Hipocampo
O hipocampo (pl.: hipocampi; via latim do grego ἱππόκαμπος, 'cavalo-marinho') é um componente importante do cérebro de humanos e outros vertebrados. Humanos e outros mamíferos têm dois hipocampos, um em cada lado do cérebro. O hipocampo faz parte do sistema límbico e desempenha papéis importantes na consolidação de informações da memória de curto prazo para a memória de longo prazo e na memória espacial que permite a navegação. O hipocampo está localizado no alocórtex, com projeções neurais no neocórtex, tanto em humanos quanto em outros primatas. O hipocampo, assim como o pálio medial, é uma estrutura encontrada em todos os vertebrados. Nos humanos, ele contém duas partes principais interligadas: o hipocampo propriamente dito (também chamado de chifre de Amon) e o giro denteado.
Na doença de Alzheimer (e em outras formas de demência), o hipocampo é uma das primeiras regiões do cérebro a sofrer danos; perda de memória de curto prazo e desorientação estão incluídas entre os primeiros sintomas. Danos ao hipocampo também podem resultar de falta de oxigênio (hipóxia), encefalite ou epilepsia do lobo temporal medial. Pessoas com danos extensos e bilaterais no hipocampo podem sofrer amnésia anterógrada: a incapacidade de formar e reter novas memórias.
Como diferentes tipos de células neuronais estão bem organizados em camadas no hipocampo, ele tem sido frequentemente usado como sistema modelo para o estudo da neurofisiologia. A forma de plasticidade neural conhecida como potenciação de longo prazo (LTP) foi inicialmente descoberta como ocorrendo no hipocampo e tem sido frequentemente estudada nesta estrutura. Acredita-se que a LTP seja um dos principais mecanismos neurais pelos quais as memórias são armazenadas no cérebro.
Em roedores como organismos modelo, o hipocampo tem sido estudado extensivamente como parte de um sistema cerebral responsável pela memória espacial e navegação. Muitos neurônios no hipocampo de ratos e camundongos respondem como células locais: isto é, disparam rajadas de potenciais de ação quando o animal passa por uma parte específica de seu ambiente. As células locais do hipocampo interagem extensivamente com as células de direção da cabeça, cuja atividade atua como uma bússola inercial, e conjecturalmente com as células da grade no córtex entorrinal vizinho.
Nome
A descrição mais antiga da crista que corre ao longo do assoalho do corno temporal do ventrículo lateral vem do anatomista veneziano Júlio César Aranzi (1587), que a comparou primeiro a um bicho-da-seda e depois a um cavalo-marinho (latim hipocampo, do grego ἱππόκαμπος, de ἵππος, 'cavalo' + κάμπος, 'monstro marinho'). O anatomista alemão Duvernoy (1729), o primeiro a ilustrar a estrutura, também oscilou entre "cavalo-marinho" e 'bicho-da-seda'. "chifre de Ram" foi proposto pelo anatomista dinamarquês Jacob Winsløw em 1732; e uma década depois, seu colega parisiense, o cirurgião de Garengeot, usou o cornu Ammonis – chifre de Amon, o antigo deus egípcio que era frequentemente representado como tendo uma cabeça de carneiro.
Outra referência apareceu com o termo pes hippocampi, que pode remontar a Diemerbroeck em 1672, introduzindo uma comparação com a forma dos membros anteriores dobrados para trás e dos pés palmados do hipocampo mitológico, um monstro marinho com quartos dianteiros de cavalo e rabo de peixe. O hipocampo foi então descrito como pes hippocampi major, com uma protuberância adjacente no corno occipital, descrito como pes hippocampi minor e mais tarde renomeado como calcar avis. A renomeação do hipocampo como hipocampo maior, e do calcar avis como hipocampo menor, foi atribuída a Félix Vicq-d'Azyr, sistematizando a nomenclatura de partes do cérebro em 1786. Mayer usou erroneamente o termo hipopótamo em 1779, e foi seguido por alguns outros autores até que Karl Friedrich Burdach resolveu este erro em 1829. Em 1861, o hipocampo menor tornou-se o centro de uma disputa sobre a evolução humana entre Thomas Henry Huxley e Richard Owen, satirizada como a Grande Questão do Hipocampo. O termo hipocampo menor caiu em desuso nos livros didáticos de anatomia e foi oficialmente removido na Nomina Anatomica de 1895. Hoje, a estrutura é chamada apenas de hipocampo, com o termo cornu Ammonis (isto é, 'chifre de Amon') sobrevivendo nos nomes dos subcampos do hipocampo CA1-CA4.
