Serotonina

Serotonina () ou 5-hidroxitriptamina (5-HT) é um neurotransmissor monoamina. Sua função biológica é complexa, abrangendo diversas funções, incluindo humor, cognição, recompensa, aprendizagem, memória e numerosos processos fisiológicos, como vômito e vasoconstrição. Esta multifacetação fez com que o seu estudo fosse descrito como “como a fábula dos cegos e do elefante”.

A serotonina é produzida no sistema nervoso central (SNC), especificamente nos núcleos da rafe do tronco cerebral, nas células de Merkel da pele, nas células neuroendócrinas pulmonares e nas células receptoras gustativas da língua. Aproximadamente 90% da serotonina que o corpo humano produz está nas células enterocromafins do trato gastrointestinal, onde regula os movimentos intestinais. Além disso, é armazenado nas plaquetas sanguíneas e liberado durante a agitação e vasoconstrição, onde atua como agonista de outras plaquetas. Cerca de 8% são encontrados nas plaquetas e 1–2% no SNC.

A serotonina é secretada luminal e basolateralmente, o que leva ao aumento da captação de serotonina pelas plaquetas circulantes e à ativação após a estimulação, o que proporciona maior estimulação dos neurônios mioentéricos e da motilidade gastrointestinal. O restante é sintetizado em neurônios serotoninérgicos do SNC, onde desempenha diversas funções, incluindo a regulação do humor, do apetite e do sono.

A serotonina secretada pelas células enterocromafins eventualmente sai dos tecidos e chega ao sangue. Lá, é ativamente absorvido pelas plaquetas sanguíneas, que o armazenam. Quando as plaquetas se ligam a um coágulo, elas liberam serotonina, onde pode servir como vasoconstritor ou vasodilatador enquanto regula a hemostasia e a coagulação sanguínea. Em altas concentrações, a serotonina atua como vasoconstritor, contraindo diretamente o músculo liso endotelial ou potencializando os efeitos de outros vasoconstritores (por exemplo, angiotensina II e norepinefrina). A propriedade vasoconstritora é observada principalmente em estados patológicos que afetam o endotélio - como aterosclerose ou hipertensão crônica. Em estados fisiológicos normais, a vasodilatação ocorre através da liberação de óxido nítrico mediada pela serotonina das células endoteliais e da inibição da liberação de norepinefrina dos nervos adrenérgicos. A serotonina também é um fator de crescimento para alguns tipos de células, o que pode desempenhar um papel na cicatrização de feridas. Existem vários receptores de serotonina.

Bioquimicamente, a molécula de indolamina deriva do aminoácido triptofano. A serotonina é metabolizada principalmente em ácido 5-hidroxiindolacético, principalmente pelo fígado. Várias classes de antidepressivos, como os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) e os inibidores da recaptação da serotonina-norepinefrina (SNRIs), interferem na reabsorção normal da serotonina após a transmissão do sinal, aumentando assim os níveis de neurotransmissores nas sinapses..

Além dos mamíferos, a serotonina é encontrada em todos os animais bilaterais, incluindo vermes e insetos, bem como em fungos e plantas. A presença de serotonina em venenos de insetos e espinhos de plantas serve para causar dor, que é um efeito colateral da injeção de serotonina. A serotonina é produzida por amebas patogênicas, causando diarreia no intestino humano. Sua presença generalizada em muitas sementes e frutos pode servir para estimular o trato digestivo a expelir as sementes.

Estrutura molecular

Bioquimicamente, a molécula de indolamina deriva do aminoácido triptofano, através da hidroxilação (limitante da taxa) da posição 5 no anel (formando o intermediário 5-hidroxitriptofano) e depois da descarboxilação para produzir serotonina. As conformações preferidas são definidas através da cadeia de etilamina, resultando em seis conformações diferentes.

Estrutura cristalina

A serotonina cristaliza no grupo espacial quiral P2₁2₁2₁ formando diferentes interações de ligação de hidrogênio entre as moléculas de serotonina via N-H... Ligações intermoleculares O e O-H...N. A serotonina também forma vários sais, incluindo a formulação farmacêutica de adipato de serotonina.

Papel biológico

A serotonina está envolvida em vários processos fisiológicos, incluindo sono, termorregulação, aprendizagem e memória, dor, comportamento (social), atividade sexual, alimentação, atividade motora, desenvolvimento neural e ritmos biológicos. Em animais menos complexos, como alguns invertebrados, a serotonina regula a alimentação e outros processos. Nas plantas, a síntese de serotonina parece estar associada a sinais de estresse. Apesar da sua proeminência de longa data na publicidade farmacêutica, o mito de que níveis baixos de serotonina causam depressão não é apoiado por provas científicas.

Efeitos celulares

A serotonina atua principalmente através de seus receptores e seus efeitos dependem de quais células e tecidos expressam esses receptores.

O metabolismo envolve a primeira oxidação pela monoamina oxidase no aldeído correspondente. A etapa limitante da taxa é a transferência de hidreto da serotonina para o cofator flavina. Segue-se a oxidação pela aldeído desidrogenase em ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), o derivado do ácido indol acético. Este último é então excretado pelos rins.

Receptores

Os receptores 5-HT, os receptores da serotonina, estão localizados na membrana celular das células nervosas e de outros tipos de células em animais, e medeiam os efeitos da serotonina como ligante endógeno e de uma ampla gama de drogas farmacêuticas e psicodélicas.. Exceto o receptor 5-HT3, um canal iônico controlado por ligante, todos os outros receptores 5-HT são receptores acoplados à proteína G (também chamados de receptores sete transmembranares ou heptaélicos) que ativam uma cascata de segundo mensageiro intracelular.

Rescisão

A ação serotoninérgica é encerrada principalmente pela captação de 5-HT na sinapse. Isto é conseguido através do transportador de monoamina específico para 5-HT, SERT, no neurônio pré-sináptico. Vários agentes podem inibir a recaptação de 5-HT, incluindo cocaína, dextrometorfano (um antitússico), antidepressivos tricíclicos e inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS). Um estudo de 2006 conduzido pela Universidade de Washington sugeriu que um transportador de monoamina recém-descoberto, conhecido como PMAT, pode ser responsável por “uma porcentagem significativa da depuração de 5-HT”.

