Síndrome do X frágil

Síndrome do X Frágil (SXF) é uma doença genética caracterizada por deficiência intelectual leve a moderada. O QI médio em homens com SXF é inferior a 55 anos, enquanto cerca de dois terços das mulheres afetadas têm deficiência intelectual. As características físicas podem incluir rosto longo e estreito, orelhas grandes, dedos flexíveis e testículos grandes. Cerca de um terço das pessoas afetadas apresentam características de autismo, como problemas de interação social e atraso na fala. A hiperatividade é comum e as convulsões ocorrem em cerca de 10%. Os homens são geralmente mais afetados que as mulheres.

Este distúrbio e achado da síndrome do X frágil tem uma herança dominante ligada ao X. Geralmente é causada por uma expansão da repetição tripla CGG dentro do gene FMR1 (ribonucleoproteína 1 mensageira frágil) no cromossomo X. Isso resulta no silenciamento (metilação) desta parte do gene e na deficiência da proteína resultante (FMRP), necessária para o desenvolvimento normal das conexões entre os neurônios. O diagnóstico requer testes genéticos para determinar o número de repetições CGG no gene FMR1. Normalmente há entre 5 e 40 repetições; a síndrome do X frágil ocorre com mais de 200. Diz-se que uma pré-mutação está presente quando o gene tem entre 55 e 200 repetições; mulheres com pré-mutação têm um risco aumentado de ter um filho afetado. O teste para portadores de pré-mutação pode permitir aconselhamento genético.

Não há cura. A intervenção precoce é recomendada, pois proporciona a maior oportunidade para desenvolver uma gama completa de competências. Essas intervenções podem incluir educação especial, fonoaudiologia, fisioterapia ou terapia comportamental. Medicamentos podem ser usados para tratar convulsões associadas, problemas de humor, comportamento agressivo ou TDAH. A síndrome do X frágil tende a apresentar mais sintomas nos homens afetados, uma vez que as mulheres têm outro cromossomo X que pode compensar o danificado.

Sinais e sintomas

A maioria das crianças pequenas não apresenta quaisquer sinais físicos de SXF. Somente na puberdade é que as características físicas da SXF começam a se desenvolver. Além da deficiência intelectual, as características proeminentes da síndrome podem incluir rosto alongado, orelhas grandes ou salientes, pés chatos, testículos maiores (macroorquidismo) e baixo tônus muscular. A otite média recorrente (infecção do ouvido médio) e a sinusite são comuns durante a primeira infância. A fala pode ser confusa ou nervosa. As características comportamentais podem incluir movimentos estereotipados (por exemplo, bater as mãos) e desenvolvimento social atípico, particularmente timidez, contato visual limitado, problemas de memória e dificuldade com codificação facial. Alguns indivíduos com síndrome do X frágil também atendem aos critérios diagnósticos de autismo.

Homens com mutação completa apresentam penetrância praticamente completa e, portanto, quase sempre apresentam sintomas de SXF, enquanto mulheres com mutação completa geralmente apresentam penetrância de cerca de 50% como resultado de terem um segundo cromossomo X normal. As mulheres com SXF podem apresentar sintomas que variam de leves a graves, embora geralmente sejam menos afetadas que os homens.

Fenótipo físico

• Sacos extra longos e pesados
• orelhas grandes e salientes (ambos)
• Rosto longo (excesso maxilar vertical)
• Paladar alto (relacionado com o acima)
• Juntas de dedos hiperextensíveis
• polegares hiperextensíveis (dobro-junto)
• Pés lisos
• Pele macia
• macroorquidismo pós-público (grandes testículos em machos após a puberdade)
• Hypotonia (baixo tom muscular)

Desenvolvimento intelectual

Indivíduos com SXF podem apresentar-se em qualquer lugar em um continuum, desde dificuldades de aprendizagem no contexto de um quociente de inteligência (QI) normal até deficiência intelectual grave, com um QI médio de 40 em homens que têm silenciamento completo do FMR1 gene. As mulheres, que tendem a ser menos afetadas, geralmente têm um QI normal ou limítrofe com dificuldades de aprendizagem. As principais dificuldades em indivíduos com SXF são com memória de trabalho e de curto prazo, função executiva, memória visual, relações viso-espaciais e matemática, sendo as habilidades verbais relativamente inalteradas.

