Pílula anticoncepcional oral combinada

A pílula anticoncepcional oral combinada (COCP), geralmente chamada de pílula anticoncepcional ou coloquialmente como "a pílula", é um tipo de controle de natalidade projetado para ser tomado por via oral por mulheres. A pílula contém dois hormônios importantes: um progestágeno (uma forma sintética do hormônio progestágeno/progesterona) e estrogênio (geralmente etinilestradiol ou 17β estradiol). Quando tomado corretamente, altera o ciclo menstrual para eliminar a ovulação e prevenir a gravidez.

Os COCPs foram aprovados pela primeira vez para uso contraceptivo nos Estados Unidos em 1960 e continuam sendo uma forma muito popular de controle de natalidade. Eles são usados por mais de 100 milhões de mulheres em todo o mundo e por cerca de 9 milhões de mulheres nos Estados Unidos. De 2015 a 2017, 12,6% das mulheres de 15 a 49 anos nos EUA relataram o uso de COCPs, tornando-o o segundo método contraceptivo mais comum nessa faixa etária (a esterilização feminina é o método mais comum). O uso de COCPs, no entanto, varia muito de acordo com o país, idade, educação e estado civil. Por exemplo, um terço das mulheres de 16 a 49 anos no Reino Unido usa atualmente a pílula combinada ou a pílula só de progestágeno (POP), em comparação com menos de 3% das mulheres no Japão (de 1950 a 2014).

Os contraceptivos orais combinados estão na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde. A pílula foi um catalisador para a revolução sexual.

Mecanismo de ação

As pílulas anticoncepcionais orais combinadas foram desenvolvidas para prevenir a ovulação suprimindo a liberação de gonadotrofinas. Contraceptivos hormonais combinados, incluindo COCPs, inibem o desenvolvimento folicular e impedem a ovulação como mecanismo primário de ação.

Em circunstâncias normais, o hormônio luteinizante (LH) estimula as células da teca do folículo ovariano a produzir androstenediona. As células da granulosa do folículo ovariano então convertem essa androstenediona em estradiol. Esse processo de conversão é catalisado pela aromatase, uma enzima produzida como resultado da estimulação do hormônio folículo-estimulante (FSH). Em indivíduos que usam contraceptivos orais, o feedback negativo do progestágeno diminui a frequência de pulso da liberação do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) pelo hipotálamo, o que diminui a secreção de FSH e diminui consideravelmente a secreção de LH pela hipófise anterior. A diminuição dos níveis de FSH inibe o desenvolvimento folicular, impedindo o aumento dos níveis de estradiol. O feedback negativo do progestagênio e a falta de feedback positivo do estrogênio na secreção de LH impedem um pico de LH no meio do ciclo. A inibição do desenvolvimento folicular e a ausência de pico de LH impedem a ovulação.

O estrogênio foi originalmente incluído em contraceptivos orais para melhor controle do ciclo (para estabilizar o endométrio e, assim, reduzir a incidência de sangramento), mas também inibe o desenvolvimento folicular e ajuda a prevenir a ovulação. O feedback negativo do estrogênio na hipófise anterior diminui muito a secreção de FSH, que inibe o desenvolvimento folicular e ajuda a prevenir a ovulação.

Outro mecanismo primário de ação de todos os contraceptivos contendo progestagênio é a inibição da penetração do esperma através do colo do útero no trato genital superior (útero e trompas de falópio), diminuindo o teor de água e aumentando a viscosidade do muco cervical.

O estrogênio e o progestagênio nos COCPs têm outros efeitos no sistema reprodutivo, mas não foi demonstrado que estes contribuam para sua eficácia contraceptiva:

• Motilidade tubal de desaceleração e transporte de ova, que podem interferir na fertilização.
• Atrofia e alteração do teor de metalloproteinase endometrial, que pode impedir a motilidade e viabilidade do esperma, ou inibir teoricamente a implantação.
• Endometrial edema, que pode afetar a implantação.

Existem evidências insuficientes sobre se as alterações no endométrio podem realmente impedir a implantação. Os mecanismos primários de ação são tão eficazes que a possibilidade de fertilização durante o uso do COCP é muito pequena. Como a gravidez ocorre apesar das alterações endometriais quando os mecanismos primários de ação falham, é improvável que as alterações endometriais desempenhem um papel significativo, se houver, na eficácia observada dos COCPs.

Formulações

Os contraceptivos orais vêm em uma variedade de formulações, algumas contendo estrogênio e progestágenos, e algumas contendo apenas progestágenos. As doses de hormônios componentes também variam entre os produtos, e algumas pílulas são monofásicas (administrando a mesma dose de hormônios todos os dias), enquanto outras são multifásicas (as doses variam a cada dia). Os COCPs também podem ser divididos em dois grupos, aqueles com progestágenos que possuem atividade androgênica (acetato de noretisterona, diacetato de etinodiol, levonorgestrel, norgestrel, norgestimato, desogestrel, gestodeno) ou atividade antiandrogênica (acetato de ciproterona, acetato de clormadinona, drospirenona, dienogest, acetato de nomegestrol).

Os COCPs foram agrupados de forma inconsistente em "gerações" na literatura médica com base em quando foram introduzidos.

• Primeira geração Os COCPs são por vezes definidos como aqueles que contêm as progestinas noretynodrel, norethisterone, norethisterone acetate, ou etynodiol acetato; e às vezes definidos como todos os COCPs contendo ≥ 50 μg ethinylestradiol.
• Segunda geração Os COCPs são por vezes definidos como aqueles que contêm as progestinas norgestrel ou levonorgestrel; e às vezes definidos como aqueles que contêm as progestinas norethisterone, norethisterone acetate, etynodiol acetate, norgestrel, levonorgestrel, ou norgestimate e < 50 μg ethinylestradiol.
• Terceira geração Os COCPs são por vezes definidos como aqueles que contêm as progestinas desogestrel ou gestodene; e às vezes definidos como aqueles que contêm desogestrel, gestodene, ou norgestimate.
• COCPs de quarta geração são por vezes definidos como aqueles que contêm o drospirenone progestin; e às vezes definidos como aqueles que contêm drospirenone, dienogest, ou acetato nomegestrol.

Uso medicinal

Pacote de bolhas meio usado de LevlenED

Uso de anticoncepcional

As pílulas anticoncepcionais orais combinadas são um tipo de medicamento oral que foi originalmente concebido para ser tomado todos os dias no mesmo horário para prevenir a gravidez. Existem muitas formulações ou marcas diferentes, mas a embalagem média é projetada para ser tomada em um período de 28 dias (também conhecido como ciclo). Nos primeiros 21 dias do ciclo, as usuárias tomam uma pílula diária que contém dois hormônios, estrogênio e progestagênio. Durante os últimos 7 dias do ciclo, as usuárias tomam diariamente pílulas placebo (biologicamente inativas) e esses dias são considerados dias livres de hormônios. Embora sejam dias livres de hormônios, as usuárias ainda estão protegidas contra a gravidez durante esse período.

Algumas embalagens COCP contêm apenas 21 comprimidos e as usuárias são aconselhadas a não tomar nenhum comprimido nos últimos 7 dias do ciclo. Outras formulações de COCP contêm 91 comprimidos, consistindo em 84 dias de hormônios ativos seguidos por 7 dias de placebo (temporada). De inovação recente, as formulações de COCP podem conter 24 dias de pílulas de hormônio ativo, seguidas de 4 dias de pílulas de placebo (por exemplo, Yaz 28 e Loestrin 24 Fe) como um meio de diminuir a gravidade dos efeitos do placebo. Esses COCPs contendo hormônios ativos e um período livre de placebo/hormônio são chamados de COCPs cíclicos. Assim que uma cartela de tratamento COCP cíclico é concluída, os usuários iniciam uma nova cartela e um novo ciclo.

A maioria dos COCPs monofásicos pode ser usada continuamente, de modo que os pacientes possam pular os dias de placebo e tomar continuamente pílulas ativas hormonais de uma embalagem de COCP. Uma das razões mais comuns pelas quais os usuários fazem isso é evitar ou diminuir o sangramento de privação. A maioria das mulheres em uso de COCPs cíclicos tem sangramento de privação programado regularmente, que é um sangramento vaginal que imita o sangramento das usuárias. ciclos menstruais com exceção de sangramento menstrual mais leve em comparação com os padrões de sangramento antes do início do COCP. Como tal, um estudo recente relatou que de 1.003 mulheres que tomavam COCPs, aproximadamente 90% relataram sangramentos de abstinência programados regularmente durante um período de referência padrão de 90 dias. O sangramento de privação geralmente ocorre durante o placebo, dias livres de hormônios. Portanto, evitar os dias de placebo pode diminuir o sangramento de privação entre outros efeitos do placebo.