Contrastando com o SERT de alta afinidade, o PMAT foi identificado como um transportador de baixa afinidade, com um K_m aparente de 114 micromoles/l para serotonina; aproximadamente 230 vezes maior que o do SERT. No entanto, o PMAT, apesar da sua afinidade serotonérgica relativamente baixa, tem uma 'capacidade'de transporte consideravelmente maior. do que SERT, "resultando em eficiências de absorção aproximadamente comparáveis ao SERT em sistemas de expressão heterólogos." O estudo também sugere que alguns ISRS, como os antidepressivos fluoxetina e sertralina, inibem o PMAT, mas em valores IC50 que ultrapassam as concentrações plasmáticas terapêuticas em até quatro ordens de grandeza. Portanto, a monoterapia com ISRS é "ineficaz" na inibição do PMAT. Actualmente, não se conhece nenhum medicamento conhecido que iniba apreciavelmente o PMAT em doses terapêuticas normais. O PMAT também transporta sugestivamente dopamina e norepinefrina, embora em valores de K_m ainda maiores que os do 5-HT (330–15.000 μmoles/L).

Serotonilação

A serotonina também pode sinalizar através de um mecanismo não receptor chamado serotoninação, no qual a serotonina modifica proteínas. Este processo está subjacente aos efeitos da serotonina sobre as células formadoras de plaquetas (trombócitos), nas quais se liga à modificação de enzimas sinalizadoras chamadas GTPases, que desencadeiam a libertação do conteúdo das vesículas por exocitose. Um processo semelhante está subjacente à liberação pancreática de insulina.

Os efeitos da serotonina sobre o tônus do músculo liso vascular - a função biológica que deu origem ao nome da serotonina - dependem da serotonilação de proteínas envolvidas no aparelho contrátil das células musculares.

Perfil de ligação de serotonina

Receptor	KKEu... (nM)	Função de Recepção
5-HT1 sinais da família do receptor através da inibição de Gi/o da ciclase de adenylyl.
5-HT1A	3.17	Memória (agonistas ↓); aprendizagem (agonistas ↓); ansiedade (agonistas ↓); depressão (agonistas ↓); sintomas positivos, negativos e cognitivos de esquizofrenia (agonistas ↓); analgesia (agonistas ↑); agressão (agonistas ↓); liberação de dopamina no córtex pré-frontal (agonistas ↑); liberação de serotonina e síntese (agonistas ↓)
5-HT1B	4.32	Vasoconstrição (agonistas ↑); agressão (agonistas ↓); massa óssea (↓). Serotonin autoreceptor.
5-HT1D	5.03	Vasoconstrição (agonistas ↑)
5-HT1E	7.53
5-HT1F	10.
5-HT2 sinais da família do receptor através da ativação Gq da fosfolipase C.
5-HT2A	11.55	Psychedelia (agonistas ↑); depressão (agonistas & antagonistas ↓); ansiedade (antagonistas ↓); sintomas positivos e negativos de esquizofrenia (antagonistas ↓); liberação de norepinefrina do coloco (antagonistas ↑); liberação de glutamato no córtex pré-frontal (agonistas ↑); dopamina no córtex pré-frontal ↑
5-HT2B	8.71	Funcionamento cardiovascular (agonistas aumentam o risco de hipertensão pulmonar), empatia (via von Economo neurons)
5-HT2C	5.02	Liberação de dopamina na via mesocorticolímbica (agonistas ↓); liberação de acetilcolina no córtex pré-frontal (agonistas ↑); atividade dopaminérgica e noradrenérgica no córtex frontal (antagonistas ↑); apetite (agonistas ↓); efeitos antipsicóticos (agonistas ↑); efeitos antidepressivos (agonistas & antagonistas ↑).
Outros receptores 5-HT
5-HT3	593	Emesis (agonistas ↑); anxiólise (antagonistas ↑).
5-HT4	125.89	Movimento de alimentos através do trato GI (agonistas ↑); memória e aprendizagem (agonistas ↑); efeitos antidepressivos (agonistas ↑). Sinalização via Gαs ativação de adenylyl cyclase.
5-HT5A	25,2	Consolidação de memória. Sinais via Gi/o inibição de adenylyl cyclase.
5-HT6	98.41	Cognição (antagonistas ↑); efeitos antidepressivos (agonistas e antagonistas ↑); efeitos ansiogênicos (antagonistas ↑). Gs sinalização através de ativação adenylyl cyclase.
5-HT7	8.11	Cognição (antagonistas ↑); efeitos antidepressivos (antagonistas ↑). Atos por Gs sinalização através de ativação adenylyl cyclase.

Sistema nervoso

Os neurônios dos núcleos da rafe são a principal fonte de liberação de 5-HT no cérebro. Existem nove núcleos da rafe, designados B1-B9, que contêm a maioria dos neurônios contendo serotonina (alguns cientistas optaram por agrupar os núcleos lineares da rafe em um núcleo), todos localizados ao longo da linha média do tronco cerebral e centrado na formação reticular. Os axônios dos neurônios dos núcleos da rafe formam um sistema neurotransmissor que atinge quase todas as partes do sistema nervoso central. Os axônios dos neurônios nos núcleos inferiores da rafe terminam no cerebelo e na medula espinhal, enquanto os axônios dos núcleos superiores se espalham por todo o cérebro.

Ultraestrutura e função

Os núcleos de serotonina também podem ser divididos em dois grupos principais, o rostral e o caudal contendo três e quatro núcleos, respectivamente. O grupo rostral consiste nos núcleos lineares caudais (B8), nos núcleos dorsais da rafe (B6 e B7) e nos núcleos medianos da rafe (B5, B8 e B9), que se projetam em múltiplas estruturas corticais e subcorticais. O grupo caudal consiste no núcleo magno da rafe (B3), núcleo obscuro da rafe (B2), núcleo pálido da rafe (B1) e formação reticular medular lateral, que se projeta no tronco cerebral.

A via serotoninérgica está envolvida na função sensório-motora, com vias que se projetam tanto em áreas corticais (núcleos dorsal e mediano da rafe), subcorticais e espinhais envolvidas na atividade motora. A manipulação farmacológica sugere que a atividade serotoninérgica aumenta com a atividade motora, enquanto as taxas de disparo dos neurônios serotoninérgicos aumentam com estímulos visuais intensos. Modelos animais sugerem que a sinalização do cainato regula negativamente as ações da serotonina na retina, com possíveis implicações para o controle do sistema visual. As projeções descendentes formam uma via que inibe a dor chamada "via inibitória descendente" que podem ser relevantes para um distúrbio como fibromialgia, enxaqueca e outros distúrbios dolorosos, e a eficácia dos antidepressivos neles.

