Inibidor da monoamina oxidase

Inibidores da monoamina oxidase (MAOIs) são uma classe de medicamentos que inibem a atividade de uma ou ambas as enzimas monoamina oxidase: monoamina oxidase A (MAO-A) e monoamina oxidase B (MAO-B). Eles são mais conhecidos como antidepressivos eficazes, especialmente para depressão resistente ao tratamento e depressão atípica. Eles também são usados para tratar transtorno do pânico, transtorno de ansiedade social, doença de Parkinson e vários outros transtornos.

Inibidores reversíveis da monoamina oxidase A (RIMAs) são uma subclasse de MAOIs que inibem seletiva e reversivelmente a enzima MAO-A. RIMAs são usados clinicamente no tratamento de depressão e distimia. Devido à sua reversibilidade, eles são mais seguros na superdose de uma única droga do que os MAOIs mais antigos e irreversíveis, e mais fracos no aumento das monoaminas importantes no transtorno depressivo. Os RIMAs não ganharam ampla participação de mercado nos Estados Unidos.

Como RIMAs funcionam e por que RIMAs só pode aumentar minimamente neurotransmissores relacionados à depressão

Usos médicos

Fórmula esquelética de moclobemide, o prototípico RIMA.

Os MAOIs demonstraram ser eficazes no tratamento do transtorno do pânico com agorafobia, fobia social, depressão atípica ou transtorno misto de ansiedade e depressão, bulimia e transtorno de estresse pós-traumático, bem como transtorno de personalidade limítrofe e obsessivo- transtorno compulsivo (TOC). Os MAOIs parecem ser particularmente eficazes no tratamento da depressão bipolar de acordo com uma análise retrospectiva de 2009. Há relatos de eficácia dos MAOIs no TOC, tricotilomania, transtorno dismórfico corporal e transtorno de personalidade esquiva, mas esses relatos são de relatos de casos não controlados.

Os MAOIs também podem ser usados no tratamento da doença de Parkinson, visando especificamente a MAO-B (afetando, portanto, os neurônios dopaminérgicos), além de fornecer uma alternativa para a profilaxia da enxaqueca. A inibição da MAO-A e da MAO-B é usada no tratamento da depressão clínica e da ansiedade.

Os IMAOs parecem ser particularmente indicados para pacientes ambulatoriais com distimia complicada por transtorno do pânico ou disforia hissteroide.

Os IMAOs mais recentes, como a selegilina (normalmente usada no tratamento da doença de Parkinson) e o IMAO reversível moclobemida, fornecem uma alternativa mais segura e agora são às vezes usados como terapia de primeira linha.

Efeitos colaterais

Crise hipertensiva

As pessoas que tomam MAOIs geralmente precisam mudar suas dietas para limitar ou evitar alimentos e bebidas que contenham tiramina, que é encontrada em produtos como queijo, molho de soja e salame. Se forem consumidas grandes quantidades de tiramina, podem desenvolver uma crise hipertensiva, que pode ser fatal. Exemplos de alimentos e bebidas com níveis potencialmente altos de tiramina incluem queijo, vinho Chianti e peixe em conserva. Concentrações excessivas de tiramina no plasma sanguíneo podem levar à crise hipertensiva por aumentar a liberação de norepinefrina (NE), que causa a constrição dos vasos sanguíneos pela ativação dos receptores alfa-1 adrenérgicos. Normalmente, a MAO-A destruiria o excesso de NE; quando a MAO-A é inibida, no entanto, os níveis de NE ficam muito altos, levando a aumentos perigosos da pressão sanguínea.

Os RIMAs são deslocados da MAO-A na presença de tiramina, em vez de inibir sua degradação no fígado, como fazem os MAOIs gerais. Além disso, a MAO-B permanece livre e continua a metabolizar a tiramina no estômago, embora isso seja menos significativo do que a ação hepática. Assim, é improvável que os RIMAs provoquem crises hipertensivas mediadas por tiramina; além disso, geralmente não são necessárias modificações dietéticas quando se toma um inibidor reversível da MAO-A (ou seja, moclobemida) ou baixas doses de inibidores seletivos da MAO-B (por exemplo, selegilina 6 mg/24 horas adesivo transdérmico).