Eficácia

Se usado exatamente conforme as instruções, o risco estimado de engravidar é de 0,3%, o que significa que cerca de 3 em 1.000 mulheres em COCPs engravidarão dentro de um ano. No entanto, o uso típico de COCPs pelos usuários geralmente consiste em erros de tempo, esquecimento de pílulas ou efeitos colaterais indesejados. Com o uso típico, o risco estimado de engravidar é de cerca de 9%, o que significa que cerca de 9 em 100 mulheres em COCPs ficarão grávidas em um ano. A taxa de falha de uso perfeito é baseada em uma revisão das taxas de gravidez em ensaios clínicos, e a taxa de falha de uso típico é baseada em uma média ponderada de estimativas das Pesquisas Nacionais de Crescimento Familiar (NSFG) dos EUA de 1995 e 2002, corrigidas para subnotificação de abortos.

Vários fatores explicam que a eficácia do uso típico é menor do que a eficácia do uso perfeito:

1. Erros em parte daqueles que fornecem instruções sobre como usar o método
2. Erros em parte do usuário
3. Não conformidade do usuário consciente com instruções

Por exemplo, alguém que usa COCPs pode ter recebido informações incorretas de um profissional de saúde sobre a frequência da medicação, esquecido de tomar a pílula um dia ou não ter ido à farmácia a tempo de renovar sua receita de COCP.

Os COCPs fornecem contracepção eficaz desde a primeira pílula se iniciados dentro de cinco dias após o início do ciclo menstrual (dentro de cinco dias após o primeiro dia da menstruação). Se iniciado em qualquer outro momento do ciclo menstrual, os COCPs fornecem contracepção eficaz somente após 7 dias consecutivos de uso de pílulas ativas, portanto, um método contraceptivo de backup (por exemplo, preservativos) deve ser usado nesse ínterim.

A eficácia dos COCPs parece ser semelhante se as pílulas ativas forem tomadas continuamente ou se forem tomadas ciclicamente. A eficácia contraceptiva, no entanto, pode ser prejudicada por vários meios. Fatores que podem contribuir para uma diminuição da eficácia:

1. Faltando mais de um comprimido ativo em um pacote,
2. Delay em iniciar o próximo pacote de pílulas ativas (ou seja, estendendo o comprimido-livre, pílula inativa ou placebo período pílula além de 7 dias),
3. Malabsorção intestinal de pílulas ativas devido ao vômito ou diarreia,
4. Interações medicamentosas entre COCPs e outros medicamentos do usuário que reduzem os níveis de estrogênio contraceptivo e/ou progestogen.

Em qualquer um desses casos, um método contraceptivo de backup deve ser usado até que as pílulas hormonais ativas tenham sido tomadas consistentemente por 7 dias consecutivos ou as interações medicamentosas ou doenças subjacentes tenham sido descontinuadas ou resolvidas. De acordo com as diretrizes do CDC, uma pílula é considerada "atrasada" se um usuário tomar a pílula após o horário normal de medicação do usuário, mas não mais do que 24 horas após esse horário normal. Se 24 horas ou mais se passaram desde o horário em que a usuária deveria tomar a pílula, a pílula é considerada "esquecida." As diretrizes do CDC discutem possíveis próximos passos para usuárias que esqueceram a pílula ou a tomaram tarde.

Papel das pílulas de placebo

O papel das pílulas placebo é duplo: permitir que a usuária continue a rotina de tomar uma pílula todos os dias e simular o ciclo menstrual médio. Ao continuar tomando um comprimido todos os dias, as usuárias permanecem no hábito diário mesmo durante a semana sem hormônios. Deixar de tomar as pílulas durante a semana do placebo não afeta a eficácia da pílula, desde que a ingestão diária das pílulas ativas seja retomada no final da semana.

A semana placebo, ou sem hormônio, na embalagem da pílula de 28 dias simula um ciclo menstrual médio, embora os eventos hormonais durante um ciclo de pílula sejam significativamente diferentes daqueles de um ciclo menstrual ovulatório normal. Como a pílula suprime a ovulação (a ser discutido mais na seção Mecanismo de ação), as usuárias de anticoncepcionais não têm períodos menstruais verdadeiros. Em vez disso, é a falta de hormônios por uma semana que causa o sangramento de privação. O sangramento de privação que ocorre durante o intervalo das pílulas ativas é considerado reconfortante, uma confirmação física de que não está grávida. O sangramento de abstinência também é previsível. Sangramento inesperado pode ser um possível efeito colateral de regimes ativos de longo prazo.

Como não é incomum mulheres menstruadas ficarem anêmicas, algumas pílulas de placebo podem conter um suplemento de ferro. Isso repõe as reservas de ferro que podem se esgotar durante a menstruação. Além disso, as pílulas anticoncepcionais, como COCPs, às vezes são enriquecidas com ácido fólico, pois é recomendado tomar suplementação de ácido fólico nos meses anteriores à gravidez para diminuir a probabilidade de defeito do tubo neural em bebês.

Nenhum placebo ou menos frequente

Se a formulação da pílula for monofásica, o que significa que cada pílula hormonal contém uma dose fixa de hormônios, é possível pular o sangramento de privação e ainda permanecer protegido contra a concepção pulando as pílulas de placebo e começando diretamente com a próxima cartela. Tentar fazer isso com formulações de pílulas bifásicas ou trifásicas traz um risco aumentado de sangramento de escape e pode ser indesejável. No entanto, não aumentará o risco de engravidar.

A partir de 2003, as mulheres também podem usar uma versão de três meses da pílula. Semelhante ao efeito de usar uma formulação de dosagem constante e pular as semanas de placebo por três meses, o Seasonale oferece o benefício de períodos menos frequentes, com a desvantagem potencial de sangramento de escape. Seasonique é outra versão em que a semana de placebo a cada três meses é substituída por uma semana de estrogênio em baixa dose.

Uma versão da pílula combinada também foi embalada para eliminar as pílulas de placebo e os sangramentos de abstinência. Comercializado como Anya ou Lybrel, estudos mostraram que, após sete meses, 71% dos usuários não apresentavam mais nenhum sangramento de escape, o efeito colateral mais comum de passar longos períodos de tempo sem pausas nas pílulas ativas.

Embora mais pesquisas precisem ser feitas para avaliar a segurança a longo prazo do uso contínuo de COCPs, estudos mostraram que pode não haver diferença nos efeitos adversos a curto prazo ao comparar o uso contínuo versus o uso cíclico de pílulas anticoncepcionais.

Uso não anticoncepcional

Os hormônios da pílula também têm sido usados para tratar outras condições médicas, como síndrome dos ovários policísticos (SOP), endometriose, adenomiose, acne, hirsutismo, amenorréia, cólicas menstruais, enxaquecas menstruais, menorragia (sangramento menstrual excessivo), anemia relacionada à menstruação ou miomas e dismenorréia (menstruação dolorosa). Além da acne, nenhum contraceptivo oral foi aprovado pelo FDA dos EUA para os usos mencionados anteriormente, apesar do uso extensivo para essas condições.

SOP

A causa da SOP, ou síndrome dos ovários policísticos, é multifatorial e não é bem compreendida. As mulheres com SOP geralmente têm níveis mais altos do que o normal de hormônio luteinizante (LH) e andrógenos que afetam a função normal dos ovários. Embora vários folículos pequenos se desenvolvam no ovário, nenhum é capaz de crescer em tamanho suficiente para se tornar o folículo dominante e desencadear a ovulação. Isso leva a um desequilíbrio de LH, hormônio folículo estimulante, estrogênio e progesterona. Sem a ovulação, o estrogênio sem oposição pode levar à hiperplasia endometrial ou crescimento excessivo de tecido no útero. Esse supercrescimento endometrial tem maior probabilidade de se tornar canceroso do que o tecido endometrial normal. Assim, embora os dados variem, é geralmente aceito pela maioria das sociedades ginecológicas que, devido ao estrogênio sem oposição, as mulheres com SOP apresentam maior risco de câncer de endométrio.

Para reduzir o risco de câncer de endométrio, muitas vezes é recomendado que as mulheres com SOP que não desejam engravidar tomem contraceptivos hormonais para prevenir os efeitos do estrogênio sem oposição. Ambos COCPs e métodos somente de progestágeno são recomendados. É o componente progestágeno dos COCPs que protege o endométrio da hiperplasia e, portanto, reduz o risco de câncer de endométrio em mulheres com SOP. Os COCPs são preferidos aos métodos somente de progestógeno em mulheres que também apresentam acne descontrolada, sintomas de hirsutismo e alopecia androgênica, porque os COCPs podem ajudar a tratar esses sintomas.