As projeções serotoninérgicas dos núcleos caudais estão envolvidas na regulação do humor e da emoção, e estados hipo ou hiperserotonérgicos podem estar envolvidos na depressão e no comportamento doentio.

Microanatomia

A serotonina é liberada na sinapse, ou espaço entre os neurônios, e se difunde por uma lacuna relativamente ampla (>20 nm) para ativar receptores 5-HT localizados nos dendritos, corpos celulares e terminais pré-sinápticos de neurônios adjacentes.

Quando os humanos sentem o cheiro da comida, a dopamina é liberada para aumentar o apetite. Mas, ao contrário dos vermes, a serotonina não aumenta o comportamento antecipatório nos humanos; em vez disso, a serotonina liberada durante o consumo ativa os receptores 5-HT2C nas células produtoras de dopamina. Isso interrompe a liberação de dopamina e, assim, a serotonina diminui o apetite. Drogas que bloqueiam os receptores 5-HT_2C tornam o corpo incapaz de reconhecer quando não está mais com fome ou quando precisa de nutrientes e estão associadas ao ganho de peso, especialmente em pessoas com baixo número de receptores. A expressão dos receptores 5-HT2C no hipocampo segue um ritmo diurno, assim como a liberação de serotonina no núcleo ventromedial, que se caracteriza por um pico pela manhã, quando a motivação para comer é mais forte.

Em macacos, os machos alfa têm o dobro do nível de serotonina no cérebro que os machos e fêmeas subordinados (medido pela concentração de 5-HIAA no líquido cefalorraquidiano (LCR)). O status de dominância e os níveis de serotonina no LCR parecem estar positivamente correlacionados. Quando os machos dominantes foram removidos de tais grupos, os machos subordinados começaram a competir pelo domínio. Uma vez estabelecidas novas hierarquias de dominância, os níveis de serotonina dos novos indivíduos dominantes também aumentaram para o dobro dos níveis de homens e mulheres subordinados. A razão pela qual os níveis de serotonina são elevados apenas em homens dominantes, mas não em mulheres dominantes, ainda não foi estabelecida.

Em humanos, os níveis de inibição do receptor 5-HT_1A no cérebro apresentam correlação negativa com a agressão, e uma mutação no gene que codifica o receptor 5-HT2A pode dobrar o risco de suicídio para aqueles com esse genótipo. A serotonina no cérebro geralmente não é degradada após o uso, mas é coletada pelos neurônios serotoninérgicos pelos transportadores de serotonina nas superfícies celulares. Estudos revelaram que quase 10% da variação total na personalidade relacionada à ansiedade depende de variações na descrição de onde, quando e quantos transportadores de serotonina os neurônios devem implantar.

Fora do sistema nervoso

Trato digestivo (emético)

A serotonina regula a função gastrointestinal (GI). O intestino é cercado por células enterocromafins, que liberam serotonina em resposta aos alimentos no lúmen. Isso faz com que o intestino se contraia em torno da comida. As plaquetas nas veias que drenam o intestino coletam o excesso de serotonina. Freqüentemente, há anormalidades da serotonina em distúrbios gastrointestinais, como constipação e síndrome do intestino irritável.

Se houver presença de irritantes nos alimentos, as células enterocromafins liberam mais serotonina para fazer o intestino se mover mais rápido, ou seja, para causar diarréia, de modo que o intestino seja esvaziado da substância nociva. Se a serotonina for liberada no sangue mais rápido do que as plaquetas conseguem absorvê-la, o nível de serotonina livre no sangue aumenta. Isso ativa os receptores 5-HT3 na zona de gatilho dos quimiorreceptores que estimulam o vômito. Assim, medicamentos e toxinas estimulam a liberação de serotonina pelas células enterocromafins da parede intestinal. As células enterocromafins não apenas reagem a alimentos ruins, mas também são muito sensíveis à irradiação e à quimioterapia contra o câncer. Os medicamentos que bloqueiam o 5HT3 são muito eficazes no controle das náuseas e vômitos produzidos pelo tratamento do câncer e são considerados o padrão ouro para esse fim.

Pulmões

O pulmão, incluindo o dos répteis, contém células epiteliais especializadas que ocorrem como células solitárias ou como aglomerados chamados corpos neuroepiteliais ou células brônquicas de Kulchitsky ou, alternativamente, células K. Estas são células enterocromafins que, como as do intestino, liberam serotonina. Sua função provavelmente é a vasoconstrição durante a hipóxia.

Pele

A serotonina também é produzida pelas células de Merkel, que fazem parte do sistema somatossensorial.

Metabolismo ósseo

Em camundongos e humanos, foi demonstrado que alterações nos níveis de serotonina e na sinalização regulam a massa óssea. Ratos que não possuem serotonina no cérebro apresentam osteopenia, enquanto ratos que não possuem serotonina no intestino apresentam alta densidade óssea. Em humanos, o aumento dos níveis de serotonina no sangue demonstrou ser um preditor negativo significativo de baixa densidade óssea. A serotonina também pode ser sintetizada, embora em níveis muito baixos, nas células ósseas. Ele medeia suas ações nas células ósseas usando três receptores diferentes. Através dos receptores 5-HT1B, regula negativamente a massa óssea, enquanto o faz positivamente através dos receptores 5-HT2B e dos receptores 5-HT2C. Existe um equilíbrio muito delicado entre o papel fisiológico da serotonina intestinal e a sua patologia. O aumento no conteúdo extracelular de serotonina resulta em uma complexa retransmissão de sinais nos osteoblastos, culminando em eventos transcricionais dependentes de FoxO1/Creb e ATF4. Após as descobertas de 2008 de que a serotonina intestinal regula a massa óssea, começaram as investigações mecanicistas sobre o que regula a síntese de serotonina no intestino na regulação da massa óssea. Foi demonstrado que Piezo1 detecta RNA no intestino e transmite essa informação através da síntese de serotonina para o osso, agindo como um sensor de RNA de fita simples (ssRNA) que governa a produção de 5-HT. A deleção específica do epitélio intestinal de Piezo1 de camundongo perturbou profundamente o peristaltismo intestinal, impediu a colite experimental e suprimiu os níveis séricos de 5-HT. Devido à deficiência sistêmica de 5-HT, o nocaute condicional de Piezo1 aumentou a formação óssea. Notavelmente, o ssRNA fecal foi identificado como um ligante Piezo1 natural, e a síntese de 5-HT estimulada por ssRNA do intestino foi evocada de maneira independente de MyD88 / TRIF. A infusão colônica de RNase A suprimiu a motilidade intestinal e aumentou a massa óssea. Estas descobertas sugerem o ssRNA intestinal como um determinante mestre dos níveis sistêmicos de 5-HT, indicando o eixo ssRNA-Piezo1 como um potencial alvo profilático para o tratamento de distúrbios ósseos e intestinais. Estudos em 2008, 2010 e 2019 abriram o potencial para a pesquisa da serotonina no tratamento de distúrbios da massa óssea.