Interações medicamentosas

O risco mais significativo associado ao uso de MAOIs é o potencial de interações medicamentosas com medicamentos de venda livre, prescritos ou obtidos ilegalmente e alguns suplementos dietéticos (por exemplo, erva de São João, triptofano). É vital que um médico supervisione essas combinações para evitar reações adversas. Por esse motivo, muitos usuários carregam um cartão MAOI, que permite que o pessoal médico de emergência saiba quais drogas evitar (por exemplo, a dosagem de adrenalina [epinefrina] deve ser reduzida em 75% e a duração é estendida).

Suplementos de triptofano podem ser consumidos com MAOIs, mas podem resultar em síndrome transitória da serotonina.

Os MAOIs não devem ser combinados com outras substâncias psicoativas (antidepressivos, analgésicos, estimulantes, incluindo medicamentos prescritos, OTC e adquiridos ilegalmente, etc.), exceto sob cuidados especializados. Certas combinações podem causar reações letais; exemplos comuns incluem ISRSs, tricíclicos, MDMA, meperidina, tramadol, dextrometorfano, enquanto combinações com LSD, psilocibina ou DMT parecem ser relativamente seguras. Drogas que afetam a liberação ou recaptação de epinefrina, norepinefrina, serotonina ou dopamina geralmente precisam ser administradas em doses mais baixas devido ao efeito potencializado e prolongado resultante. Os MAOIs também interagem com produtos que contêm tabaco (por exemplo, cigarros) e podem potencializar os efeitos de certos compostos do tabaco. Isso pode se refletir na dificuldade de parar de fumar, pois o tabaco contém compostos IMAO de ocorrência natural, além da nicotina.

Embora mais seguros do que IMAOs gerais, os RIMAs ainda possuem interações medicamentosas significativas e potencialmente graves com muitos medicamentos comuns; em particular, eles podem causar síndrome da serotonina ou crise hipertensiva quando combinados com quase todos os antidepressivos ou estimulantes, medicamentos comuns para enxaqueca, certas ervas ou a maioria dos remédios para resfriado (incluindo descongestionantes, anti-histamínicos e xarope para tosse).

Os agonistas alfa-2 oculares, como a brimonidina e a apraclonidina, são medicamentos para glaucoma que reduzem a pressão intraocular diminuindo a produção de humor aquoso. Esses alfa-2 agonistas não devem ser administrados com IMAOs orais devido ao risco de crise hipertensiva.

Retirada

Os antidepressivos, incluindo os MAOIs, têm alguns efeitos de produção de dependência, sendo o mais notável uma síndrome de descontinuação, que pode ser grave, especialmente se os MAOIs forem interrompidos abruptamente ou muito rapidamente. Entretanto, o potencial de produção de dependência dos MAOIs ou antidepressivos em geral não é tão significativo quanto o dos benzodiazepínicos. Os sintomas de descontinuação podem ser controlados por uma redução gradual da dosagem durante um período de dias, semanas ou às vezes meses para minimizar ou prevenir os sintomas de abstinência.

Os MAOIs, assim como a maioria dos medicamentos antidepressivos, podem não alterar o curso do distúrbio de maneira significativa e permanente, portanto, é possível que a descontinuação possa retornar o paciente ao estado anterior ao tratamento. Essa consideração complica a prescrição entre um IMAO e um ISRS, porque é necessário limpar completamente o sistema de uma droga antes de iniciar outra. Uma organização médica recomenda que a dose seja reduzida gradualmente em um período mínimo de quatro semanas, seguido por um período de washout de duas semanas. O resultado é que um paciente deprimido terá de suportar a depressão sem ajuda química durante o intervalo sem drogas. Isso pode ser preferível a arriscar os efeitos de uma interação entre os dois medicamentos.