Os dados sobre o desenvolvimento intelectual em FXS são limitados. No entanto, existem algumas evidências de que o QI padronizado diminui ao longo do tempo na maioria dos casos, aparentemente como resultado de um desenvolvimento intelectual mais lento. Um estudo longitudinal que analisou pares de irmãos em que uma criança foi afetada e a outra não constatou que as crianças afetadas tivessem uma taxa de aprendizagem intelectual 55% mais lenta do que as crianças não afetadas.

Indivíduos com SXF frequentemente demonstram problemas de linguagem e comunicação. Isso pode estar relacionado à função muscular da boca e aos déficits do lobo frontal.

Autismo

A síndrome do X frágil ocorre concomitantemente com o autismo em muitos casos e é uma suspeita de causa genética do autismo nesses casos. Esta descoberta resultou na triagem da mutação FMR1 a ser considerada obrigatória em crianças com diagnóstico de autismo. Daqueles com síndrome do X frágil, a prevalência de transtorno do espectro do autismo (TEA) concomitante foi estimada entre 15 e 60%, com a variação devida a diferenças nos métodos de diagnóstico e à alta frequência de características autistas em indivíduos com síndrome do X frágil não. atender aos critérios do DSM para um TEA.

Embora os indivíduos com SXF tenham dificuldades em formar amizades, aqueles com SXF e TEA caracteristicamente também têm dificuldades com conversas recíprocas com seus pares. Comportamentos de retraimento social, incluindo evitação e indiferença, parecem ser os melhores preditores de TEA na SXF, com a evitação parecendo estar mais correlacionada com a ansiedade social, enquanto a indiferença foi mais fortemente correlacionada com o TEA. Quando tanto o autismo quanto a SXF estão presentes, observa-se um maior déficit de linguagem e um QI mais baixo em comparação com crianças com apenas SXF.

Modelos genéticos de ratos com FXS também demonstraram ter comportamentos semelhantes aos do autismo.

Interação social

A FXS é caracterizada por ansiedade social, incluindo contato visual deficiente, aversão ao olhar, tempo prolongado para iniciar a interação social e desafios na formação de relacionamentos entre pares. A ansiedade social é uma das características mais comuns associadas à SXF, com até 75% dos homens em uma série caracterizados como tendo timidez excessiva e 50% tendo ataques de pânico. A ansiedade social em indivíduos com SXF está relacionada a desafios com a codificação facial, a capacidade de reconhecer um rosto que já foi visto antes.

Parece que os indivíduos com SXF estão interessados na interação social e demonstram maior empatia do que grupos com outras causas de deficiência intelectual, mas demonstram ansiedade e retraimento quando colocados em situações desconhecidas com pessoas desconhecidas. Isto pode variar desde o retraimento social leve, que está predominantemente associado à timidez, até o retraimento social grave, que pode estar associado ao transtorno do espectro do autismo coexistente.

Mulheres com SXF frequentemente apresentam timidez, ansiedade social e evitação ou retraimento social. Além disso, descobriu-se que a pré-mutação em mulheres está associada à ansiedade social.

Indivíduos do sexo feminino com SXF apresentam ativação diminuída nas regiões pré-frontais do cérebro.

Saúde mental

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é encontrado na maioria dos homens com SXF e em 30% das mulheres, tornando-o o diagnóstico psiquiátrico mais comum naqueles com SXF. Crianças com X frágil têm capacidade de atenção muito curta, são hiperativas e apresentam hipersensibilidade a estímulos visuais, auditivos, táteis e olfativos. Essas crianças têm dificuldade em grandes multidões devido aos ruídos altos e isso pode levar a acessos de raiva devido à hiperexcitação. A hiperatividade e o comportamento perturbador atingem o pico nos anos pré-escolares e depois diminuem gradualmente com a idade, embora os sintomas de desatenção geralmente durem ao longo da vida.