Relação com o sistema límbico
O termo sistema límbico foi introduzido em 1952 por Paul MacLean para descrever o conjunto de estruturas que revestem a borda profunda do córtex (latim limbus que significa fronteira ): Estes incluem o hipocampo, o córtex cingulado, o córtex olfatório e a amígdala. Paul MacLean sugeriu mais tarde que as estruturas límbicas constituem a base neural da emoção. O hipocampo está anatomicamente conectado a partes do cérebro que estão envolvidas com o comportamento emocional - o septo, o corpo mamilar hipotalâmico e o complexo nuclear anterior no tálamo, e é geralmente aceito como parte do sistema límbico.
Anatomia
O hipocampo pode ser visto como uma crista de tecido de substância cinzenta, elevando-se do assoalho de cada ventrículo lateral na região do corno inferior ou temporal. Essa crista também pode ser vista como uma dobra interna do arquicórtex no lobo temporal medial. O hipocampo só pode ser visto em dissecções, pois está oculto pelo giro para-hipocampal. O córtex afina de seis camadas para as três ou quatro camadas que constituem o hipocampo.
O termo formação do hipocampo é usado para se referir ao hipocampo propriamente dito e suas partes relacionadas. No entanto, não há consenso sobre quais partes estão incluídas. Às vezes, diz-se que o hipocampo inclui o giro denteado e o subículo. Algumas referências incluem o giro dentado e o subículo na formação do hipocampo, e outras também incluem o pré-subículo, o parasubículo e o córtex entorrinal. O layout neural e as vias dentro da formação do hipocampo são muito semelhantes em todos os mamíferos.
O hipocampo, incluindo o giro denteado, tem a forma de um tubo curvo, que foi comparado a um cavalo-marinho, e a um chifre de carneiro, que, em homenagem ao antigo deus egípcio frequentemente retratado como tal, leva o nome de cornu Ammonis. Sua abreviatura CA é usada para nomear os subcampos do hipocampo CA1, CA2, CA3 e CA4. Pode ser distinguida como uma área onde o córtex se estreita em uma única camada de neurônios piramidais densamente compactados, que se enrolam em uma forma de U. Uma borda do "U," – CA4, está embutido no giro denteado flexionado voltado para trás. O hipocampo é descrito como tendo uma parte anterior e posterior (em primatas) ou uma parte ventral e dorsal em outros animais. Ambas as partes têm composição semelhante, mas pertencem a circuitos neurais diferentes. No rato, os dois hipocampos lembram um par de bananas, unidos nas hastes pela comissura do fórnice (também chamada de comissura do hipocampo). Nos primatas, a parte inferior do hipocampo, perto da base do lobo temporal, é muito mais larga do que a parte superior. Isso significa que em corte transversal o hipocampo pode apresentar vários formatos diferentes, dependendo do ângulo e da localização do corte.
Em um corte transversal do hipocampo, incluindo o giro denteado, diversas camadas serão mostradas. O giro denteado possui três camadas de células (ou quatro se o hilo estiver incluído). As camadas são de fora para dentro – a camada molecular, a camada molecular interna, a camada granular e o hilus eu>. O CA3 no hipocampo propriamente dito possui as seguintes camadas celulares conhecidas como estratos: lacunosum-moleculare, radiatum, lucidum, piramidal e oriens. CA2 e CA1 também possuem essas camadas, exceto o estrato lucidum.