Acne e hirsutismo

Os COCPs às vezes são prescritos para tratar sintomas de androgenização, incluindo acne e hirsutismo. O componente estrogênico dos COCPs parece suprimir a produção de andrógenos nos ovários. O estrogênio também leva ao aumento da síntese de globulina de ligação ao hormônio sexual, o que causa uma diminuição nos níveis de testosterona livre.

Em última análise, a queda no nível de andrógenos livres leva a uma diminuição na produção de sebo, que é um dos principais contribuintes para o desenvolvimento da acne. Quatro contraceptivos orais diferentes foram aprovados pela FDA para tratar a acne moderada se a paciente tiver pelo menos 14 ou 15 anos de idade, já tiver começado a menstruar e precisar de contracepção. Estes incluem Ortho Tri-Cyclen, Estrostep, Beyaz e YAZ.

O hirsutismo é o crescimento de pêlos grossos e escuros, onde as mulheres geralmente crescem apenas cabelos finos ou nenhum cabelo. Esse crescimento de pelos na face, tórax e abdômen também é mediado por níveis mais altos ou ação de andrógenos. Portanto, os COCPs também trabalham para tratar esses sintomas, diminuindo os níveis de andrógenos circulantes livres.

Endometriose

Para a dor pélvica associada à endometriose, os COCPs são considerados um tratamento médico de primeira linha, juntamente com AINEs, agonistas de GnRH e inibidores de aromatase. COCPs trabalham para suprimir o crescimento do tecido endometrial extra-uterino. Isso funciona para diminuir seus efeitos inflamatórios. Os COCPs, juntamente com os outros tratamentos médicos listados acima, não eliminam o crescimento de tecido extra-uterino, apenas reduzem os sintomas. A cirurgia é o único tratamento definitivo. Estudos analisando as taxas de recorrência da dor pélvica após a cirurgia mostraram que o uso contínuo de COCPs é mais eficaz na redução da recorrência da dor do que o uso cíclico.

Adenomiose

Semelhante à endometriose, a adenomiose é frequentemente tratada com COCPs para suprimir o crescimento do tecido endometrial que cresceu no miométrio. No entanto, ao contrário da endometriose, os DIUs contendo levonorgetrel são mais eficazes na redução da dor pélvica na adenomiose do que os COCPs.

Menorragia

No ciclo menstrual médio, uma mulher normalmente perde de 35 a 40 mililitros de sangue. No entanto, até 20% das mulheres apresentam sangramento muito mais intenso, ou menorragia. Essa perda excessiva de sangue pode levar à anemia, com sintomas de fadiga e fraqueza, além da interrupção das atividades normais da vida. Os COCPs contêm progestina, que faz com que o revestimento do útero fique mais fino, resultando em episódios de sangramento mais leves para aquelas com sangramento menstrual intenso.

Amenorreia

Embora a pílula às vezes seja prescrita para induzir a menstruação em um horário regular para mulheres incomodadas por ciclos menstruais irregulares, na verdade ela suprime o ciclo menstrual normal e imita um ciclo mensal regular de 28 dias.

Mulheres que sofrem de disfunção menstrual devido à tríade de atletas femininas às vezes recebem prescrição de anticoncepcionais orais como pílulas que podem criar ciclos de sangramento menstrual. No entanto, a causa subjacente da condição é a deficiência de energia e deve ser tratada corrigindo o desequilíbrio entre as calorias ingeridas e as calorias queimadas pelo exercício. Anticoncepcionais orais não devem ser usados como tratamento inicial para a tríade de mulheres atletas.

Contra-indicações

Embora os contraceptivos orais combinados sejam geralmente considerados um medicamento relativamente seguro, eles são contra-indicados para pessoas com certas condições médicas. A Organização Mundial da Saúde e os Centros de Controle e Prevenção de Doenças publicam orientações, chamadas critérios médicos de elegibilidade, sobre a segurança do controle de natalidade no contexto de condições médicas.

Hipercoagulabilidade

O estrogênio em altas doses pode aumentar o risco de coágulos sanguíneos. Todas as usuárias de COCP apresentam um pequeno aumento no risco de tromboembolismo venoso em comparação com as não usuárias; esse risco é maior no primeiro ano de uso do COCP. Indivíduos com qualquer condição médica preexistente que também aumente o risco de coágulos sanguíneos têm um aumento mais significativo no risco de eventos trombóticos com o uso de COCP. Essas condições incluem, entre outras, hipertensão arterial, doença cardiovascular pré-existente (como doença cardíaca valvular ou doença cardíaca isquêmica), história de tromboembolismo ou embolia pulmonar, acidente vascular cerebral e tendência familiar para formar coágulos sanguíneos (como fator familiar V Leiden). Existem condições que, quando associadas ao uso de COCP, aumentam o risco de outros efeitos adversos além da trombose. Por exemplo, mulheres com história de enxaqueca com aura têm um risco aumentado de acidente vascular cerebral ao usar COCPs, e mulheres que fumam com mais de 35 anos e usam COCPs correm maior risco de infarto do miocárdio.

Gravidez e pós-parto

As mulheres que sabidamente estão grávidas não devem tomar COCPs. Aqueles no período pós-parto que estão amamentando também são aconselhados a não iniciar COCPs até 4 semanas após o nascimento devido ao aumento do risco de coágulos sanguíneos. Embora os estudos tenham demonstrado resultados conflitantes sobre os efeitos dos COCPs na duração da lactação e no volume de leite, existem preocupações sobre o risco transitório dos COCPs na produção de leite materno quando a amamentação está sendo estabelecida logo após o parto. Devido aos riscos declarados e preocupações adicionais sobre a lactação, mulheres que estão amamentando não são aconselhadas a iniciar COCPs até pelo menos seis semanas após o parto, enquanto mulheres que não estão amamentando e não têm outros fatores de risco para coágulos sanguíneos podem iniciar COCPs após 21 dias após o parto.

Câncer de mama

Atualmente, a OMS não recomenda o uso de COCPs em mulheres com câncer de mama. Uma vez que os COCPs contêm estrogênio e progesterona, eles não são recomendados para pessoas com câncer sensível a hormônios, incluindo alguns tipos de câncer de mama. Métodos contraceptivos não hormonais, como DIU de cobre ou preservativos, devem ser a escolha contraceptiva de primeira linha para essas pacientes, em vez de COCPs.

Outro

Mulheres com câncer de endométrio conhecido ou suspeito ou sangramento uterino inexplicável também não devem tomar COCPs para evitar riscos à saúde. Os COCPs também são contraindicados para pessoas com diabetes avançado, tumores hepáticos, adenoma hepático ou cirrose hepática grave. Os COCPs são metabolizados no fígado e, portanto, a doença hepática pode levar à redução da eliminação do medicamento. Além disso, hipercolesterolemia grave e hipertrigliceridemia também são atualmente contra-indicações, mas as evidências que mostram que COCP's levam a piores desfechos nessa população são fracas. A obesidade não é considerada uma contra-indicação para tomar COCPs.

Efeitos colaterais

É geralmente aceito que os riscos à saúde dos contraceptivos orais são menores do que os da gravidez e do parto, e "os benefícios à saúde de qualquer método contraceptivo são muito maiores do que quaisquer riscos do método". Algumas organizações argumentaram que comparar um método contraceptivo com nenhum método (gravidez) não é relevante - em vez disso, a comparação da segurança deve ser entre os métodos contraceptivos disponíveis.

Comum

Diferentes fontes observam diferentes incidências de efeitos colaterais. O efeito colateral mais comum é o sangramento de escape. Um artigo de revisão francês de 1992 disse que até 50% das novas usuárias pela primeira vez descontinuam a pílula anticoncepcional antes do final do primeiro ano por causa do incômodo dos efeitos colaterais, como sangramento de escape e amenorréia. Um estudo de 2001 do Kinsey Institute explorando preditores de descontinuação de contraceptivos orais descobriu que 47% de 79 pessoas descontinuaram a pílula. Um estudo de 1994 descobriu que as mulheres que usam pílulas anticoncepcionais piscam 32% mais frequentemente do que aquelas que não usam contracepção.

Por outro lado, as pílulas às vezes podem melhorar condições como dismenorreia, síndrome pré-menstrual e acne, reduzir os sintomas de endometriose e síndrome dos ovários policísticos e diminuir o risco de anemia. O uso de contraceptivos orais também reduz o risco vitalício de câncer de ovário e endométrio. As mulheres experimentaram amenorréia, fácil administração e melhora na função sexual em alguns pacientes.