Além das características características da fobia social, uma série de outros sintomas de ansiedade são muito comumente associados à SXF, com sintomas tipicamente abrangendo uma série de diagnósticos psiquiátricos, mas não preenchendo nenhum dos critérios por completo. Crianças com FXS evitam toques leves e podem achar as texturas dos materiais irritantes. As transições de um local para outro podem ser difíceis para crianças com SXF. A terapia comportamental pode ser usada para diminuir a sensibilidade da criança em alguns casos. Comportamentos como bater as mãos e morder, bem como agressão, podem ser uma expressão de ansiedade.

Perseveração é uma característica comunicativa e comportamental comum em FXS. Crianças com SXF podem repetir uma determinada atividade normal indefinidamente. Na fala, a tendência não é apenas repetir a mesma frase, mas também falar continuamente sobre o mesmo assunto. Fala desordenada e conversa interna são comumente vistas. A conversa interna inclui falar consigo mesmo usando diferentes tons e alturas. Embora apenas uma minoria dos casos de SXF atenda aos critérios para transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), uma maioria significativa apresentará sintomas de obsessão. No entanto, como os indivíduos com SXF geralmente consideram esses comportamentos prazerosos, ao contrário dos indivíduos com TOC, eles são mais frequentemente chamados de comportamentos estereotipados.

Os sintomas de humor em indivíduos com SXF raramente atendem aos critérios diagnósticos para um transtorno de humor grave, pois normalmente não têm duração sustentada. Em vez disso, estes são geralmente transitórios e relacionados com factores de stress, e podem envolver humor lábil (flutuante), irritabilidade, auto-lesão e agressão.

Indivíduos com síndrome de tremor/ataxia associada ao X frágil (FXTAS) têm probabilidade de apresentar combinações de demência, humor e transtornos de ansiedade. Descobriu-se que homens com pré-mutação FMR1 e evidência clínica de FXTAS apresentam maior ocorrência de somatização, transtorno obsessivo-compulsivo, sensibilidade interpessoal, depressão, ansiedade fóbica e psicoticismo.

Visão

Problemas oftalmológicos incluem estrabismo. Isso requer identificação precoce para evitar ambliopia. Cirurgia ou remendo geralmente são necessários para tratar o estrabismo, se diagnosticado precocemente. Erros refrativos em pacientes com SXF também são comuns.

Neurologia

Indivíduos com SXF correm maior risco de desenvolver convulsões, com taxas entre 10% e 40% relatadas na literatura. Em populações de estudo maiores, a frequência varia entre 13% e 18%, consistente com uma pesquisa recente com cuidadores que descobriu que 14% dos homens e 6% das mulheres sofreram convulsões. As convulsões tendem a ser parciais, geralmente não são frequentes e são passíveis de tratamento com medicamentos.

Indivíduos portadores de alelos de pré-mutação correm o risco de desenvolver a síndrome de tremor/ataxia associada ao X frágil (FXTAS), uma doença neurodegenerativa progressiva. É observada em aproximadamente metade dos portadores do sexo masculino com mais de 70 anos, enquanto a penetrância nas mulheres é menor. Normalmente, o início do tremor ocorre na sexta década de vida, com subsequente progressão para ataxia (perda de coordenação) e declínio cognitivo gradual.

Memória de trabalho

A partir dos 40 anos, os homens com SXF começam a desenvolver problemas progressivamente mais graves na execução de tarefas que exigem o executivo central da memória de trabalho. A memória de trabalho envolve o armazenamento temporário de informações “na mente”, enquanto processa as mesmas ou outras informações. A memória fonológica (ou memória de trabalho verbal) deteriora-se com a idade nos homens, enquanto a memória visual-espacial não está diretamente relacionada com a idade. Os homens frequentemente apresentam comprometimento no funcionamento da alça fonológica. O comprimento CGG está significativamente correlacionado com o executivo central e a memória visual-espacial. No entanto, em um indivíduo pré-mutado, o comprimento CGG só está significativamente correlacionado com o executivo central, e não com a memória fonológica ou com a memória visual-espacial.