Desenvolvimento de órgãos

Como a serotonina sinaliza a disponibilidade de recursos, não é surpreendente que ela afete o desenvolvimento dos órgãos. Muitos estudos em humanos e animais demonstraram que a nutrição no início da vida pode influenciar, na idade adulta, aspectos como a gordura corporal, os lípidos no sangue, a pressão arterial, a aterosclerose, o comportamento, a aprendizagem e a longevidade. A experiência com roedores mostra que a exposição neonatal aos ISRS provoca alterações persistentes na transmissão serotoninérgica do cérebro, resultando em alterações comportamentais, que são revertidas pelo tratamento com antidepressivos. Ao tratar camundongos normais e nocautes sem o transportador de serotonina com fluoxetina, os cientistas mostraram que as reações emocionais normais na idade adulta, como uma curta latência para escapar de choques nos pés e a inclinação para explorar novos ambientes, dependiam de transportadores ativos de serotonina durante o período neonatal.

A serotonina humana também pode atuar diretamente como fator de crescimento. O dano hepático aumenta a expressão celular dos receptores 5-HT2A e 5-HT2B, mediando o novo crescimento compensatório do fígado (ver Fígado § Regeneração e transplante). A serotonina presente no sangue estimula o crescimento celular para reparar o dano hepático. Os receptores 5HT2B também ativam os osteócitos, que formam os ossos. No entanto, a serotonina também inibe os osteoblastos, através dos receptores 5-HT1B.

Fator de crescimento cardiovascular

A serotonina, além disso, evoca a ativação da óxido nítrico sintase endotelial e estimula, através de um mecanismo mediado pelo receptor 5-HT1B, a fosforilação da ativação da proteína quinase ativada por mitógeno p44/p42 em culturas de células endoteliais da aorta bovina. No sangue, a serotonina é coletada do plasma pelas plaquetas, que a armazenam. É, portanto, ativo onde quer que as plaquetas se liguem ao tecido danificado, como vasoconstritor para parar o sangramento e também como fibrócito mitótico (fator de crescimento), para ajudar na cura.

Farmacologia

Várias classes de medicamentos têm como alvo o sistema 5-HT, incluindo alguns antidepressivos, antipsicóticos, ansiolíticos, antieméticos e medicamentos antienxaqueca, bem como medicamentos psicodélicos e empatógenos.

Mecanismo de ação

Em repouso, a serotonina é armazenada nas vesículas dos neurônios pré-sinápticos. Quando estimulada por impulsos nervosos, a serotonina é liberada como neurotransmissor na sinapse, ligando-se reversivelmente ao receptor pós-sináptico para induzir um impulso nervoso no neurônio pós-sináptico. A serotonina também pode se ligar a auto-receptores no neurônio pré-sináptico para regular a síntese e liberação de serotonina. Normalmente, a serotonina é levada de volta ao neurônio pré-sináptico para interromper sua ação e, em seguida, reutilizada ou decomposta pela monoamina oxidase.

Drogas psicodélicas

As drogas psicodélicas serotoninérgicas psilocina/psilocibina, DMT, mescalina, cogumelo psicodélico e LSD são agonistas, principalmente nos receptores 5HT2A_/2C. O empatógeno-entactogênio MDMA libera serotonina das vesículas sinápticas dos neurônios.

Antidepressivos

Os medicamentos que alteram os níveis de serotonina são usados no tratamento da depressão, transtorno de ansiedade generalizada e fobia social. Os inibidores da monoamina oxidase (IMAO) previnem a degradação dos neurotransmissores monoamina (incluindo a serotonina) e, portanto, aumentam as concentrações do neurotransmissor no cérebro. A terapia com IMAO está associada a muitas reações adversas a medicamentos, e os pacientes correm risco de emergência hipertensiva desencadeada por alimentos com alto teor de tiramina e certos medicamentos. Alguns medicamentos inibem a recaptação da serotonina, fazendo com que ela permaneça mais tempo na fenda sináptica. Os antidepressivos tricíclicos (ADTs) inibem a recaptação de serotonina e norepinefrina. Os mais recentes inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) têm menos efeitos colaterais e menos interações com outros medicamentos.

Demonstrou-se que certos medicamentos ISRS reduzem os níveis de serotonina abaixo do valor basal após o uso crônico, apesar dos aumentos iniciais. O gene 5-HTTLPR codifica o número de transportadores de serotonina no cérebro, com mais transportadores de serotonina causando diminuição da duração e magnitude da sinalização serotoninérgica. O polimorfismo 5-HTTLPR (l/l), que causa a formação de mais transportadores de serotonina, também é mais resistente contra a depressão e a ansiedade.

Síndrome da serotonina

Níveis extremamente elevados de serotonina podem causar uma condição conhecida como síndrome da serotonina, com efeitos tóxicos e potencialmente fatais. Na prática, tais níveis tóxicos são essencialmente impossíveis de atingir através de uma sobredosagem de um único medicamento antidepressivo, mas requerem uma combinação de agentes serotoninérgicos, tais como um ISRS com um IMAO, que pode ocorrer em doses terapêuticas. A intensidade dos sintomas da síndrome da serotonina varia em um amplo espectro, e as formas mais leves são observadas mesmo em níveis não tóxicos. Estima-se que 14% dos pacientes apresentam overdose de SSRIs com síndrome da serotonina; entretanto, a taxa de mortalidade está entre 2% e 12%.

Antieméticos

Alguns antagonistas de 5-HT3, como ondansetrona, granisetrona e tropisetrona, são importantes agentes antieméticos. Eles são particularmente importantes no tratamento de náuseas e vômitos que ocorrem durante a quimioterapia anticâncer com medicamentos citotóxicos. Outra aplicação é no tratamento de náuseas e vômitos pós-operatórios.