Pode ocorrer náusea, vômito, dor de cabeça, inchaço, sensibilidade mamária, inchaço dos tornozelos/pés (retenção de líquidos) ou alteração de peso. Sangramento vaginal entre os períodos (spotting) ou períodos perdidos/irregulares pode ocorrer, especialmente durante os primeiros meses de uso.

Coração e vasos sanguíneos

Os contraceptivos orais combinados aumentam o risco de tromboembolismo venoso (incluindo trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP)).

Embora doses mais baixas de estrogênio em pílulas de COC possam ter um risco menor de acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio em comparação com pílulas de dose mais alta de estrogênio (50 μg/dia), as usuárias de pílulas de COC de baixa dose de estrogênio ainda apresentam um risco aumentado em comparação com as que não usam. Usuários. Esses riscos são maiores em mulheres com fatores de risco adicionais, como tabagismo (que aumenta o risco substancialmente) e uso prolongado da pílula, especialmente em mulheres com mais de 35 anos de idade.

O risco absoluto geral de trombose venosa por 100.000 mulheres-ano em uso atual de contraceptivos orais combinados é de aproximadamente 60, em comparação com 30 em não usuárias. O risco de tromboembolismo varia com diferentes tipos de pílulas anticoncepcionais; em comparação com contraceptivos orais combinados contendo levonorgestrel (LNG) e com a mesma dose de estrogênio e duração de uso, a taxa de trombose venosa profunda para contraceptivos orais combinados com noretisterona é de 0,98, com norgestimato 1,19, com desogestrel (DSG) 1,82, com gestodeno 1,86, com drospirenona (DRSP) 1,64 e com acetato de ciproterona 1,88. Em comparação, o tromboembolismo venoso ocorre em 100-200 por 100.000 mulheres grávidas a cada ano.

Um estudo mostrou um risco aumentado de mais de 600% de coágulos sanguíneos para mulheres que tomam COCPs com drospirenona em comparação com não usuárias, em comparação com 360% maior para mulheres que tomam pílulas anticoncepcionais contendo levonorgestrel. A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA iniciou estudos avaliando a saúde de mais de 800.000 mulheres que tomavam COCPs e descobriu que o risco de TEV era 93% maior para mulheres que tomavam COCPs de drospirenona por 3 meses ou menos e 290% maior para mulheres que tomam COCPs de drospirenona por 7 a 12 meses, em comparação com mulheres que tomam outros tipos de contraceptivos orais.

Com base nesses estudos, em 2012, o FDA atualizou o rótulo dos COCPs de drospirenona para incluir um aviso de que os contraceptivos com drospirenona podem ter um risco maior de coágulos sanguíneos perigosos.

Uma revisão sistemática e meta-análise de 2015 descobriu que as pílulas anticoncepcionais combinadas foram associadas a um risco 7,6 vezes maior de trombose do seio venoso cerebral, uma forma rara de acidente vascular cerebral em que ocorre a coagulação do sangue nos seios venosos cerebrais.

Câncer

Diminuição do risco de câncer de ovário, endométrio e colorretal

O uso de concepções orais combinadas diminuiu o risco de câncer de ovário, câncer de endométrio e câncer colorretal. Dois grandes estudos de coorte publicados em 2010 encontraram uma redução significativa no risco relativo ajustado de mortalidade por câncer de ovário e endométrio em usuárias de COs em comparação com as que nunca usaram. O uso de contraceptivos orais (pílulas anticoncepcionais) por cinco anos ou mais diminui o risco de câncer de ovário mais tarde na vida em 50%. O uso de contraceptivos orais combinados reduz o risco de câncer de ovário em 40% e o risco de câncer de endométrio em 50% em comparação com as que nunca usaram. A redução do risco aumenta com a duração do uso, com redução de 80% no risco de câncer de ovário e endométrio com o uso por mais de 10 anos. A redução do risco de câncer de ovário e endométrio persiste por pelo menos 20 anos.

Aumento do risco de câncer de mama, cervical e de fígado

Um relatório de um grupo de trabalho da Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) de 2005 constatou que os COCs aumentam o risco de câncer de mama, colo do útero e fígado. Uma revisão sistemática em 2010 não apoiou um aumento do risco geral de câncer em usuárias de pílulas anticoncepcionais orais combinadas, mas encontrou um leve aumento no risco de câncer de mama entre as usuárias atuais, que desaparece 5 a 10 anos após a interrupção do uso; o estudo também encontrou um risco aumentado de câncer cervical e de fígado. Uma meta-análise de 2013 concluiu que todo uso de pílulas anticoncepcionais está associado a um aumento modesto no risco de câncer de mama (risco relativo 1,08) e uma redução do risco de câncer colorretal (risco relativo 0,86) e câncer de endométrio (risco relativo 0,57).. O risco de câncer cervical em pessoas infectadas com HPV é aumentado. Um pequeno aumento semelhante no risco de câncer de mama foi observado em outras metanálises. Um estudo com 1,8 milhão de mulheres dinamarquesas em idade reprodutiva acompanhadas por 11 anos descobriu que o risco de câncer de mama era 20% maior entre aquelas que usavam atualmente ou recentemente contraceptivos hormonais do que entre as mulheres que nunca usaram contraceptivos hormonais. Esse risco aumentou com a duração do uso, com aumento de 38% no risco após mais de 10 anos de uso.

Peso

Uma revisão sistemática da Cochrane de 2016 encontrou evidências de baixa qualidade de que os estudos de contraceptivos hormonais combinados não mostraram grande diferença no peso quando comparados com placebo ou grupos sem intervenção. A evidência não era forte o suficiente para ter certeza de que os métodos contraceptivos não causam alguma mudança de peso, mas nenhum efeito importante foi encontrado. Esta revisão também descobriu que "as mulheres não pararam de usar a pílula ou o adesivo por causa da mudança de peso".

Função sexual e aversão ao risco

Os COCPs podem aumentar a lubrificação vaginal natural. Outras mulheres experimentam reduções na libido enquanto tomam a pílula ou diminuição da lubrificação. Alguns pesquisadores questionam uma relação causal entre o uso de COCP e diminuição da libido; um estudo de 2007 com 1.700 mulheres descobriu que as usuárias de COCP não experimentaram nenhuma mudança na satisfação sexual. Um estudo de laboratório de 2005 sobre excitação genital testou quatorze mulheres antes e depois de começarem a tomar COCPs. O estudo constatou que as mulheres experimentaram uma gama significativamente mais ampla de respostas de excitação após o início do uso da pílula; diminuições e aumentos nas medidas de excitação eram igualmente comuns.

Desejo sexual

Em 2012, The Journal of Sexual Medicine publicou uma revisão da pesquisa estudando os efeitos dos contraceptivos hormonais na função sexual feminina que concluiu que os efeitos colaterais sexuais dos contraceptivos hormonais não são bem estudados e, especialmente, no que diz respeito aos impactos na libido, com pesquisas estabelecendo apenas efeitos mistos, onde apenas uma pequena porcentagem de mulheres relata ter um aumento ou diminuição e a maioria relata não ser afetada. Em 2013, The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care publicou uma revisão de 36 estudos incluindo 8.422 mulheres no total tomando COCPs que descobriram que 5.358 pessoas (ou 63,6 por cento) relataram nenhuma alteração na libido, 1.826 pessoas (ou 21,7 por cento) relataram um aumento e 1.238 indivíduos (ou 14,7 por cento) relataram uma diminuição. Em 2019, Neuroscience & Biobehavioral Reviews publicou uma meta-análise de 22 estudos publicados e 4 não publicados (com 7.529 mulheres no total) que avaliaram se as mulheres se expõem a maiores riscos à saúde em diferentes pontos do ciclo menstrual, incluindo por atividade sexual com parceiros e descobriram que indivíduos no último terço da fase folicular e na ovulação (quando os níveis de estradiol endógeno e hormônios luteinizantes são aumentados) experimentaram aumento da atividade sexual com parceiros.