A entrada para o hipocampo (de diversas estruturas corticais e subcorticais) vem do córtex entorrinal através da via perfurante. O córtex entorrinal (CE) está forte e reciprocamente conectado a muitas estruturas corticais e subcorticais, bem como ao tronco cerebral. Diferentes núcleos talâmicos (dos grupos anterior e da linha média), o núcleo septal medial, o núcleo supramamilar do hipotálamo e os núcleos da rafe e locus coeruleus do tronco cerebral enviam axônios para o CE, de modo que ele serve como interface entre o neocórtex e as outras conexões, e o hipocampo.
O CE está localizado no giro parahipocampal, uma região cortical adjacente ao hipocampo. Este giro esconde o hipocampo. O giro parahipocampal é adjacente ao córtex perirrinal, que desempenha um papel importante no reconhecimento visual de objetos complexos. Há também evidências substanciais de que contribui para a memória, que pode ser distinguida da contribuição do hipocampo. É evidente que a amnésia completa ocorre apenas quando o hipocampo e o para-hipocampo estão danificados.
Circuitos
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A principal entrada para o hipocampo é através do córtex entorrinal (CE), enquanto sua principal saída é via CA1 para o subículo. A informação chega ao CA1 através de duas vias principais, direta e indireta. Os axônios do CE que se originam na camada III são a origem da via perfurante direta e formam sinapses nos dendritos apicais muito distais dos neurônios CA1. Por outro lado, os axônios originados da camada II são a origem da via indireta, e a informação chega ao CA1 através do circuito trissináptico. Na parte inicial desta via, os axônios se projetam através da via perfurante até as células granulares do giro denteado (primeira sinapse). A partir daí, a informação segue pelas fibras musgosas até CA3 (segunda sinapse). A partir daí, os axônios CA3, chamados colaterais de Schaffer, deixam a parte profunda do corpo celular e sobem até os dendritos apicais e depois se estendem até CA1 (terceira sinapse). Os axônios de CA1 então se projetam de volta para o córtex entorrinal, completando o circuito.
As células basquete em CA3 recebem estímulos excitatórios das células piramidais e, em seguida, fornecem um feedback inibitório às células piramidais. Esta inibição recorrente é um circuito de feedback simples que pode amortecer as respostas excitatórias no hipocampo. As células piramidais fornecem uma excitação recorrente que é um mecanismo importante encontrado em alguns microcircuitos de processamento de memória.
Várias outras conexões desempenham papéis importantes na função do hipocampo. Além da saída para o CE, vias de saída adicionais vão para outras áreas corticais, incluindo o córtex pré-frontal. Uma saída importante vai através do fórnice para a área septal lateral e para o corpo mamilar do hipotálamo (que o fórnice interliga com o hipocampo). O hipocampo recebe informações modulatórias dos sistemas serotonina, noradrenalina e dopamina, e do núcleo reuniens do tálamo para o campo CA1. Uma projeção muito importante vem do núcleo septal medial, que envia fibras colinérgicas e estimulantes do ácido gama amino butírico (GABA) (fibras GABAérgicas) para todas as partes do hipocampo. As entradas do núcleo septal medial desempenham um papel fundamental no controle do estado fisiológico do hipocampo; a destruição deste núcleo abole o ritmo teta do hipocampo e prejudica gravemente certos tipos de memória.
Regiões
As áreas do hipocampo mostram-se funcional e anatomicamente distintas. O hipocampo dorsal (DH), o hipocampo ventral (VH) e o hipocampo intermediário desempenham funções diferentes, projetam-se com vias diferentes e possuem graus variados de células locais. O hipocampo dorsal serve para memória espacial, memória verbal e aprendizagem de informações conceituais. Usando o labirinto radial do braço, as lesões no DH demonstraram causar comprometimento da memória espacial, enquanto as lesões no VH não. Suas vias de projeção incluem o núcleo septal medial e o núcleo supramamilar. O hipocampo dorsal também possui mais células locais do que as regiões ventral e intermediária do hipocampo.