Outro

Alguns medicamentos agonistas serotoninérgicos causam fibrose em qualquer parte do corpo, particularmente a síndrome da fibrose retroperitoneal, bem como a fibrose da válvula cardíaca. No passado, três grupos de medicamentos serotoninérgicos foram epidemiologicamente associados a estas síndromes. Estes são os medicamentos antienxaqueca vasoconstritores serotoninérgicos (ergotamina e metisergida), os medicamentos supressores do apetite serotoninérgico (fenfluramina, clorfentermina e aminorex) e certos agonistas dopaminérgicos antiparkinsonianos, que também estimulam o 5-HT serotoninérgico _2B receptores. Estes incluem pergolida e cabergolina, mas não a lisurida, mais específica para dopamina.

Tal como acontece com a fenfluramina, alguns destes medicamentos foram retirados do mercado depois de os grupos que os tomaram apresentarem um aumento estatístico de um ou mais dos efeitos secundários descritos. Um exemplo é a pergolida. O uso do medicamento estava diminuindo desde que foi relatado em 2003 que estava associado à fibrose cardíaca.

Dois estudos independentes publicados no The New England Journal of Medicine em janeiro de 2007 implicaram que a pergolida, junto com a cabergolina, causava doença cardíaca valvular. Como resultado disso, o FDA removeu a pergolida do mercado dos Estados Unidos em março de 2007. (Como a cabergolina não foi aprovada nos Estados Unidos para a doença de Parkinson, mas para a hiperprolactinemia, o medicamento permanece no mercado. Tratamento para a hiperprolactinemia requer doses mais baixas do que para a doença de Parkinson, diminuindo o risco de doença cardíaca valvular).

Metiltriptaminas e alucinógenos

Várias plantas contêm serotonina junto com uma família de triptaminas relacionadas que são metiladas nos grupos amino (NH₂) e (OH), são N-óxidos ou não possuem o grupo OH. Esses compostos chegam ao cérebro, embora parte deles seja metabolizada pelas enzimas monoamina oxidase (principalmente MAO-A) no fígado. Exemplos são plantas do gênero Anadenanthera que são usadas no rapé alucinógeno do yopo. Esses compostos estão amplamente presentes nas folhas de muitas plantas e podem servir como impedimentos para a ingestão de animais. A serotonina ocorre em vários cogumelos do gênero Panaeolus.

Biologia comparativa e evolução

Organismos unicelulares

A serotonina é usada por uma variedade de organismos unicelulares para diversos fins. Descobriu-se que os ISRS são tóxicos para as algas. O parasita gastrointestinal Entamoeba histolytica secreta serotonina, causando diarreia secretora sustentada em algumas pessoas. Pacientes infectados com E. histolytica apresentam níveis séricos de serotonina altamente elevados, que retornaram ao normal após a resolução da infecção. E. histolytica também responde à presença de serotonina tornando-se mais virulenta. Isto significa que a secreção de serotonina não só serve para aumentar a propagação de enteamoebas, causando diarreia ao hospedeiro, mas também serve para coordenar o seu comportamento de acordo com a sua densidade populacional, um fenómeno conhecido como detecção de quórum. Fora do intestino do hospedeiro, não há nada que as entoamebas provoquem para liberar serotonina, portanto a concentração de serotonina é muito baixa. Sinais de baixa serotonina para as entoamebas estão fora do hospedeiro e se tornam menos virulentos para conservar energia. Quando entram num novo hospedeiro, multiplicam-se no intestino e tornam-se mais virulentos à medida que as células enterocromafins são provocadas por eles e a concentração de serotonina aumenta.

Plantas e cogumelos comestíveis

Ao secar as sementes, a produção de serotonina é uma forma de se livrar do acúmulo de amônia venenosa. A amônia é coletada e colocada na parte indol do L-triptofano, que é então descarboxilado pela triptofano descarboxilase para dar triptamina, que é então hidroxilada por uma monooxigenase do citocromo P450, produzindo serotonina.

No entanto, como a serotonina é um importante modulador do trato gastrointestinal, ela pode ser produzida nos frutos das plantas como forma de acelerar a passagem das sementes pelo trato digestivo, da mesma forma que muitas sementes e frutas conhecidas associadas. laxantes. A serotonina é encontrada em cogumelos, frutas e vegetais. Os valores mais altos de 25 a 400 mg/kg foram encontrados em nozes dos gêneros noz (Juglans) e nogueira (Carya). Concentrações de serotonina de 3 a 30 mg/kg foram encontradas em banana, abacaxi, banana, kiwi, ameixa e tomate. Níveis moderados de 0,1 a 3 mg/kg foram encontrados em uma ampla variedade de vegetais testados.

A serotonina é um composto do veneno contido nas urtigas (Urtica dioica), onde causa dor na injeção da mesma maneira que sua presença nos venenos de insetos. Também é encontrado naturalmente em Paramuricea clavata, ou Leque do Mar Vermelho.

A serotonina e o triptofano foram encontrados em chocolate com teores variados de cacau. O maior teor de serotonina (2,93 µg/g) foi encontrado no chocolate com 85% de cacau, e o maior teor de triptofano (13,27–13,34 µg/g) foi encontrado em 70–85% de cacau. O intermediário na síntese do triptofano em serotonina, o 5-hidroxitriptofano, não foi encontrado.

O desenvolvimento radicular em Arabidopsis thaliana é estimulado e modulado pela serotonina - de várias maneiras e em diversas concentrações.

A serotonina serve como um produto químico de defesa das plantas contra fungos. Quando infectado com podridão da coroa de Fusarium (Fusarium pseudograminearum), o trigo (Triticum aestivum) aumenta muito a produção de triptofano para sintetizar nova serotonina. A função disto é pouco compreendida, mas o trigo também produz serotonina quando infectado por Stagonospora nodorum - nesse caso, para retardar a produção de esporos. O cereal modelo Brachypodium distachyon - usado como substituto de pesquisa para o trigo e outros cereais de produção - também produz serotonina, cumaroil-serotonina e feruloil-serotonina em resposta ao F. graminearum. Isso produz um leve efeito antimicrobiano. B. distachyon produz mais serotonina (e conjugados) em resposta ao F produtor de desoxinivalenol (DON). graminearum do que não produtoras de DON. Solanum lycopersicum produz muitos conjugados de AA - incluindo vários de serotonina - em suas folhas, caules e raízes em resposta à infecção por Ralstonia solanacearum.