Um estudo de 2006 com 124 mulheres na pré-menopausa mediu a globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG), inclusive antes e depois da descontinuação da pílula anticoncepcional oral. As mulheres em uso contínuo de contraceptivos orais apresentaram níveis de SHBG quatro vezes maiores do que as que nunca usaram, e os níveis permaneceram elevados mesmo no grupo que interrompeu o uso. Teoricamente, um aumento de SHBG pode ser uma resposta fisiológica ao aumento dos níveis hormonais, mas pode diminuir os níveis livres de outros hormônios, como os andrógenos, devido à inespecificidade de sua ligação com os hormônios sexuais. Em 2020, The Lancet Diabetes & Endocrinology publicou um estudo transversal de 588 mulheres na pré-menopausa com idades entre 18 e 39 anos dos estados australianos de Queensland, Nova Gales do Sul e Victoria com ciclos menstruais regulares cujos níveis de SHBG foram medidos por imunoensaio que descobriram que, após o controle para idade, índice de massa corporal, estágio do ciclo, tabagismo, paridade, status de parceiro e medicação psicoativa, o SHBG foi inversamente correlacionado com o desejo sexual.

Diminuição da atratividade sexual

Em 2004, o Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences publicou um estudo em que pares de fotografias digitais dos rostos de 48 mulheres da Newcastle University e da Charles University com idades entre 19 e 33 anos que não estavam tomando contraceptivos hormonais durante o estudo foram fotografadas no final da fase folicular e no início da fase lútea média de seus ciclos menstruais e as fotografias foram então avaliadas por 261 indivíduos (130 homens e 131 mulheres) em suas respectivas universidades que compararam a atratividade facial de cada mulher fotografada em seus pares de fotos e descobriu que os sujeitos perceberam as imagens da fase folicular tardia das mulheres fotografadas como sendo mais atraentes do que as imagens da fase lútea mais do que o esperado por acaso.

Em 2007, Evolution and Human Behavior publicou um estudo em que 18 dançarinas eróticas profissionais registraram seus ciclos menstruais, turnos de trabalho e gorjetas em clubes de cavalheiros por 60 dias análise de modelo misto de 296 turnos de trabalho (ou aproximadamente 5.300 lap dances) que as 11 dançarinas com ciclos menstruais normais ganharam US$ 335 por turno de 5 horas durante o final da fase folicular e na ovulação, US$ 260 por turno durante a fase lútea e US $ 185 por turno durante a menstruação, enquanto as 7 dançarinas usando contraceptivos hormonais não apresentaram pico de ganhos durante a fase folicular tardia e na ovulação. Em 2008, Evolução e Comportamento Humano publicou um estudo onde as vozes de 51 alunas da State University of New York em Albany foram gravadas com as mulheres contando de 1 a 10 em quatro pontos diferentes em sua menstruação os ciclos foram classificados por sujeitos que ouviram as gravações como mais atraentes nos pontos do ciclo menstrual com maiores probabilidades de concepção, enquanto as avaliações das vozes das mulheres que tomavam contraceptivos hormonais não mostraram variação ao longo do ciclo menstrual em atratividade.

Diminuição da evitação de estupro e agressão sexual

Em 1998, Evolução e Comportamento Humano publicou um estudo com 300 alunas de graduação da State University of New York em Albany com idades entre 18 e 54 anos (com idade média de 21,9 anos) que pesquisou o envolvimento dos sujeitos em 18 comportamentos diferentes nas 24 horas anteriores ao preenchimento do questionário do estudo, que variou em seu risco de estupro potencial ou agressão sexual e no primeiro dia de sua última menstruação, e descobriu que os sujeitos na ovulação mostraram uma diminuição estatisticamente significativa em comportamentos que arriscavam estupro e agressão sexual, enquanto os indivíduos que tomavam pílulas anticoncepcionais não mostraram variação ao longo de seus ciclos menstruais nos mesmos comportamentos (sugerindo uma função psicologicamente adaptativa das flutuações hormonais durante o ciclo menstrual em causar evitação de comportamentos que estupro de risco e agressão sexual). Em 2003, Evolução e Comportamento Humano publicou um estudo de replicação conceitual da pesquisa de 1998 que confirmou suas descobertas.

Em 2006, um estudo apresentado na conferência anual da Cognitive Science Society entrevistou 176 alunas de graduação da Michigan State University (com idade média de 19,9 anos) em um experimento de tomada de decisão em que os participantes escolheram entre uma opção com um resultado garantido ou uma opção envolvendo risco e indicou o primeiro dia de sua última menstruação, e descobriu que as preferências de aversão ao risco variavam ao longo do ciclo menstrual (com nenhuma das participantes na ovulação preferindo a opção de risco) e apenas as participantes que não tomavam hormônios contraceptivos mostraram o efeito do ciclo menstrual na aversão ao risco. Na edição de 2019 Neuroscience & Biobehavioral Reviews meta-análise, a pesquisa revisada também avaliou se as 7.529 mulheres nos 26 estudos mostraram maior reconhecimento de risco e evitação de pessoas potencialmente ameaçadoras e situações perigosas em diferentes fases do ciclo menstrual e descobriram que os assuntos apresentaram melhor reconhecimento de precisão de risco durante a fase folicular tardia e na ovulação em comparação com a fase lútea.

Depressão

Baixos níveis de serotonina, um neurotransmissor no cérebro, têm sido associados à depressão. Altos níveis de estrogênio, como nos COCPs de primeira geração, e progestágenos, como em alguns anticoncepcionais só de progestágeno, demonstraram diminuir os níveis de serotonina no cérebro ao aumentar a concentração de uma enzima cerebral que reduz a serotonina. Um crescente corpo de evidências de pesquisa sugere que a contracepção hormonal pode ter um efeito adverso na saúde psicológica das mulheres. Em 2016, um grande estudo dinamarquês com um milhão de mulheres (acompanhado de janeiro de 2000 a dezembro de 2013) mostrou que o uso de COCPs, especialmente entre adolescentes, estava associado a um risco estatisticamente aumentado de depressão subsequente, embora os tamanhos dos efeitos são pequenos (por exemplo, 2,1% das mulheres que tomaram qualquer forma de controle de natalidade oral receberam prescrição de antidepressivos pela primeira vez, em comparação com 1,7% das mulheres no grupo de controle). Da mesma forma, em 2018, foram publicados os resultados de um grande estudo de coorte sueco nacional investigando o efeito da contracepção hormonal na saúde mental entre as mulheres (n = 815.662, com idades entre 12 e 30 anos), destacando uma associação entre a contracepção hormonal e o uso subsequente de drogas psicotrópicas para mulheres em idade reprodutiva. Essa associação foi particularmente grande para adolescentes jovens (de 12 a 19 anos). Os autores pedem mais pesquisas sobre a influência de diferentes tipos de contracepção hormonal na saúde psicológica das mulheres jovens.

Os anticoncepcionais só de progestógeno são conhecidos por piorar a condição de mulheres que já estão deprimidas. No entanto, os atuais livros de referência médica sobre contracepção e as principais organizações, como o ACOG americano, a OMS e o RCOG do Reino Unido, concordam que as evidências atuais indicam que é improvável que os contraceptivos orais combinados de baixa dosagem aumentem o risco de depressão e improvável que piore a condição em mulheres que estão atualmente deprimidas.

Hipertensão

A bradicinina reduz a pressão arterial ao causar dilatação dos vasos sanguíneos. Certas enzimas são capazes de quebrar a bradicinina (Enzima Conversora de Angiotensina, Aminopeptidase P). A progesterona pode aumentar os níveis de aminopeptidase P (AP-P), aumentando assim a degradação da bradicinina, o que aumenta o risco de desenvolver hipertensão.

Outros efeitos

Outros efeitos colaterais associados com COCPs de baixa dosagem são leucorreia (aumento das secreções vaginais), reduções no fluxo menstrual, mastalgia (sensibilidade nas mamas) e diminuição da acne. Os efeitos colaterais associados aos COCPs de alta dose mais antigos incluem náusea, vômito, aumento da pressão arterial e melasma (descoloração da pele facial); esses efeitos não estão fortemente associados a formulações de baixa dosagem.

O excesso de estrogênio, como nas pílulas anticoncepcionais, parece aumentar os níveis de colesterol na bile e diminuir o movimento da vesícula biliar, o que pode levar a cálculos biliares. As progestinas encontradas em certas formulações de pílulas anticoncepcionais orais podem limitar a eficácia do treinamento com pesos para aumentar a massa muscular. Esse efeito é causado pela capacidade de alguns progestágenos de inibir os receptores androgênicos. Um estudo afirma que a pílula pode afetar os odores corporais masculinos que uma mulher prefere, o que pode, por sua vez, influenciar sua escolha de parceiro. O uso de contraceptivos orais combinados está associado a um risco reduzido de endometriose, dando um risco relativo de endometriose de 0,63 durante o uso ativo, mas com qualidade limitada de evidência de acordo com uma revisão sistemática.