Mecanismo de ação

Diagrama de fita de um monómero de MAO-A humano, com FAD e clorgilina ligado, orientado como se ligado à membrana externa de uma mitocôndria. A partir de PDB: 2BXS.

Os MAOIs agem inibindo a atividade da monoamina oxidase, evitando assim a degradação dos neurotransmissores de monoamina e aumentando assim a sua disponibilidade. Existem duas isoformas de monoamina oxidase, MAO-A e MAO-B. A MAO-A desamina preferencialmente serotonina, melatonina, epinefrina e norepinefrina. A MAO-B desamina preferencialmente a fenetilamina e algumas outras aminas vestigiais; em contraste, a MAO-A desamina preferencialmente outras aminas vestigiais, como a tiramina, enquanto a dopamina é igualmente desaminada por ambos os tipos.

Reversibilidade

Os IMAOs iniciais ligaram-se covalentemente às enzimas monoamina oxidase, inibindo-as de forma irreversível; a enzima ligada não poderia funcionar e, portanto, a atividade enzimática foi bloqueada até que a célula produzisse novas enzimas. As enzimas mudam aproximadamente a cada duas semanas. Alguns IMAOs mais recentes, sendo o mais notável a moclobemida, são reversíveis, o que significa que são capazes de se desprender da enzima para facilitar o catabolismo usual do substrato. O nível de inibição dessa maneira é governado pelas concentrações do substrato e do MAOI.

Harmalina encontrada em Peganum harmala, Banisteriopsis caapi e Passiflora incarnata é um inibidor reversível da monoamina oxidase A (RIMA).

Seletividade

Além da reversibilidade, os MAOIs diferem por sua seletividade do subtipo de enzima MAO. Alguns MAOIs inibem igualmente MAO-A e MAO-B, outros MAOIs foram desenvolvidos para atingir um em detrimento do outro.

A inibição da MAO-A reduz a degradação principalmente de serotonina, norepinefrina e dopamina; a inibição seletiva da MAO-A permite que a tiramina seja metabolizada via MAO-B. Agentes que agem na serotonina se tomados com outro agente intensificador de serotonina podem resultar em uma interação potencialmente fatal chamada síndrome da serotonina ou com inibidores irreversíveis e não seletivos (como IMAOs mais antigos), da MAO uma crise hipertensiva como resultado de interações alimentares com tiramina é particularmente problemático com MAOIs mais antigos. A tiramina é quebrada pela MAO-A e MAO-B, portanto, a inibição dessa ação pode resultar em seu acúmulo excessivo, portanto, a dieta deve ser monitorada quanto à ingestão de tiramina.

A inibição da MAO-B reduz a degradação principalmente da dopamina e da fenetilamina, portanto não há restrições dietéticas associadas a isso. A MAO-B também metabolizaria a tiramina, pois as únicas diferenças entre a dopamina, a fenetilamina e a tiramina são dois grupos fenil-hidroxila nos carbonos 3 e 4. O 4-OH não seria um obstáculo estérico à MAO-B na tiramina. A selegilina é seletiva para MAO-B em doses baixas, mas não seletiva em doses mais altas.

História

O conhecimento dos MAOIs começou com a descoberta fortuita de que a iproniazida era um potente inibidor da MAO (MAOI). Originalmente destinado ao tratamento da tuberculose, em 1952, as propriedades antidepressivas da iproniazida foram descobertas quando os pesquisadores observaram que os pacientes deprimidos que receberam iproniazida experimentaram um alívio de sua depressão. O trabalho in vitro subsequente levou à descoberta de que inibia a MAO e, eventualmente, à teoria da monoamina da depressão. Os MAOIs tornaram-se amplamente utilizados como antidepressivos no início dos anos 1950. A descoberta das 2 isoenzimas da MAO levou ao desenvolvimento de MAOIs seletivos que podem ter um perfil de efeitos colaterais mais favorável.