Invertebrados

A serotonina funciona como um neurotransmissor no sistema nervoso da maioria dos animais.

Nematóides

Por exemplo, na lombriga Caenorhabditis elegans, que se alimenta de bactérias, a serotonina é liberada como um sinal em resposta a eventos positivos, como encontrar uma nova fonte de alimento ou em animais machos encontrar um fêmea com a qual acasalar. Quando um verme bem alimentado sente bactérias em sua cutícula, a dopamina é liberada, o que o retarda; se estiver faminto, a serotonina também é liberada, o que retarda ainda mais o animal. Este mecanismo aumenta a quantidade de tempo que os animais passam na presença de comida. A serotonina liberada ativa os músculos utilizados para a alimentação, enquanto a octopamina os suprime. A serotonina se difunde para neurônios sensíveis à serotonina, que controlam a percepção do animal sobre a disponibilidade de nutrientes.

Decápodes

Se as lagostas recebem serotonina, elas se comportam como indivíduos dominantes, enquanto a octopamina causa comportamento subordinado. Um lagostim assustado pode virar o rabo para fugir, e o efeito da serotonina nesse comportamento depende em grande parte do status social do animal. A serotonina inibe a reação de fuga em subordinados, mas a intensifica em indivíduos socialmente dominantes ou isolados. A razão para isso é que a experiência social altera a proporção entre os receptores de serotonina (receptores 5-HT) que têm efeitos opostos na resposta de luta ou fuga. O efeito dos receptores 5-HT1 predomina em animais subordinados, enquanto os receptores 5-HT2 predominam em animais dominantes.

Em venenos

A serotonina é um componente comum de venenos de invertebrados, glândulas salivares, tecidos nervosos e vários outros tecidos, em moluscos, insetos, crustáceos, escorpiões, vários tipos de vermes e águas-vivas. Rhodnius prolixus adulto - hematófago em vertebrados - secreta lipocalinas na ferida durante a alimentação. Em 2003, foi demonstrado que essas lipocalinas sequestram a serotonina para prevenir a vasoconstrição (e possivelmente a coagulação) no hospedeiro.

Insetos

A serotonina é conservada evolutivamente e aparece em todo o reino animal. É visto em processos de insetos em funções semelhantes às do sistema nervoso central humano, como memória, apetite, sono e comportamento. Alguns circuitos nos corpos dos cogumelos são serotoninérgicos. (Veja o exemplo específico de Drosophila abaixo, §Dipterans.)

Acridídeos

A enxameação de gafanhotos é iniciada mas não mantida pela serotonina, sendo a liberação desencadeada pelo contato tátil entre os indivíduos. Isto transforma a preferência social de aversão num estado gregário que permite grupos coerentes. A aprendizagem em moscas e abelhas é afetada pela presença de serotonina.

Papel nos inseticidas

Os receptores 5-HT de insetos têm sequências semelhantes às versões de vertebrados, mas foram observadas diferenças farmacológicas. A resposta aos medicamentos dos invertebrados tem sido muito menos caracterizada do que a farmacologia dos mamíferos e o potencial para inseticidas seletivos para espécies tem sido discutido.

Himenópteros

Vespas e vespas contêm serotonina em seu veneno, o que causa dor e inflamação, assim como os escorpiões. Pheidole dentata assume cada vez mais tarefas na colônia à medida que envelhece, o que exige que ela responda a cada vez mais sinais olfativos durante sua execução. Foi demonstrado que essa ampliação da resposta olfativa acompanha o aumento da serotonina e da dopamina, mas não da octopamina em 2006.

Dípteros

Se as moscas são alimentadas com serotonina, elas são mais agressivas; moscas sem serotonina ainda exibem agressividade, mas com muito menos frequência. Nas suas culturas desempenha um papel vital na motilidade digestiva produzida pela contração. A serotonina que atua na cultura é exógena à própria cultura e pesquisas de 2012 sugeriram que ela provavelmente se originou no plexo neural da serotonina no singânglio torácico-abdominal. Em 2011, descobriu-se que um corpo de cogumelo serotonérgico de Drosophila funcionava em conjunto com o Amnésico para formar memórias. Em 2007, descobriu-se que a serotonina promove a agressão em Diptera, o que foi neutralizado pelo neuropeptídeo F - uma descoberta surpreendente, dado que ambos promovem o namoro, que é geralmente semelhante à agressão na maioria dos aspectos.

Vertebrados

A serotonina, também conhecida como 5-hidroxitriptamina (5-HT), é um neurotransmissor mais conhecido por seu envolvimento em transtornos de humor em humanos. É também um neuromodulador amplamente presente entre vertebrados e invertebrados. Descobriu-se que a serotonina tem associações com muitos sistemas fisiológicos, como cardiovasculares, termorregulação e funções comportamentais, incluindo: ritmo circadiano, apetite, comportamento agressivo e sexual, reatividade e aprendizagem sensório-motora e sensibilidade à dor. A função da serotonina nos sistemas neurológicos, juntamente com comportamentos específicos entre vertebrados que estão fortemente associados à serotonina, serão discutidos mais detalhadamente. Dois estudos de caso relevantes também são mencionados sobre o desenvolvimento da serotonina envolvendo peixes teleósteos e camundongos.

Em mamíferos, o 5-HT está altamente concentrado na substância negra, na área tegmental ventral e nos núcleos da rafe. As áreas menos concentradas incluem outras regiões do cérebro e a medula espinhal. Os neurônios 5-HT também se mostram altamente ramificados, indicando que são estruturalmente proeminentes por influenciar múltiplas áreas do SNC ao mesmo tempo, embora esta tendência seja exclusiva apenas dos mamíferos.

Sistema 5-HT em Vertebrados

Vertebrados são organismos multicelulares do filo Chordata que possuem uma espinha dorsal e um sistema nervoso. Isto inclui mamíferos, peixes, répteis, aves, etc. Em humanos, o sistema nervoso é composto pelo sistema nervoso central e periférico, com pouco conhecimento sobre os mecanismos específicos dos neurotransmissores na maioria dos outros vertebrados. No entanto, sabe-se que embora a serotonina esteja envolvida no estresse e nas respostas comportamentais, ela também é importante nas funções cognitivas. A organização cerebral na maioria dos vertebrados inclui células 5-HT no rombencéfalo. Além disso, o 5-HT é frequentemente encontrado em outras seções do cérebro em vertebrados não placentários, incluindo o prosencéfalo basal e o pré-tecto. Uma vez que a localização dos receptores de serotonina contribui para as respostas comportamentais, isto sugere que a serotonina faz parte de vias específicas em vertebrados não placentários que não estão presentes em organismos amnióticos. Peixes e ratos teleósteos são organismos mais frequentemente usados para estudar a conexão entre a serotonina e o comportamento dos vertebrados. Ambos os organismos apresentam semelhanças no efeito da serotonina no comportamento, mas diferem no mecanismo pelo qual as respostas ocorrem.