O hipocampo intermediário tem características sobrepostas tanto com o hipocampo ventral quanto com o hipocampo dorsal. Usando métodos de traçado anterógrado, Cenquizca e Swanson (2007) localizaram as projeções moderadas em duas áreas corticais olfativas primárias e áreas pré-límbicas do córtex pré-frontal medial. Esta região possui o menor número de células de lugar. O hipocampo ventral funciona no condicionamento do medo e nos processos afetivos. Anagnostaras et al. (2002) mostraram que alterações no hipocampo ventral reduziram a quantidade de informações enviadas à amígdala pelo hipocampo dorsal e ventral, alterando consequentemente o condicionamento do medo em ratos. Historicamente, a primeira hipótese amplamente difundida era que o hipocampo está envolvido no olfato. Essa ideia foi posta em dúvida por uma série de estudos anatômicos que não encontraram nenhuma projeção direta do bulbo olfatório para o hipocampo. No entanto, trabalhos posteriores confirmaram que o bulbo olfatório se projeta na parte ventral do córtex entorrinal lateral, e o campo CA1 no hipocampo ventral envia axônios para o bulbo olfatório principal, o núcleo olfatório anterior e para o córtex olfatório primário. Continua a haver algum interesse nas respostas olfativas do hipocampo, em particular, no papel do hipocampo na memória para odores, mas poucos especialistas hoje acreditam que o olfato seja sua função principal.
Função
Teorias das funções do hipocampo
Ao longo dos anos, três ideias principais sobre a função do hipocampo dominaram a literatura: inibição de resposta, memória episódica e cognição espacial. A teoria da inibição comportamental (caricaturada por John O'Keefe e Lynn Nadel como “pise no freio!”) foi muito popular até a década de 1960. Grande parte da sua justificação deriva de duas observações: primeiro, que os animais com lesões no hipocampo tendem a ser hiperactivos; segundo, que os animais com danos no hipocampo muitas vezes têm dificuldade em aprender a inibir respostas que lhes foram previamente ensinadas, especialmente se a resposta exigir permanecer quieto, como num teste de evitação passiva. O psicólogo britânico Jeffrey Gray desenvolveu esta linha de pensamento numa teoria completa do papel do hipocampo na ansiedade. A teoria da inibição é atualmente a menos popular das três.
A segunda linha principal de pensamento relaciona o hipocampo à memória. Embora tivesse precursores históricos, essa ideia teve seu principal impulso em um famoso relatório do neurocirurgião americano William Beecher Scoville e da neuropsicóloga anglo-canadense Brenda Milner, descrevendo os resultados da destruição cirúrgica dos hipocampos ao tentar aliviar crises epilépticas em um homem americano Henry Molaison, conhecido até sua morte em 2008 como "Paciente H.M." O resultado inesperado da cirurgia foi amnésia anterógrada grave e retrógrada parcial; Molaison não foi capaz de formar novas memórias episódicas após a cirurgia e não conseguiu se lembrar de nenhum evento ocorrido pouco antes da cirurgia, mas reteve memórias de eventos ocorridos muitos anos antes, que remontam à sua infância. Este caso atraiu um interesse profissional tão difundido que Molaison se tornou o assunto mais intensamente estudado na história da medicina. Nos anos seguintes, outros pacientes com níveis semelhantes de danos no hipocampo e amnésia (causada por acidente ou doença) também foram estudados, e milhares de experiências estudaram a fisiologia das alterações induzidas pela atividade nas conexões sinápticas no hipocampo. Existe agora um acordo universal de que os hipocampos desempenham algum tipo de papel importante na memória; no entanto, a natureza precisa deste papel permanece amplamente debatida. Uma teoria recente propôs - sem questionar o seu papel na cognição espacial - que o hipocampo codifica novas memórias episódicas associando representações nas células granulares recém-nascidas do giro dentado e organizando essas representações sequencialmente no CA3, baseando-se na precessão de fase gerada no entorrinal. córtex
A terceira teoria importante da função do hipocampo relaciona o hipocampo ao espaço. A teoria espacial foi originalmente defendida por O'Keefe e Nadel, que foram influenciados pelas teorias do psicólogo americano E.C. Tolman sobre "mapas cognitivos" em humanos e animais. O'Keefe e seu aluno Dostrovsky, em 1971, descobriram neurônios no hipocampo do rato que lhes pareceram mostrar atividade relacionada à localização do rato em seu ambiente. Apesar do ceticismo de outros investigadores, O'Keefe e seus colegas de trabalho, especialmente Lynn Nadel, continuaram a investigar esta questão, em uma linha de trabalho que eventualmente levou ao seu livro muito influente de 1978, The Hippocampus as a Cognitive Map. . Existe agora um acordo quase universal de que a função do hipocampo desempenha um papel importante na codificação espacial, mas os detalhes são amplamente debatidos.