Fertilidade

Cerca de 20% das mulheres portadoras da pré-mutação do X frágil são afetadas pela insuficiência ovariana primária relacionada ao X frágil (FXPOI), que é definida como menopausa prematura, que é a menopausa que ocorre antes dos 40 anos de idade (idade média em a menopausa tem 51 anos nos EUA). O número de repetições CGG correlaciona-se com a penetrância e a idade de início, mas não é uma relação linear. No entanto, a menopausa prematura é mais comum em portadoras de pré-mutação do que em mulheres com a mutação completa, e o risco mais elevado de FXPOI é observado em mulheres com 70-100 repetições do risco de FXPOI. A insuficiência ovariana primária associada ao X frágil (FXPOI) é uma das três doenças associadas ao X frágil (FXD) causadas por alterações no gene FMR1. A FXPOI afeta mulheres portadoras de pré-mutação, causada pelo gene FMR1, quando seus ovários não estão funcionando adequadamente. Mulheres com FXPOI podem apresentar alterações nos ciclos menstruais e nos níveis hormonais, mas não podem ser consideradas na menopausa. Mulheres com FXPOI ainda têm a chance de engravidar em cerca de 10% dos casos, porque seus ovários ocasionalmente liberam óvulos viáveis através de “escape”. ovulação.

FMRP é uma proteína de ligação à cromatina que atua na resposta a danos no DNA. FMRP também ocupa locais nos cromossomos meióticos e regula a dinâmica do mecanismo de resposta a danos no DNA durante a espermatogênese.

Causas

A síndrome do X frágil é uma doença genética que ocorre como resultado de uma mutação do gene da ribonucleoproteína 1 mensageira do X frágil (FMR1) no cromossomo X, mais comumente um aumento no número de CGG. o trinucleotídeo se repete no 5' região não traduzida de FMR1. A mutação nesse local é encontrada em 1 em cada 2.000 homens e em 1 em cada 259 mulheres. A incidência do distúrbio em si é de cerca de 1 em cada 3.600 homens e 1 em 4.000–6.000 mulheres. Embora isso seja responsável por mais de 98% dos casos, a SXF também pode ocorrer como resultado de mutações pontuais que afetam o FMR1.

Em indivíduos não afetados, o gene FMR1 contém de 5 a 44 repetições da sequência CGG, mais comumente 29 ou 30 repetições. Entre 45 e 54 repetições é considerada uma 'zona cinzenta', com um alelo de pré-mutação geralmente considerado entre 55 e 200 repetições de comprimento. Indivíduos com síndrome do X frágil apresentam uma mutação completa do alelo FMR1, com mais de 200 repetições CGG. Nestes indivíduos com uma expansão de repetição superior a 200, há metilação da expansão de repetição CGG e do promotor FMR1, levando ao silenciamento do gene FMR1 e à falta do seu gene. produtos.

Acredita-se que esta metilação de FMR1 na banda cromossômica Xq27.3 resulta na constrição do cromossomo X, que parece 'frágil' sob o microscópio naquele momento, fenômeno que deu nome à síndrome. Um estudo descobriu que o silenciamento do FMR1 é mediado pelo mRNA do FMR1. O mRNA do FMR1 contém o trato de repetição CGG transcrito como parte do trato 5' região não traduzida, que hibridiza com a porção complementar de repetição CGG do gene FMR1 para formar um duplex de RNA·DNA.

Descobriu-se que um subconjunto de pessoas com deficiência intelectual e sintomas semelhantes à síndrome do X frágil apresenta mutações pontuais em FMR1. Esse subconjunto não tinha a expansão de repetição CGG em FMR1 tradicionalmente associada com síndrome do x frágil. A primeira sequência completa de DNA da expansão repetida em alguém com a mutação completa foi gerada por cientistas em 2012 usando sequenciamento SMRT.

