incluiu a reprogramação de uma célula T saudável para destruir as células T cancerígenas para primeiro livrá-la da leucemia e, em seguida, reconstruir seu sistema imunológico usando células imunes saudáveis. A equipe GOSH usou a edição BASE e já havia tratado um caso de leucemia linfoblástica aguda em 2015 usando TALENs.