Pesquisas posteriores concentraram-se na tentativa de colmatar a desconexão entre as duas principais visões da função do hipocampo como sendo dividida entre memória e cognição espacial. Em alguns estudos, estas áreas foram expandidas até ao ponto de quase convergência. Na tentativa de conciliar as duas visões díspares, sugere-se que uma visão mais ampla da função do hipocampo seja adotada e vista como tendo um papel que abrange tanto a organização da experiência (mapeamento mental, conforme o conceito original de Tolman em 1948) e o comportamento direcional visto como estando envolvido em todas as áreas da cognição, de modo que a função do hipocampo pode ser vista como um sistema mais amplo que incorpora tanto a memória quanto as perspectivas espaciais em seu papel que envolve o uso de um amplo escopo de mapas cognitivos. Isto se relaciona com o behaviorismo proposital nascido do objetivo original de Tolman de identificar os mecanismos e propósitos cognitivos complexos que guiavam o comportamento.
Também foi proposto que a atividade de aumento dos neurônios do hipocampo está associada espacialmente, e foi sugerido que os mecanismos de memória e planejamento evoluíram a partir de mecanismos de navegação e que seus algoritmos neuronais eram basicamente os mesmos.
Muitos estudos fizeram uso de técnicas de neuroimagem, como a ressonância magnética funcional (fMRI), e foi observado um papel funcional no conflito abordagem-evitação. O hipocampo anterior parece estar envolvido na tomada de decisões no processamento de conflitos para evitar abordagem. Sugere-se que as funções de memória, cognição espacial e processamento de conflitos podem ser vistas como trabalhando juntas e não mutuamente exclusivas.
Papel na memória
Psicólogos e neurocientistas geralmente concordam que o hipocampo desempenha um papel importante na formação de novas memórias sobre eventos vivenciados (memória episódica ou autobiográfica). Parte desta função é o envolvimento do hipocampo na detecção de novos eventos, lugares e estímulos. Alguns pesquisadores consideram o hipocampo como parte de um sistema maior de memória do lobo temporal medial, responsável pela memória declarativa geral (memórias que podem ser verbalizadas explicitamente - estas incluiriam, por exemplo, memória para fatos além da memória episódica). O hipocampo também codifica o contexto emocional da amígdala. Em parte, é por isso que retornar a um local onde ocorreu um evento emocional pode evocar essa emoção. Existe uma profunda conexão emocional entre memórias episódicas e lugares.
Devido à simetria bilateral, o cérebro possui um hipocampo em cada hemisfério cerebral. Se ocorrer dano ao hipocampo em apenas um hemisfério, deixando a estrutura intacta no outro hemisfério, o cérebro pode manter o funcionamento da memória quase normal. Danos graves aos hipocampos em ambos os hemisférios resultam em dificuldades profundas na formação de novas memórias (amnésia anterógrada) e muitas vezes também afetam memórias formadas antes da ocorrência do dano (amnésia retrógrada). Embora o efeito retrógrado normalmente se prolongue muitos anos antes do dano cerebral, em alguns casos permanecem memórias mais antigas. Esta retenção de memórias mais antigas leva à ideia de que a consolidação ao longo do tempo envolve a transferência de memórias do hipocampo para outras partes do cérebro. Experimentos utilizando transplante intra-hipocampal de células do hipocampo em primatas com lesões neurotóxicas do hipocampo mostraram que o hipocampo é necessário para a formação e recuperação, mas não para o armazenamento, de memórias. Foi demonstrado que uma diminuição no volume de várias partes do hipocampo nas pessoas leva a deficiências específicas de memória. Em particular, a eficiência da retenção da memória verbal está relacionada com as partes anteriores do hipocampo direito e esquerdo. A cabeça direita do hipocampo está mais envolvida nas funções executivas e na regulação durante a recuperação da memória verbal. A cauda do hipocampo esquerdo tende a estar intimamente relacionada com a capacidade de memória verbal.