Cães / Espécies caninas

Existem poucos estudos sobre serotonina em cães. Um estudo relatou que os valores de serotonina eram mais elevados ao amanhecer do que ao anoitecer. Em outro estudo, os níveis séricos de 5-HT não pareceram estar associados à prevalência de cães. resposta comportamental a uma situação estressante. A relação serotonina/creatinina urinária em cadelas tendeu a ser maior 4 semanas após a cirurgia. Além disso, a serotonina foi positivamente correlacionada com o cortisol e a progesterona, mas não com a testosterona após a ovariohisterectomia.

Peixe Teleósteo

Como os vertebrados não placentários, os peixes teleósteos também possuem células 5-HT em outras seções do cérebro, incluindo o prosencéfalo basal. Danio rerio (peixe zebra) é uma espécie de peixe teleósteo frequentemente usado para estudar a serotonina no cérebro. Apesar de muito ser desconhecido sobre os sistemas serotoninérgicos em vertebrados, é conhecida a importância na moderação do estresse e na interação social. Supõe-se que AVT e CRF cooperem com a serotonina no eixo hipotálamo-hipófise-interrenal. Esses neuropeptídeos influenciam a plasticidade do teleósteo, afetando sua capacidade de mudar e responder ao ambiente. Peixes subordinados em ambientes sociais mostram um aumento drástico nas concentrações de 5-HT. Altos níveis de 5-HT influenciam a longo prazo a inibição da agressão em peixes subordinados.

Ratos

Pesquisadores do Departamento de Farmacologia e Química Médica usaram drogas serotoninérgicas em camundongos machos para estudar os efeitos de drogas selecionadas em seu comportamento. Os ratos isolados exibem níveis aumentados de comportamento agonístico entre si. Os resultados descobriram que as drogas serotoninérgicas reduzem a agressividade em ratos isolados e, ao mesmo tempo, aumentam a interação social. Cada um dos tratamentos utiliza um mecanismo diferente para direcionar a agressão, mas, em última análise, todos têm o mesmo resultado. Embora o estudo mostre que os medicamentos serotoninérgicos têm como alvo os receptores de serotonina, não mostra detalhes específicos dos mecanismos que afectam o comportamento, uma vez que todos os tipos de medicamentos tendem a reduzir a agressividade em ratos machos isolados. Camundongos agressivos mantidos fora do isolamento podem responder de maneira diferente às alterações na recaptação da serotonina.

Comportamento

Como nos humanos, a serotonina está extremamente envolvida na regulação do comportamento na maioria dos outros vertebrados. Isso inclui não apenas respostas e comportamentos sociais, mas também influenciar o humor. Defeitos nas vias da serotonina podem levar a variações intensas de humor, bem como a sintomas de transtornos de humor, que podem estar presentes em mais do que apenas humanos.

Interação Social

Um dos aspectos mais pesquisados da interação social em que a serotonina está envolvida é a agressão. A agressão é regulada pelo sistema 5-HT, pois os níveis de serotonina podem induzir ou inibir comportamentos agressivos, como observado em camundongos (ver seção sobre Ratos) e caranguejos. Embora isto seja amplamente aceito, não se sabe se a serotonina interage direta ou indiretamente com partes do cérebro influenciando a agressão e outros comportamentos. Estudos sobre os níveis de serotonina mostram que eles aumentam e diminuem drasticamente durante as interações sociais e geralmente se correlacionam com a inibição ou incitação do comportamento agressivo. O mecanismo exato da serotonina que influencia os comportamentos sociais é desconhecido, uma vez que as vias no sistema 5-HT em vários vertebrados podem diferir muito.

Resposta a estímulos

A serotonina é importante nas vias de resposta ambiental, juntamente com outros neurotransmissores. Especificamente, descobriu-se que está envolvido no processamento auditivo em ambientes sociais, uma vez que os sistemas sensoriais primários estão ligados às interações sociais. A serotonina é encontrada na estrutura CI do mesencéfalo, que processa interações sociais e vocalizações específicas e não específicas da espécie. Também recebe projeções acústicas que transmitem sinais às regiões de processamento auditivo. A pesquisa propôs que a serotonina molda a informação auditiva recebida pelo CI e, portanto, é influente nas respostas aos estímulos auditivos. Isto pode influenciar a forma como um organismo responde aos sons de espécies predatórias ou outras espécies impactantes no seu ambiente, uma vez que a absorção de serotonina pode influenciar a agressão e/ou a interação social.

Humor

Podemos descrever o humor não como específico de um estado emocional, mas como associado a um estado emocional relativamente duradouro. A associação da serotonina com o humor é mais conhecida por várias formas de depressão e transtornos bipolares em humanos. Os distúrbios causados pela atividade serotoninérgica contribuem potencialmente para muitos sintomas de depressão maior, como humor geral, atividade, pensamentos suicidas e disfunção sexual e cognitiva. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) são uma classe de medicamentos que demonstraram ser um tratamento eficaz no transtorno depressivo maior e são a classe de antidepressivos mais prescrita. A função do ISRS é bloquear a recaptação da serotonina, disponibilizando mais serotonina para absorção pelo neurônio receptor. Os animais têm sido estudados há décadas para compreender o comportamento depressivo entre as espécies. Um dos estudos mais conhecidos, o teste de natação forçada (FST), foi realizado para medir a atividade antidepressiva potencial. Os ratos foram colocados em um recipiente de água inescapável, momento em que o tempo gasto imóvel e o número de comportamentos ativos (como espirrar ou escalar) foram comparados antes e depois da administração de um painel de medicamentos antidepressivos. Foi demonstrado que os antidepressivos que inibem seletivamente a recaptação de NE reduzem a imobilidade e aumentam seletivamente a escalada sem afetar a natação. No entanto, os resultados dos ISRS também mostram redução da imobilidade, mas aumento da natação sem afetar a escalada. Este estudo demonstrou a importância dos testes comportamentais para antidepressivos, pois eles podem detectar drogas com efeito no comportamento central juntamente com componentes comportamentais das espécies.