A contracepção oral combinada diminui os níveis de testosterona total em aproximadamente 0,5 nmol/L, a testosterona livre em aproximadamente 60% e aumenta a quantidade de globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) em aproximadamente 100 nmol/L. Contraceptivos contendo progestágenos de segunda geração e/ou doses de estrogênio de cerca de 20 a 25 mg de EE tiveram menos impacto nas concentrações de SHBG. A contracepção oral combinada também pode reduzir a densidade óssea.

Interações medicamentosas

Alguns medicamentos reduzem o efeito da pílula e podem causar sangramento de escape ou aumento da chance de gravidez. Estes incluem drogas como rifampicina, barbitúricos, fenitoína e carbamazepina. Além disso, alerta-se sobre antibióticos de amplo espectro, como ampicilina e doxiciclina, que podem causar problemas "ao prejudicar a flora bacteriana responsável pela reciclagem do etinilestradiol do intestino grosso" (BNF 2003).

A erva medicinal tradicional Erva de São João também foi implicada devido à sua regulação positiva do sistema P450 no fígado, o que poderia aumentar o metabolismo do etinilestradiol e dos componentes progestativos de alguns contraceptivos orais combinados.

História

Na década de 1930, os cientistas isolaram e determinaram a estrutura dos hormônios esteróides e descobriram que altas doses de andrógenos, estrogênios ou progesterona inibiam a ovulação, mas obter esses hormônios, produzidos a partir de extratos animais, de empresas farmacêuticas européias era extraordinariamente caro.

Em 1939, Russell Marker, professor de química orgânica na Universidade Estadual da Pensilvânia, desenvolveu um método de sintetizar progesterona a partir de sapogeninas esteróides vegetais, inicialmente usando a sarsapogenina da salsaparrilha, que se mostrou muito cara. Após três anos de extensa pesquisa botânica, ele descobriu um material de partida muito melhor, a saponina de inhames mexicanos não comestíveis (Dioscorea mexicana e Dioscorea composita) encontrados nas florestas tropicais de Veracruz perto de Orizaba. A saponina pode ser convertida em laboratório em sua fração aglicona diosgenina. Incapaz de interessar seu patrocinador de pesquisa Parke-Davis no potencial comercial de sintetizar progesterona de inhame mexicano, Marker deixou a Penn State e em 1944 co-fundou a Syntex com dois sócios na Cidade do México. Quando ele deixou a Syntex, um ano depois, o comércio do inhame barbasco havia começado e o período de apogeu da indústria mexicana de esteróides havia começado. A Syntex quebrou o monopólio das empresas farmacêuticas europeias sobre os hormônios esteróides, reduzindo o preço da progesterona quase 200 vezes nos oito anos seguintes.

Em meados do século 20, o cenário estava montado para o desenvolvimento de um contraceptivo hormonal, mas as empresas farmacêuticas, universidades e governos não mostraram interesse em prosseguir com a pesquisa.

Progesterona para prevenir a ovulação

A progesterona, administrada por injeções, demonstrou pela primeira vez inibir a ovulação em animais em 1937 por Makepeace e colegas.

No início de 1951, o fisiologista reprodutivo Gregory Pincus, líder em pesquisa hormonal e co-fundador da Worcester Foundation for Experimental Biology (WFEB) em Shrewsbury, Massachusetts, conheceu a fundadora do movimento americano de controle de natalidade, Margaret Sanger, em um jantar oferecido em Manhattan por Abraham Stone, diretor médico e vice-presidente da Planned Parenthood (PPFA), que ajudou Pincus a obter uma pequena doação da PPFA para iniciar a pesquisa de contraceptivos hormonais. A pesquisa começou em 25 de abril de 1951, com o fisiologista reprodutivo Min Chueh Chang repetindo e estendendo os experimentos de 1937 de Makepeace et al. que foi publicado em 1953 e mostrou que injeções de progesterona suprimiam a ovulação em coelhos. Em outubro de 1951, G. D. Searle & A empresa recusou Pincus' pedido para financiar sua pesquisa contraceptiva hormonal, mas o contratou como consultor e continuou a fornecer compostos químicos para avaliação.

Em março de 1952, Sanger escreveu uma breve nota mencionando o nome de Pincus. pesquisa para sua amiga e apoiadora de longa data, sufragista e filantropa Katharine Dexter McCormick, que visitou o WFEB e seu co-fundador e velho amigo Hudson Hoagland em junho de 1952 para aprender sobre a pesquisa contraceptiva lá. Frustrada quando a pesquisa parou devido à falta de interesse e escasso financiamento do PPFA, McCormick marcou uma reunião no WFEB em 6 de junho de 1953, com Sanger e Hoagland, onde conheceu Pincus, que se comprometeu a expandir e acelerar drasticamente a pesquisa com McCormick. fornecendo cinquenta vezes o financiamento anterior do PPFA.

Pincus e McCormick contrataram o professor clínico de ginecologia de Harvard, John Rock, chefe de ginecologia do Free Hospital for Women e especialista no tratamento de infertilidade, para liderar pesquisas clínicas com mulheres. Em uma conferência científica em 1952, Pincus e Rock, que se conheciam há muitos anos, descobriram que estavam usando abordagens semelhantes para atingir objetivos opostos. Em 1952, Rock induziu uma "pseudogravidez" anovulatória de três meses; estado em oitenta de seus pacientes com infertilidade com doses orais gradualmente crescentes contínuas de estrogênio (5 a 30 mg/dia de dietilestilbestrol) e progesterona (50 a 300 mg/dia), e nos quatro meses seguintes 15% das mulheres engravidaram.

Em 1953, em Pincus' sugestão, Rock induziu uma "pseudogravidez" anovulatória de três meses; estado em vinte e sete de seus pacientes com infertilidade com um regime oral de 300 mg/dia apenas de progesterona por 20 dias dos dias 5 a 24 do ciclo, seguido por dias sem pílula para produzir sangramento de privação. Isso produziu a mesma taxa de gravidez de 15% durante os quatro meses seguintes sem a amenorréia do regime anterior contínuo de estrogênio e progesterona. Mas 20% das mulheres tiveram sangramento de escape e no primeiro ciclo a ovulação foi suprimida em apenas 85% das mulheres, indicando que doses orais ainda mais altas e mais caras de progesterona seriam necessárias para inicialmente suprimir a ovulação consistentemente. Da mesma forma, Ishikawa e seus colegas descobriram que a inibição da ovulação ocorreu em apenas uma "proporção" de casos com 300 mg/dia de progesterona oral. Apesar da inibição incompleta da ovulação pela progesterona oral, nenhuma gravidez ocorreu nos dois estudos, embora isso possa ter sido simplesmente devido ao acaso. No entanto, Ishikawa et al. relataram que o muco cervical em mulheres que tomavam progesterona oral tornou-se impenetrável para o esperma, e isso pode ter contribuído para a ausência de gravidez.

A progesterona foi abandonada como inibidor oral da ovulação após esses estudos clínicos devido às altas e caras doses necessárias, inibição incompleta da ovulação e à frequente incidência de sangramento de escape. Em vez disso, os pesquisadores se voltariam para progestágenos sintéticos muito mais potentes para uso em contracepção oral no futuro.

Progestinas para prevenir a ovulação

Pincus pediu a seus contatos em empresas farmacêuticas que lhe enviassem compostos químicos com atividade progestogênica. Chang examinou quase 200 compostos químicos em animais e descobriu que os três mais promissores eram a noretisterona da Syntex e o noretinodrel e noretandrolona da Searle.

Os químicos Carl Djerassi, Luis Miramontes e George Rosenkranz da Syntex na Cidade do México sintetizaram o primeiro progestágeno altamente ativo noretisterona oral em 1951. isômero da noretisterona) em 1952 e noretandrolona em 1953.

Em dezembro de 1954, Rock iniciou os primeiros estudos sobre o potencial de supressão da ovulação de doses de 5 a 50 mg dos três progestágenos orais por três meses (por 21 dias por ciclo - dias 5 a 25, seguidos de dias sem pílula para produzir sangramento de privação) em cinquenta de seus pacientes com infertilidade em Brookline, Massachusetts. Doses de 5 mg de noretisterona ou noretinodrel e todas as doses de noretandrolona suprimiram a ovulação, mas causaram sangramento de escape, mas doses de 10 mg e mais altas de noretisterona ou noretinodrel suprimiram a ovulação sem sangramento de escape e levaram a uma taxa de gravidez de 14% nos cinco meses seguintes. Pincus e Rock selecionaram o noretinodrel da Searle para os primeiros testes contraceptivos em mulheres, citando sua total falta de androgenicidade versus noretisterona da Syntex, uma androgenicidade muito leve em testes com animais.