Os danos ao hipocampo não afetam alguns tipos de memória, como a capacidade de aprender novas habilidades (tocar um instrumento musical ou resolver certos tipos de quebra-cabeças, por exemplo). Esse fato sugere que tais habilidades dependem de diferentes tipos de memória (memória processual) e de diferentes regiões cerebrais. Além disso, pacientes amnésicos frequentemente apresentam sintomas "implícitos" memória para experiências mesmo na ausência de conhecimento consciente. Por exemplo, pacientes solicitados a adivinhar qual dos dois rostos viram mais recentemente podem dar a resposta correta na maioria das vezes, apesar de afirmarem que nunca viram nenhum dos rostos antes. Alguns pesquisadores distinguem entre recordação consciente, que depende do hipocampo, e familiaridade, que depende de porções do lobo temporal medial.
Quando os ratos são expostos a um evento de aprendizagem intenso, eles podem reter uma memória do evento para o resto da vida, mesmo após uma única sessão de treinamento. A memória de tal evento parece ser armazenada primeiro no hipocampo, mas esse armazenamento é transitório. Grande parte do armazenamento de longo prazo da memória parece ocorrer no córtex cingulado anterior. Quando um evento de aprendizagem tão intenso foi aplicado experimentalmente, mais de 5.000 regiões de DNA metiladas de forma diferente apareceram no genoma neuronal do hipocampo dos ratos uma hora e 24 horas após o treinamento. Essas alterações no padrão de metilação ocorreram em muitos genes que foram regulados negativamente, muitas vezes devido à formação de novos locais de 5-metilcitosina em regiões ricas em CpG do genoma. Além disso, muitos outros genes foram regulados positivamente, provavelmente devido à remoção de grupos metil de 5-metilcitosinas (5mCs) previamente existentes no DNA. A desmetilação de 5mC pode ser realizada por várias proteínas agindo em conjunto, incluindo enzimas TET, bem como enzimas da via de reparo por excisão de bases de DNA (ver Epigenética na aprendizagem e na memória).
Papel na memória espacial e navegação
Estudos em ratos e camundongos que se movem livremente mostraram que muitos neurônios do hipocampo atuam como células locais que se agrupam em campos locais, e essas explosões de potenciais de ação disparam quando o animal passa por um local específico. Esta atividade neural relacionada ao local no hipocampo também foi relatada em macacos que se movimentavam pela sala enquanto estavam em uma cadeira de contenção. No entanto, as células de lugar podem ter disparado em relação ao local para onde o macaco estava olhando, e não à sua localização real na sala. Ao longo de muitos anos, muitos estudos foram realizados sobre respostas locais em roedores, que forneceram uma grande quantidade de informações. As respostas das células locais são mostradas pelas células piramidais no hipocampo e pelas células granulares no giro denteado. Outras células, em menor proporção, são interneurônios inibitórios e muitas vezes apresentam variações relacionadas ao local em sua taxa de disparo, que são muito mais fracas. Há pouca ou nenhuma topografia espacial na representação; em geral, as células próximas umas das outras no hipocampo apresentam padrões de disparo espacial não correlacionados. As células locais são normalmente quase silenciosas quando um rato se move fora do campo local, mas atingem taxas sustentadas de até 40 Hz quando o rato está próximo do centro. A atividade neural amostrada de 30 a 40 células locais escolhidas aleatoriamente carrega informações suficientes para permitir que a localização de um rato seja reconstruída com alta confiança. O tamanho dos campos locais varia em um gradiente ao longo do comprimento do hipocampo, com células na extremidade dorsal mostrando os campos menores, células próximas ao centro mostrando campos maiores e células na ponta ventral mostrando campos que cobrem todo o ambiente. Em alguns casos, a taxa de disparo das células do hipocampo depende não apenas do local, mas também da direção em que o rato está se movendo, do destino para o qual está viajando ou de outras variáveis relacionadas à tarefa. O disparo das células locais é cronometrado em relação às ondas teta locais, um processo denominado precessão de fase.