Herança

A síndrome do X frágil tem sido tradicionalmente considerada uma condição dominante ligada ao cromossomo X, com expressividade variável e possivelmente penetrância reduzida. No entanto, devido à antecipação genética e à inativação do X nas mulheres, a herança da síndrome do X frágil não segue o padrão usual de herança dominante ligada ao X, e alguns estudiosos sugeriram a interrupção da rotulagem dos distúrbios ligados ao X como dominantes ou recessivos. As mulheres com mutações completas no FMR1 podem ter um fenótipo mais brando do que os homens devido à variabilidade na inativação do X.

Antes da descoberta do gene FMR1, a análise de pedigrees mostrou a presença de portadores do sexo masculino que eram assintomáticos, com seus netos afetados pela doença em uma taxa mais elevada do que seus irmãos, sugerindo que estava ocorrendo antecipação genética.. Essa tendência de as gerações futuras serem afetadas com maior frequência ficou conhecida como paradoxo de Sherman após sua descrição em 1985. Devido a isso, as crianças do sexo masculino costumam apresentar maior grau de sintomas do que as mães.

A explicação para esse fenômeno é que os portadores do sexo masculino transmitem sua pré-mutação para todas as suas filhas, com o comprimento da repetição FMR1 CGG normalmente não aumentando durante a meiose, a divisão celular necessária para produzir esperma. Aliás, os homens com mutação completa apenas transmitem pré-mutações às suas filhas. No entanto, as mulheres com uma mutação completa são capazes de transmitir esta mutação completa, pelo que, teoricamente, há 50% de probabilidade de uma criança ser afectada. Além disso, a duração da repetição CGG frequentemente aumenta durante a meiose em mulheres portadoras de pré-mutação devido à instabilidade e, portanto, dependendo da duração da sua pré-mutação, elas podem transmitir uma mutação completa aos seus filhos, que serão então afetados. A expansão repetida é considerada uma consequência do deslizamento da fita durante a replicação do DNA ou durante a síntese de reparo do DNA.

Fisiopatologia

FMRP é encontrado em todo o corpo, mas em concentrações mais altas no cérebro e nos testículos. Parece ser o principal responsável pela ligação seletiva a cerca de 4% do mRNA no cérebro dos mamíferos e pelo seu transporte para fora do núcleo da célula e para as sinapses dos neurônios. Descobriu-se que a maioria desses alvos de mRNA está localizada nos dendritos dos neurônios, e o tecido cerebral de humanos com FXS e modelos de camundongos mostra espinhas dendríticas anormais, que são necessárias para aumentar o contato com outros neurônios. As anormalidades subsequentes na formação e função das sinapses e no desenvolvimento dos circuitos neurais resultam em neuroplasticidade prejudicada, parte integrante da memória e do aprendizado. Há muito que se suspeita que as alterações do conectoma estejam envolvidas na fisiopatologia sensorial e, mais recentemente, foi demonstrada uma série de alterações no circuito, envolvendo conectividade local estruturalmente aumentada e conectividade de longo alcance funcionalmente diminuída.

Além disso, a FMRP tem sido implicada em diversas vias de sinalização que estão sendo alvo de vários medicamentos em testes clínicos. A via do receptor metabotrópico de glutamato do grupo 1 (mGluR), que inclui mGluR1 e mGluR5, está envolvida na depressão de longo prazo (LTD) e na potenciação de longo prazo (LTP) dependente de mGluR, ambos mecanismos importantes na aprendizagem. A falta de FMRP, que reprime a produção de mRNA e, portanto, a síntese de proteínas, leva a LTD exagerada. FMRP também parece afetar as vias de dopamina no córtex pré-frontal, o que se acredita resultar em déficit de atenção, hiperatividade e problemas de controle de impulsos associados à SXF. A regulação negativa das vias GABA, que desempenham uma função inibitória e estão envolvidas na aprendizagem e na memória, pode ser um fator nos sintomas de ansiedade que são comumente observados na SXF.

Uma pesquisa em um modelo de FSX em camundongos mostra que os neurônios corticais recebem informações sensoriais reduzidas (hipossensibilidade), contrariando a suposição comum de que esses neurônios são hipersensíveis, acompanhados por informações contextuais aprimoradas, acumuladas em experiências anteriores. Portanto, estes resultados sugerem que o fenótipo hipersensível dos indivíduos afetados pode surgir de informações contextuais incompatíveis nesses neurônios.