Crescimento e reprodução

No nematóide C. elegans, a depleção artificial de serotonina ou o aumento de octopamina sinaliza um comportamento típico de um ambiente com pouca alimentação: C. elegans torna-se mais ativo e o acasalamento e a postura de ovos são suprimidos, enquanto o oposto ocorre se a serotonina estiver aumentada ou a octopamina estiver diminuída neste animal. A serotonina é necessária para o comportamento normal de acasalamento dos machos nematóides e para a inclinação de deixar comida em busca de um parceiro. A sinalização serotoninérgica usada para adaptar o comportamento do verme às rápidas mudanças no ambiente afeta a sinalização semelhante à insulina e a via de sinalização TGF beta, que controla a adaptação a longo prazo.

Na mosca da fruta, a insulina regula o açúcar no sangue e também atua como fator de crescimento. Assim, na mosca da fruta, os neurônios serotoninérgicos regulam o tamanho do corpo adulto, afetando a secreção de insulina. A serotonina também foi identificada como o gatilho para o comportamento de enxame de gafanhotos. Nos seres humanos, embora a insulina regule o açúcar no sangue e o IGF regule o crescimento, a serotonina controla a liberação de ambos os hormônios, modulando a liberação de insulina das células beta do pâncreas através da serotonilação das proteínas sinalizadoras da GTPase. A exposição aos ISRS durante a gravidez reduz o crescimento fetal.

C. geneticamente alterado. elegans que não possuem serotonina têm uma expectativa de vida reprodutiva aumentada, podem se tornar obesos e, às vezes, apresentar desenvolvimento interrompido em um estado larval dormente.

Envelhecimento e fenótipos relacionados à idade

A serotonina é conhecida por regular o envelhecimento, a aprendizagem e a memória. A primeira evidência vem do estudo da longevidade em C. elegans. Durante a fase inicial do envelhecimento, o nível de serotonina aumenta, o que altera os comportamentos locomotores e a memória associativa. O efeito é restaurado por mutações e medicamentos (incluindo mianserina e metiotepina) que inibem os receptores de serotonina. A observação não contradiz a noção de que o nível de serotonina diminui em mamíferos e humanos, o que normalmente é observado na fase tardia, mas não precoce, do envelhecimento.

Mecanismos bioquímicos

Biossíntese

Em animais e humanos, a serotonina é sintetizada a partir do aminoácido L-triptofano por uma via metabólica curta que consiste em duas enzimas, a triptofano hidroxilase (TPH) e o aminoácido aromático descarboxilase (DDC), e a coenzima piridoxal fosfato. A reação mediada por TPH é a etapa limitante da via. Foi demonstrado que o TPH existe em duas formas: TPH1, encontrado em vários tecidos, e TPH2, que é uma isoforma específica de neurônios.

A serotonina pode ser sintetizada a partir do triptofano em laboratório usando Aspergillus niger e Psilocybe coprophila como catalisadores. A primeira fase do 5-hidroxitriptofano exigiria deixar o triptofano repousar em etanol e água por 7 dias, depois misturar HCl suficiente (ou outro ácido) para levar o pH a 3 e, em seguida, adicionar NaOH para fazer um pH de 13 por 1 hora. Aspergillus niger seria o catalisador desta primeira fase. A segunda fase para sintetizar o próprio triptofano a partir do intermediário 5-hidroxitriptofano exigiria a adição de etanol e água, e desta vez deixar descansar por 30 dias. As próximas duas etapas seriam iguais à primeira fase: adicionar HCl para tornar o pH = 3 e, em seguida, adicionar NaOH para tornar o pH muito básico em 13 por 1 hora. Esta fase utiliza a Psilocybe coprophila como catalisador da reação.

A serotonina administrada por via oral não passa pelas vias serotoninérgicas do sistema nervoso central, porque não atravessa a barreira hematoencefálica. No entanto, o triptofano e o seu metabolito 5-hidroxitriptofano (5-HTP), a partir do qual a serotonina é sintetizada, atravessam a barreira hematoencefálica. Estes agentes estão disponíveis como suplementos dietéticos e em vários alimentos, e podem ser agentes serotoninérgicos eficazes. Um produto da degradação da serotonina é o ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), que é excretado na urina. A serotonina e o 5-HIAA são por vezes produzidos em quantidades excessivas por certos tumores ou cancros, e os níveis destas substâncias podem ser medidos na urina para testar estes tumores.

Química analítica

O óxido de índio e estanho é recomendado para o material do eletrodo na investigação eletroquímica de concentrações produzidas, detectadas ou consumidas por micróbios. Uma técnica de espectrometria de massa foi desenvolvida em 1994 para medir o peso molecular das serotoninas naturais e sintéticas.

História e etimologia

Os fisiologistas sabiam há mais de um século que um material vasoconstritor aparece no soro quando o sangue coagula. Em 1935, o italiano Vittorio Erspamer mostrou que um extrato de células enterocromafins fazia os intestinos se contraírem. Alguns acreditavam que continha adrenalina, mas dois anos depois, Erspamer conseguiu mostrar que se tratava de uma amina até então desconhecida, que chamou de “enteramina”. Em 1948, Maurice M. Rapport, Arda Green e Irvine Page, da Clínica Cleveland, descobriram uma substância vasoconstritora no soro sanguíneo e, como era um agente sérico que afetava o tônus vascular, deram-lhe o nome de serotonina.

Em 1952, foi demonstrado que a enteramina é a mesma substância que a serotonina e, à medida que a ampla gama de funções fisiológicas foi elucidada, a abreviatura 5-HT do nome químico adequado 5-hidroxitriptamina tornou-se o nome preferido no campo farmacológico. Os sinônimos de serotonina incluem: 5-hidroxitriptamina, trombotina, enteramina, substância DS e 3-(β-aminoetil)-5-hidroxiindol. Em 1953, Betty Twarog e Page descobriram a serotonina no sistema nervoso central. Page considerou o trabalho de Erspamer em Octopus vulgaris, Discoglossus pictus, Hexaplex trunculus, Bolinus brandaris, < i>Sepia, Mytilus e Ostrea como válidos e fundamentais para a compreensão desta substância recentemente identificada, mas considerou seus resultados anteriores em vários modelos - especialmente aqueles de ratos sangue - ficar muito confuso com a presença de outros produtos químicos bioativos, incluindo alguns outros vasoativos.