Em humanos, células com padrões de disparo específicos de localização foram relatadas durante um estudo com pacientes com epilepsia resistente a medicamentos. Eles estavam sendo submetidos a um procedimento invasivo para localizar a origem das convulsões, com vistas à ressecção cirúrgica. Os pacientes tiveram eletrodos de diagnóstico implantados no hipocampo e depois usaram um computador para se movimentar em uma cidade de realidade virtual. Estudos semelhantes de imagens cerebrais em navegação mostraram que o hipocampo está ativo. Foi realizado um estudo com motoristas de táxi. Os motoristas de táxi preto de Londres precisam aprender a localização de um grande número de lugares e as rotas mais rápidas entre eles para passarem em um teste rigoroso conhecido como The Knowledge, a fim de obterem uma licença para operar. Um estudo mostrou que a parte posterior do hipocampo é maior nesses motoristas do que no público em geral, e que existe uma correlação positiva entre o tempo de atuação como motorista e o aumento do volume dessa parte. Verificou-se também que o volume total do hipocampo permaneceu inalterado, pois o aumento observado na parte posterior foi feito em detrimento da parte anterior, que apresentou uma diminuição relativa de tamanho. Não houve efeitos adversos relatados desta disparidade nas proporções do hipocampo. Outro estudo mostrou resultados opostos em indivíduos cegos. A parte anterior do hipocampo direito era maior e a parte posterior menor, em comparação com indivíduos videntes.
Existem várias células de navegação no cérebro que estão no próprio hipocampo ou estão fortemente conectadas a ele, como as células de velocidade presentes no córtex entorrinal medial. Juntas, essas células formam uma rede que serve como memória espacial. As primeiras células deste tipo descobertas na década de 1970 foram as células de lugar, o que levou à ideia do hipocampo actuar para fornecer uma representação neural do ambiente num mapa cognitivo. Quando o hipocampo está disfuncional, a orientação é afetada; as pessoas podem ter dificuldade em lembrar como chegaram a um local e como proceder. Perder-se é um sintoma comum de amnésia. Estudos com animais demonstraram que é necessário um hipocampo intacto para a aprendizagem inicial e a retenção a longo prazo de algumas tarefas de memória espacial, em particular aquelas que exigem encontrar o caminho para um objetivo oculto. Outras células foram descobertas desde a descoberta das células locais no cérebro dos roedores que estão no hipocampo ou no córtex entorrinal. Estas foram designadas como células de direção principal, células de grade e células de limite. Acredita-se que as células de velocidade forneçam informações para as células da grade do hipocampo.
Papel no processamento de conflitos para evitar abordagem
O conflito entre abordagem e evitação ocorre quando é apresentada uma situação que pode ser gratificante ou punitiva, e a tomada de decisão resultante tem sido associada à ansiedade. Os resultados da fMRI de estudos sobre tomada de decisão de evitação de abordagem encontraram evidências de um papel funcional que não é explicado pela memória de longo prazo ou pela cognição espacial. Os resultados gerais mostraram que o hipocampo anterior é sensível ao conflito e que pode fazer parte de uma rede cortical e subcortical maior, considerada importante na tomada de decisões em condições incertas.
Uma revisão faz referência a uma série de estudos que mostram o envolvimento do hipocampo em tarefas de conflito. Os autores sugerem que um desafio é compreender como o processamento de conflitos se relaciona com as funções de navegação espacial e memória e como todas estas funções não precisam ser mutuamente exclusivas.