Diagnóstico

A análise citogenética da síndrome do X frágil foi disponibilizada pela primeira vez no final da década de 1970, quando o diagnóstico da síndrome e o status de portador puderam ser determinados pela cultura de células em um meio deficiente em folato e, em seguida, pela avaliação de "locais frágeis" (descontinuidade de coloração na região da repetição do trinucleotídeo) no braço longo do cromossomo X. Esta técnica não se mostrou confiável, no entanto, já que o local frágil era frequentemente visto em menos de 40% das células de um indivíduo. Isto não era um grande problema nos homens, mas nas mulheres portadoras, onde o local frágil geralmente só podia ser visto em 10% das células, a mutação muitas vezes não podia ser visualizada.

Desde a década de 1990, técnicas moleculares mais sensíveis têm sido usadas para determinar o status do portador. A anormalidade do X frágil é agora determinada diretamente pela análise do número de repetições CGG usando reação em cadeia da polimerase (PCR) e status de metilação usando análise Southern blot. Ao determinar o número de repetições CGG no cromossomo X, este método permite uma avaliação mais precisa do risco para portadores de pré-mutação em termos do seu próprio risco de síndromes associadas ao X frágil, bem como do risco de terem filhos afetados. Como este método testa apenas a expansão da repetição CGG, indivíduos com SXF devido a mutações missense ou deleções envolvendo FMR1 não serão diagnosticados usando este teste e devem, portanto, ser submetidos ao sequenciamento do gene FMR1 se houver evidência clínica. suspeita de FXS.

Os testes pré-natais com amostragem de vilosidades coriônicas ou amniocentese permitem o diagnóstico da mutação FMR1 enquanto o feto está no útero e parecem ser confiáveis.

O diagnóstico precoce da síndrome do X frágil ou do status de portador é importante para fornecer intervenção precoce em crianças ou fetos com a síndrome e permitir aconselhamento genético em relação ao potencial de os futuros filhos de um casal serem afetados. A maioria dos pais percebe atrasos nas habilidades de fala e linguagem, dificuldades nos domínios sociais e emocionais, bem como níveis de sensibilidade em determinadas situações com os filhos.

Gestão

Não há cura para os defeitos subjacentes da FXS. O manejo da SXF pode incluir fonoaudiologia, terapia comportamental, terapia ocupacional, educação especial ou planos educacionais individualizados e, quando necessário, tratamento de anormalidades físicas. Pessoas com síndrome do X frágil em seus históricos familiares são aconselhadas a procurar aconselhamento genético para avaliar a probabilidade de ter filhos afetados e a gravidade de qualquer deficiência nos descendentes afetados.

Medicamentos

As tendências atuais no tratamento do transtorno incluem medicamentos para tratamentos baseados em sintomas que visam minimizar as características secundárias associadas ao transtorno. Se um indivíduo for diagnosticado com SXF, o aconselhamento genético para testar os membros da família em risco de serem portadores da mutação completa ou pré-mutação é um primeiro passo crítico. Devido a uma maior prevalência de SXF em meninos, os medicamentos mais comumente usados são estimulantes que visam hiperatividade, impulsividade e problemas de atenção. Para transtornos comórbidos com SXF, antidepressivos como inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) são utilizados para tratar a ansiedade subjacente, comportamentos obsessivo-compulsivos e transtornos de humor. Após os antidepressivos, antipsicóticos como a risperidona e a quetiapina são usados para tratar altas taxas de comportamentos autolesivos, agressivos e aberrantes nesta população (Bailey Jr et al., 2012). Os anticonvulsivantes são outro conjunto de tratamentos farmacológicos usados para controlar convulsões, bem como alterações de humor em 13% a 18% dos indivíduos com SXF. Os medicamentos direcionados aos mGluR5 (receptores metabotrópicos de glutamato) que estão ligados à plasticidade sináptica são especialmente benéficos para os sintomas específicos da SXF. O lítio também está sendo usado atualmente em ensaios clínicos com humanos, mostrando melhorias significativas no funcionamento comportamental, no comportamento adaptativo e na memória verbal. Poucos estudos sugerem o uso do ácido fólico, mas mais pesquisas são necessárias devido à baixa qualidade dessas evidências. Juntamente com os tratamentos farmacológicos, as influências ambientais, como o ambiente doméstico e as habilidades dos pais, bem como as intervenções comportamentais, como a terapia da fala, a integração sensorial, etc., contribuem em conjunto para promover o funcionamento adaptativo para indivíduos com SXF. Embora a metformina possa reduzir o peso corporal em pessoas com síndrome do X frágil, não se sabe se melhora os sintomas neurológicos ou psiquiátricos.