Os IMAOs mais antigos' o auge foi principalmente entre os anos de 1957 e 1970. A popularidade inicial do 'clássico' os inibidores irreversíveis não seletivos da MAO começaram a diminuir devido às suas sérias interações com drogas simpaticomiméticas e alimentos contendo tiramina que poderiam levar a emergências hipertensivas perigosas. Como resultado, o uso por médicos desses MAOIs mais antigos diminuiu. Quando os cientistas descobriram que existem duas enzimas MAO diferentes (MAO-A e MAO-B), eles desenvolveram compostos seletivos para MAO-B (por exemplo, selegilina, que é usada para a doença de Parkinson), para reduzir o efeitos colaterais e interações graves. Melhorias adicionais ocorreram com o desenvolvimento de compostos (moclobemida e toloxatona) que não são apenas seletivos, mas causam inibição reversível da MAO-A e uma redução nas interações dietéticas e medicamentosas. A moclobemida foi o primeiro inibidor reversível da MAO-A a entrar na prática clínica generalizada.

Uma forma de adesivo transdérmico da selegilina IMAO, chamada Emsam, foi aprovada para uso na depressão pela Food and Drug Administration nos Estados Unidos em 28 de fevereiro de 2006.

Lista de drogas inibidoras da MAO

MAOIs comercializados

• Inibidores não seletivos de MAO-A/MAO-B
  • Hidrazina (antidepressivo)
    • Isocarboxazid (Marplan)
    • Hydracarbazine
    • Phenelzine (Nardil, Nardelzine)
  • Não-hidrazinas
    • Tranylcypromine (Parnate, Jatrosom)
• Inibidores seletivos de MAO-A
  • Bifemelane (Alnert, Celeport) (disponível no Japão)
  • Cloreto de metilthioninium (Urelene blue, Provayblue, Proveblue)
  • Moclobemide (Aurorix, Manerix, Moclamine)
  • Pirlindole (Pirazidol) (disponível na Rússia)
• Inibidores seletivos de MAO-B
  • Rasagiline (Azilect)
  • Selegiline (Deprenyl, Eldepryl, Emsam, Zelapar)
  • Safinamide (Xadago)

A linezolida é um antibiótico com atividade inibidora da MAO fraca e reversível.

O cloreto de metiltionina (azul de metileno), o antídoto indicado para metemoglobinemia induzida por drogas na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde, entre uma infinidade de outros usos off-label, é um inibidor de MAO altamente potente e reversível.

A Food and Drug Administration (FDA) aprovou estes MAOIs para tratar a depressão:

• Isocarboxazid (Marplan)
• Phenelzine (Nardil)
• Selegiline (Emsam)
• Tranylcypromine (Parnate)

MAOIs que foram retirados do mercado

• Inibidores não seletivos de MAO-A/MAO-B
  • Hidrazinas
    • Benmoxin (Nerusil, Neuralex)
    • Iproclozide (Sursum)
    • Iproniazid (Marsilid, Iprozid, Ipronid, Rivivol, Propilniazida)
    • Mebanazina (Actomol)
    • Nialamida (Niamid)
    • Octamoxin (Ximaol, Nimaol)
    • Pheniprazine (Catron)
    • Phenoxypropazine (Drazina)
    • Pivalylbenzhydrazine (Tersavid)
    • Safrazine (Safra) (descontinuado em todo o mundo, exceto para o Japão)
  • Não-hidrazinas
    • Caroxazona (Surodil, Timostenil)
• Inibidores seletivos de MAO-A
  • Minaprine (Cantor)
  • Toloxatone (Humoryl)

Lista de RIMAs

Produtos farmacêuticos comercializados

Outros produtos farmacêuticos

RIMAs que ocorrem naturalmente em plantas

• Curcumin (seletividade para MAO-A e confiabilidade da pesquisa sobre curcumina são disputadas)
• Harmaline
• Harmine
• Rosiridin (in vitro)

Compostos de pesquisa