Contraceptivo oral combinado

Noretinodrel (e noretisterona) foram posteriormente descobertos como contaminados com uma pequena porcentagem do estrogênio mestranol (um intermediário em sua síntese), com o noretinodrel no estudo de Rock de 1954–5 contendo 4–7% de mestranol. Quando a purificação adicional de noretinodrel para conter menos de 1% de mestranol levou a sangramento de escape, decidiu-se incorporar intencionalmente 2,2% de mestranol, uma porcentagem que não foi associada a sangramento de escape, nos primeiros ensaios contraceptivos em mulheres em 1956. O noretinodrel e o mestranol combinação recebeu o nome de propriedade Enovid.

O primeiro ensaio contraceptivo de Enovid liderado por Celso-Ramón García e Edris Rice-Wray começou em abril de 1956 em Río Piedras, Porto Rico. Um segundo ensaio contraceptivo de Enovid (e noretisterona) liderado por Edward T. Tyler começou em junho de 1956 em Los Angeles. Em 23 de janeiro de 1957, Searle realizou um simpósio revisando a pesquisa ginecológica e contraceptiva sobre Enovid até 1956 e concluiu que o conteúdo de estrogênio de Enovid poderia ser reduzido em 33% para diminuir a incidência de efeitos colaterais gastrointestinais estrogênicos sem aumentar significativamente a incidência de avanço. sangramento.

Embora esses testes em larga escala tenham contribuído para a compreensão inicial dos efeitos clínicos da formulação da pílula, as implicações éticas dos testes geraram uma controvérsia significativa. Digno de nota é a aparente falta de autonomia e consentimento informado entre os participantes da coorte porto-riquenha antes dos ensaios. Muitos desses participantes vinham de origens empobrecidas da classe trabalhadora.

Disponibilidade pública

Estados Unidos

Contraceptivos orais, 1970s

Em 10 de junho de 1957, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou o Enovid 10 mg (9,85 mg de noretinodrel e 150 µg de mestranol) para distúrbios menstruais, com base em dados de seu uso por mais de 600 mulheres. Numerosos ensaios contraceptivos adicionais mostraram que Enovid em doses de 10, 5 e 2,5 mg é altamente eficaz. Em 23 de julho de 1959, a Searle apresentou um pedido complementar para adicionar contracepção como uma indicação aprovada para doses de 10, 5 e 2,5 mg de Enovid. A FDA recusou-se a considerar o pedido até que a Searle concordasse em retirar as formas de dosagem mais baixas do pedido. Em 9 de maio de 1960, a FDA anunciou que aprovaria Enovid 10 mg para uso contraceptivo, e o fez em 23 de junho de 1960. Nesse ponto, Enovid 10 mg estava em uso geral há três anos e, por estimativa conservadora, em pelo menos meio milhão de mulheres o usaram.

Embora aprovado pela FDA para uso contraceptivo, a Searle nunca comercializou Enovid 10 mg como contraceptivo. Oito meses depois, em 15 de fevereiro de 1961, o FDA aprovou Enovid 5 mg para uso contraceptivo. Em julho de 1961, a Searle finalmente começou a comercializar Enovid 5 mg (5 mg de noretinodrel e 75 µg de mestranol) para médicos como contraceptivo.

Embora o FDA tenha aprovado o primeiro contraceptivo oral em 1960, os contraceptivos não estavam disponíveis para mulheres casadas em todos os estados até Griswold v. Connecticut em 1965 e não estavam disponíveis para mulheres solteiras em todos os estados até Eisenstadt v. Baird em 1972.

O primeiro relato de caso publicado de coágulo sanguíneo e embolia pulmonar em uma mulher usando Enavid (Enovid 10 mg nos EUA) na dose de 20 mg/dia não apareceu até novembro de 1961, quatro anos após sua aprovação, por época em que tinha sido usado por mais de um milhão de mulheres. Levaria quase uma década de estudos epidemiológicos para estabelecer conclusivamente um risco aumentado de trombose venosa em usuárias de contraceptivos orais e um risco aumentado de acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio em usuárias de anticoncepcionais orais que fumam ou têm pressão alta ou outros fatores de risco cardiovasculares ou cerebrovasculares. Esses riscos dos anticoncepcionais orais foram dramatizados no livro de 1969 The Doctors' Caso Contra a Pílula pela jornalista feminista Barbara Seaman, que ajudou a organizar as Audiências da Pílula Nelson em 1970, convocadas pelo senador Gaylord Nelson. As audiências foram conduzidas por senadores que eram todos homens e as testemunhas na primeira rodada de audiências eram todos homens, levando Alice Wolfson e outras feministas a protestar contra as audiências e atrair a atenção da mídia. Seu trabalho levou à obrigatoriedade da inclusão de bulas de pacientes com contraceptivos orais para explicar seus possíveis efeitos colaterais e riscos para ajudar a facilitar o consentimento informado. Os contraceptivos orais de dose padrão de hoje contêm uma dose de estrogênio que é um terço menor do que o primeiro contraceptivo oral comercializado e contêm doses mais baixas de progestágenos diferentes e mais potentes em uma variedade de formulações.

A partir de 2015, alguns estados aprovaram legislação que permite aos farmacêuticos prescrever contraceptivos orais. Essa legislação foi considerada para abordar a escassez de médicos e diminuir as barreiras ao controle de natalidade para as mulheres. Atualmente, os farmacêuticos em Oregon, Califórnia, Colorado, Havaí, Maryland e Novo México têm autoridade para prescrever anticoncepcionais após receberem treinamento especializado e certificação do respectivo Conselho Estadual de Farmácia. Outros estados estão considerando essa legislação, incluindo Illinois, Minnesota, Missouri e New Hampshire.

Austrália

O primeiro contraceptivo oral introduzido fora dos Estados Unidos foi o Schering's Anovlar (acetato de noretisterona 4 mg + etinilestradiol 50 µg) em 1º de janeiro de 1961, na Austrália.

Alemanha

O primeiro anticoncepcional oral introduzido na Europa foi o Schering's Anovlar em 1º de junho de 1961, na Alemanha Ocidental. A menor dose hormonal, ainda em uso, foi estudada pelo ginecologista belga Ferdinand Peeters.

Reino Unido

Antes de meados da década de 1960, o Reino Unido não exigia a aprovação pré-comercialização de medicamentos. A British Family Planning Association (FPA), por meio de suas clínicas, era então o principal provedor de serviços de planejamento familiar no Reino Unido e fornecia apenas contraceptivos que estavam em sua Lista Aprovada de Contraceptivos (estabelecida em 1934). Em 1957, a Searle começou a comercializar o Enavid (Enovid 10 mg nos EUA) para distúrbios menstruais. Também em 1957, a FPA estabeleceu um Conselho para a Investigação do Controle da Fertilidade (CIFC) para testar e monitorar contraceptivos orais que começaram a testar contraceptivos orais em animais e em 1960 e 1961 iniciaram três grandes ensaios clínicos em Birmingham, Slough e Londres.

Em março de 1960, a FPA de Birmingham iniciou testes de noretinodrel 2,5 mg + mestranol 50 µg, mas uma alta taxa de gravidez ocorreu inicialmente quando as pílulas continham acidentalmente apenas 36 µg de mestranol - os testes continuaram com noretinodrel 5 mg + mestranol 75 µg (Conovid no Reino Unido, Enovid 5 mg nos EUA). Em agosto de 1960, o Slough FPA iniciou testes de noretinodrel 2,5 mg + mestranol 100 µg (Conovid-E no Reino Unido, Enovid-E nos EUA). Em maio de 1961, a London FPA iniciou os testes do Anovlar de Schering.

Em outubro de 1961, por recomendação do Conselho Consultivo Médico de seu CIFC, a FPA adicionou o Searle's Conovid à sua Lista Aprovada de Contraceptivos. Em 4 de dezembro de 1961, Enoch Powell, então Ministro da Saúde, anunciou que a pílula anticoncepcional oral Conovid poderia ser prescrita pelo NHS a um preço subsidiado de 2 xelins por mês. Em 1962, o Anovlar da Schering e o Conovid-E da Searle foram adicionados à Lista de Contraceptivos Aprovados da FPA.

França

Em 28 de dezembro de 1967, a Lei Neuwirth legalizou a contracepção na França, incluindo a pílula. A pílula é a forma mais popular de contracepção na França, especialmente entre as mulheres jovens. É responsável por 60% do controle de natalidade usado na França. A taxa de aborto permaneceu estável desde a introdução da pílula.