O tratamento farmacológico atual centra-se no gerenciamento de comportamentos problemáticos e sintomas psiquiátricos associados à SXF. No entanto, como tem havido muito pouca investigação nesta população específica, as evidências que apoiam o uso destes medicamentos em indivíduos com SXF são fracas.

O TDAH, que afeta a maioria dos meninos e 30% das meninas com SXF, é frequentemente tratado com estimulantes. No entanto, o uso de estimulantes na população X frágil está associado a uma maior frequência de eventos adversos, incluindo aumento da ansiedade, irritabilidade e instabilidade de humor. A ansiedade, assim como o humor e os sintomas obsessivo-compulsivos, podem ser tratados com ISRS, embora também possam agravar a hiperatividade e causar comportamento desinibido. Antipsicóticos atípicos podem ser usados para estabilizar o humor e controlar a agressividade, especialmente naqueles com TEA comórbido. No entanto, é necessária monitorização para efeitos secundários metabólicos, incluindo ganho de peso e diabetes, bem como distúrbios do movimento relacionados com efeitos secundários extrapiramidais, como discinesia tardia. Indivíduos com distúrbio convulsivo coexistente podem necessitar de tratamento com anticonvulsivantes.

Prognóstico

Uma revisão de 2013 afirmou que a esperança de vida para a SXF era 12 anos inferior à da população em geral e que as causas de morte eram semelhantes às encontradas para a população em geral.

Terapia farmacológica

A síndrome do X frágil é a doença mais "traduzida" transtorno do neurodesenvolvimento humano em estudo. Conseqüentemente, a pesquisa sobre a etiologia da SXF deu origem a muitas tentativas de descoberta de medicamentos. A maior compreensão dos mecanismos moleculares da doença na SXF levou ao desenvolvimento de terapias direcionadas às vias afetadas. Evidências de modelos de camundongos mostram que os antagonistas (bloqueadores) do mGluR5 podem resgatar anormalidades e convulsões da coluna dendrítica, bem como problemas cognitivos e comportamentais, e podem ser promissores no tratamento da SXF. Dois novos medicamentos, AFQ-056 (mavoglurant) e dipraglurant, bem como o medicamento reaproveitado fenobam, estão atualmente em testes em humanos para o tratamento da SXF. Há também evidências iniciais da eficácia do arbaclofeno, um agonista GABA_B, na melhoria do isolamento social em indivíduos com SXF e TEA. Além disso, há evidências em modelos de camundongos de que a minociclina, um antibiótico usado no tratamento da acne, resgata anormalidades dos dendritos. Um ensaio aberto em humanos mostrou resultados promissores, embora atualmente não haja evidências de ensaios controlados que apoiem a sua utilização.

Histórico

Em 1943, o neurologista britânico James Purdon Martin e a geneticista britânica Julia Bell descreveram uma linhagem de deficiência intelectual ligada ao X, sem considerar o macroorquidismo (testículos maiores). Em 1969, Herbert Lubs avistou pela primeira vez um incomum "cromossomo X marcador" em associação com deficiência intelectual. Em 1970, Frederick Hecht cunhou o termo “sítio frágil”. E, em 1985, Felix F. de la Cruz delineou extensivamente as características físicas, psicológicas e citogenéticas das pessoas com a doença, além das perspectivas de terapia. A defesa contínua mais tarde rendeu-lhe uma honra através da FRAXA Research Foundation em dezembro de 1998.