Janus quinase

Janus quinase (JAK) é uma família de tirosina quinases intracelulares não receptoras que transduzem sinais mediados por citocinas através da via JAK-STAT. Eles foram inicialmente chamados de "apenas outra quinase" 1 e 2 (uma vez que eram apenas duas das muitas descobertas em uma tela de quinases baseada em PCR), mas foram finalmente publicadas como "Janus quinase". O nome é tirado do deus romano de duas faces dos começos, fins e dualidade, Janus, porque os JAKs possuem dois domínios de transferência de fosfato quase idênticos. Um domínio exibe a atividade da quinase, enquanto o outro regula negativamente a atividade da quinase do primeiro.

Família

Visão geral das vias de transdução de sinais envolvidas na apoptose

Os quatro membros da família JAK são:

• Janus kinase 1 (JAK1)
• Janus kinase 2 (JAK2)
• Janus kinase 3 (JAK3)
• Tyrosine kinase 2 (TYK2)

Camundongos transgênicos que não expressam JAK1 têm respostas defeituosas a algumas citocinas, como interferon-gama. JAK1 e JAK2 estão envolvidos na sinalização do interferon tipo II (interferon-gama), enquanto JAK1 e TYK2 estão envolvidos na sinalização do interferon tipo I. Camundongos que não expressam TYK2 têm função de células assassinas naturais defeituosas.

Funções

O sistema JAK-STAT consiste em três componentes principais: (1) um receptor (verde), que penetra na membrana celular; (2) Janus kinase (JAK) (amarelo), que está ligado ao receptor, e; (3) Transdutor de Sinal e Ativador de Transcrição (STAT) (azul), que carrega o sinal no núcleo e DNA. Os pontos vermelhos são fosfatos. Depois que a citocina se liga ao receptor, JAK adiciona um fosfato ao receptor (fosforilatos). Isso atrai as proteínas STAT, que também são fosforiladas e se ligam uns aos outros, formando um par (dimer). O dimer se move para o núcleo, liga-se ao DNA e causa a transcrição de genes. Enzimas que adicionam grupos fosfatos são chamados de quinases proteicas.

Como os membros das famílias de receptores de citocinas tipo I e tipo II não possuem atividade de quinase catalítica, eles dependem da família JAK de tirosina quinases para fosforilar e ativar proteínas a jusante envolvidas em suas vias de transdução de sinal. Os receptores existem como polipéptidos emparelhados, exibindo assim dois domínios intracelulares de transdução de sinal.

As JAKs associam-se a uma região rica em prolina em cada domínio intracelular adjacente à membrana celular e chamada de região box1/box2. Após o receptor se associar com sua respectiva citocina/ligante, ele passa por uma mudança conformacional, aproximando os dois JAKs o suficiente para fosforilar um ao outro. A autofosforilação de JAK induz uma mudança conformacional dentro de si, permitindo-lhe transduzir o sinal intracelular fosforilando e ativando fatores de transcrição chamados STATs (Signal Transducer and Activator of Transcription, ou Signal Transduction And Transcription). Os STATs ativados dissociam-se do receptor e formam dímeros antes de se translocarem para o núcleo da célula, onde regulam a transcrição de genes selecionados.

Alguns exemplos de moléculas que usam a via de sinalização JAK/STAT são fator estimulante de colônias, prolactina, hormônio do crescimento e muitas citocinas. Também foi relatado que as Janus Kinases desempenham um papel na manutenção da inativação do cromossomo X.

Significado clínico

Os inibidores de JAK são usados para o tratamento de dermatite atópica e artrite reumatóide. Também estão sendo estudados na psoríase, policitemia vera, alopecia, trombocitemia essencial, colite ulcerosa, metaplasia mielóide com mielofibrose e vitiligo. Exemplos são tofacitinib, baricitinib, upadacitinib e filgotinib (GLPG0634).

Em 2014, os pesquisadores descobriram que os inibidores orais de JAK, quando administrados por via oral, podem restaurar o crescimento do cabelo em alguns indivíduos e que, aplicados à pele, promovem efetivamente o crescimento do cabelo.

Estrutura

Estrutura de domínio de Janus kinases, JH = domínio de homologia JAK

Os JAKs variam de 120-140 kDa em tamanho e têm sete regiões definidas de homologia chamadas domínios de homologia Janus 1 a 7 (JH1-7). JH1 é o domínio quinase importante para a atividade enzimática do JAK e contém características típicas de uma tirosina quinase, como tirosinas conservadas necessárias para a ativação de JAK (por exemplo, Y1038/Y1039 em JAK1, Y1007/Y1008 em JAK2, Y980/Y981 em JAK3, e Y1054/Y1055 em Tyk2). A fosforilação dessas tirosinas duplas leva a mudanças conformacionais na proteína JAK para facilitar a ligação do substrato. JH2 é um "domínio pseudoquinase", um domínio estruturalmente semelhante a uma tirosina quinase e essencial para uma atividade quinase normal, mas carece de atividade enzimática. Este domínio pode estar envolvido na regulação da atividade de JH1 e provavelmente foi uma duplicação do domínio JH1 que sofreu mutação pós-duplicação. Os domínios JH3-JH4 de JAKs compartilham homologia com os domínios Src-homology-2 (SH2). A extremidade amino terminal (NH₂) (JH4-JH7) de Jaks é chamada de domínio FERM (abreviação de banda 4.1, ezrin, radixin and moesin); esse domínio também é encontrado na família das quinases de adesão focal (FAK) e está envolvido na associação de JAKs com receptores de citocinas e/ou outras quinases.