Japão

No Japão, o lobby da Associação Médica do Japão impediu que a pílula fosse aprovada para uso geral por quase 40 anos. A dose mais alta "segunda geração" pílula foi aprovada para uso em casos de problemas ginecológicos, mas não para controle de natalidade. Duas objeções principais levantadas pela associação foram preocupações de segurança sobre o uso prolongado da pílula e preocupações de que o uso da pílula levaria à diminuição do uso de preservativos e, portanto, potencialmente aumentaria as taxas de infecções sexualmente transmissíveis (IST).

No entanto, quando o Ministério da Saúde e Bem-Estar aprovou o uso do Viagra no Japão após apenas seis meses do envio do pedido, enquanto ainda afirmava que a pílula exigia mais dados antes da aprovação, as mulheres não concordaram. s grupos gritaram falta. A pílula foi posteriormente aprovada para uso em junho de 1999, quando o Japão se tornou o último país membro da ONU a fazê-lo. No entanto, a pílula não se tornou popular no Japão. Segundo estimativas, apenas 1,3% dos 28 milhões de mulheres japonesas em idade reprodutiva usam a pílula, em comparação com 15,6% nos Estados Unidos. As diretrizes de prescrição de pílulas que o governo endossou exigem que as usuárias de pílulas visitem um médico a cada três meses para exames pélvicos e se submetam a testes para doenças sexualmente transmissíveis e câncer uterino. Nos Estados Unidos e na Europa, em contraste, uma visita clínica anual ou semestral é padrão para usuárias de pílulas. No entanto, desde 2007, muitos OBGYNs japoneses exigiram apenas uma visita anual para usuários de pílulas, com várias verificações por ano recomendadas apenas para aqueles que são mais velhos ou correm maior risco de efeitos colaterais. Em 2004, os preservativos representavam 80% do uso de controle de natalidade no Japão, e isso pode explicar as taxas comparativamente baixas de AIDS no Japão.

Sociedade e cultura

A pílula foi aprovada pela FDA no início dos anos 1960; seu uso se difundiu rapidamente no final daquela década, gerando um enorme impacto social. A revista Time colocou a pílula em sua capa em abril de 1967. Em primeiro lugar, era mais eficaz do que a maioria dos métodos reversíveis anteriores de controle de natalidade, dando às mulheres um controle sem precedentes sobre sua fertilidade. Seu uso era separado da relação sexual, não exigindo preparos especiais no momento da atividade sexual que pudessem interferir na espontaneidade ou na sensação, e a escolha de tomar a pílula era privada. Essa combinação de fatores serviu para tornar a pílula imensamente popular poucos anos após seu lançamento.

Claudia Goldin, entre outros, argumenta que esta nova tecnologia anticoncepcional foi um fator chave na formação do papel econômico moderno da mulher, na medida em que prolongou a idade em que as mulheres se casaram, permitindo-lhes investir em educação e outras formas do capital humano, bem como geralmente se tornam mais orientados para a carreira. Logo depois que a pílula anticoncepcional foi legalizada, houve um aumento acentuado na freqüência à faculdade e nas taxas de graduação das mulheres. Do ponto de vista econômico, a pílula anticoncepcional reduziu o custo de permanência na escola. A capacidade de controlar a fertilidade sem sacrificar as relações sexuais permitiu que as mulheres fizessem planos educacionais e de carreira de longo prazo.

Como a pílula era tão eficaz e logo tão difundida, ela também intensificou o debate sobre as consequências morais e de saúde do sexo antes do casamento e da promiscuidade. Nunca antes a atividade sexual esteve tão separada da reprodução. Para um casal que tomava a pílula, a relação sexual tornava-se puramente uma expressão de amor, ou um meio de prazer físico, ou ambos; mas não era mais um meio de reprodução. Embora isso fosse verdade para os anticoncepcionais anteriores, suas taxas de falha relativamente altas e seu uso menos generalizado falharam em enfatizar essa distinção tão claramente quanto a pílula. A disseminação do uso de anticoncepcionais orais levou muitas figuras e instituições religiosas a debater o papel apropriado da sexualidade e sua relação com a procriação. A Igreja Católica Romana em particular, depois de estudar o fenômeno dos contraceptivos orais, voltou a enfatizar o ensinamento declarado sobre controle de natalidade na encíclica papal de 1968 Humanae vitae. A encíclica reiterou o ensino católico estabelecido de que a contracepção artificial distorce a natureza e o propósito do sexo. Por outro lado, igrejas anglicanas e outras protestantes, como a Igreja Evangélica da Alemanha (EKD), aceitaram a pílula anticoncepcional oral combinada.

O Senado dos Estados Unidos iniciou audiências sobre a pílula em 1970 e onde foram ouvidos diferentes pontos de vista de profissionais médicos. O Dr. Michael Newton, presidente do Colégio de Obstetras e Ginecologistas disse:

A evidência ainda não é clara de que estes ainda fazem de fato causar câncer ou relacionada a ela. O Comitê Consultivo da FDA fez comentários sobre isso, que se não houvesse evidências suficientes para indicar se esses comprimidos estavam ou não relacionados ao desenvolvimento de câncer, e eu acho que ainda é fino; você tem que ser cauteloso sobre eles, mas eu não acho que haja evidências claras, de uma forma ou de outra, que eles fazem ou não causam câncer.

Outro médico, Dr. Roy Hertz, do Conselho de População, disse que qualquer pessoa que fizer isso deve saber de "nosso conhecimento e ignorância nessas questões" e que todas as mulheres devem estar cientes disso para que possam decidir tomar a pílula ou não.

O secretário de Saúde, Educação e Bem-Estar na época, Robert Finch, anunciou que o governo federal havia aceitado uma declaração de advertência de compromisso que acompanharia todas as vendas de pílulas anticoncepcionais.

Resultado na cultura popular

A introdução da pílula anticoncepcional em 1960 permitiu que mais mulheres encontrassem oportunidades de emprego e continuassem seus estudos. Como as mulheres conseguiram mais empregos e educação, seus maridos tiveram que começar a assumir as tarefas domésticas, como cozinhar. Querendo interromper a mudança que estava ocorrendo em termos de normas de gênero em uma família americana, muitos filmes, programas de televisão e outros itens da cultura popular retratavam o que uma família americana ideal deveria ser. Abaixo estão listados alguns exemplos:

Poema

• O Pill Versus o desastre da mina de Springhill foi o poema-título de uma coleção de 1968 por Richard Brautigan.

Música

• A cantora Loretta Lynn comentou sobre como as mulheres não tinham mais que escolher entre um relacionamento e uma carreira em seu álbum de 1974 com uma canção intitulada "The Pill", que contou a história do uso de uma mulher casada da droga para se libertar de seu papel tradicional como esposa e mãe.

Impacto ambiental

Uma mulher que usa COCPs excreta de sua urina e fezes estrogênios naturais, estrona (E1) e estradiol (E2), e estrogênio sintético etinilestradiol (EE2). Esses hormônios podem passar por estações de tratamento de água e rios. Outras formas de contracepção, como o adesivo anticoncepcional, usam o mesmo estrogênio sintético (EE2) encontrado nos COCPs e podem aumentar a concentração hormonal na água quando jogada no vaso sanitário. Essa excreção demonstrou desempenhar um papel na desregulação endócrina, que afeta o desenvolvimento sexual e a reprodução de populações de peixes selvagens em segmentos de córregos contaminados por efluentes de esgoto tratados. Um estudo feito em rios britânicos apoiou a hipótese de que a incidência e a gravidade das populações de peixes selvagens intersexuais estavam significativamente correlacionadas com as concentrações de E1, E2 e EE2 nos rios.

Uma revisão do desempenho da planta de lodo ativado constatou que as taxas de remoção de estrogênio variaram consideravelmente, mas foram em média 78% para estrona, 91% para estradiol e 76% para etinilestradiol (as concentrações de efluentes de estriol estão entre as de estrona e estradiol, mas o estriol é muito desregulador endócrino menos potente para peixes).

Vários estudos sugeriram que a redução do crescimento da população humana através do aumento do acesso à contracepção, incluindo pílulas anticoncepcionais, pode ser uma estratégia eficaz para a mitigação das mudanças climáticas, bem como para a adaptação. De acordo com Thomas Wire, a contracepção é a 'tecnologia mais verde' por causa de sua relação custo-benefício no combate ao aquecimento global – cada $ 7 gastos em contraceptivos reduziriam as emissões globais de carbono em 1 tonelada ao longo de quatro décadas, enquanto alcançar o mesmo resultado com tecnologias de baixo carbono exigiria $ 32.