Eletroencefalografia
O hipocampo mostra dois "modos" de atividade, cada um associado a um padrão distinto de atividade da população neural e ondas de atividade elétrica medidas por um eletroencefalograma (EEG). Esses modos recebem o nome dos padrões de EEG associados a eles: teta e grande atividade irregular (LIA). As principais características descritas a seguir referem-se ao rato, que é o animal mais estudado.
O modo teta aparece durante estados de comportamento ativo e alerta (especialmente locomoção) e também durante o sono REM (sonho). No modo teta, o EEG é dominado por grandes ondas regulares com faixa de frequência de 6 a 9 Hz, e os principais grupos de neurônios do hipocampo (células piramidais e células granulares) apresentam atividade populacional esparsa, o que significa que em qualquer curto intervalo de tempo, a grande maioria das células fica silenciosa, enquanto a pequena fração restante dispara em taxas relativamente altas, até 50 picos por segundo para as mais ativas delas. Uma célula ativa normalmente permanece ativa por meio segundo a alguns segundos. À medida que o rato se comporta, as células ativas ficam em silêncio e novas células tornam-se ativas, mas a percentagem global de células ativas permanece mais ou menos constante. Em muitas situações, a atividade celular é determinada em grande parte pela localização espacial do animal, mas outras variáveis comportamentais também a influenciam claramente.
O modo LIA aparece durante o sono de ondas lentas (sem sonhos) e também durante estados de imobilidade em vigília, como descansar ou comer. No modo LIA, o EEG é dominado por ondas agudas que são grandes deflexões do sinal EEG cronometradas aleatoriamente, com duração de 25 a 50 milissegundos. Ondas agudas são frequentemente geradas em conjuntos, com conjuntos contendo até 5 ou mais ondas agudas individuais e durando até 500 ms. A atividade de pico dos neurônios dentro do hipocampo está altamente correlacionada com a atividade das ondas agudas. A maioria dos neurônios diminui sua taxa de disparo entre ondas agudas; no entanto, durante uma onda acentuada, há um aumento dramático na taxa de disparos em até 10% da população do hipocampo
Esses dois modos de atividade do hipocampo podem ser observados tanto em primatas quanto em ratos, com a exceção de que tem sido difícil observar uma ritmicidade teta robusta no hipocampo dos primatas. Existem, no entanto, ondas agudas qualitativamente semelhantes e mudanças semelhantes dependentes do estado na atividade da população neural.
Ritmo teta
As correntes subjacentes que produzem a onda teta são geradas principalmente por camadas neurais densamente compactadas do córtex entorrinal, CA3, e pelos dendritos das células piramidais. A onda teta é um dos maiores sinais observados no EEG e é conhecida como ritmo teta do hipocampo. Em algumas situações, o EEG é dominado por ondas regulares de 3 a 10 Hz, muitas vezes continuando por muitos segundos. Estes refletem potenciais de membrana subliminares e modulam fortemente o pico dos neurônios do hipocampo e sincronizam através do hipocampo em um padrão de ondas viajantes. O circuito trissináptico é um relé de neurotransmissão no hipocampo que interage com muitas regiões do cérebro. A partir de estudos com roedores, foi proposto que o circuito trissináptico gera o ritmo teta do hipocampo.
A ritmicidade teta é muito óbvia em coelhos e roedores e também está claramente presente em cães e gatos. Ainda não está claro se o teta pode ser visto em primatas. Nos ratos (os animais que foram mais extensivamente estudados), o teta é observado principalmente em duas condições: primeiro, quando um animal está andando ou de alguma outra forma interagindo ativamente com o ambiente; segundo, durante o sono REM. A função do teta ainda não foi explicada de forma convincente, embora numerosas teorias tenham sido propostas. A hipótese mais popular tem sido relacioná-lo com a aprendizagem e a memória. Um exemplo seria a fase com a qual os ritmos teta, no momento da estimulação de um neurônio, moldam o efeito dessa estimulação sobre suas sinapses. O que se quer dizer aqui é que os ritmos teta podem afetar os aspectos da aprendizagem e da memória que dependem da plasticidade sináptica. Está bem estabelecido que lesões do septo medial - o nó central do sistema teta - causam graves perturbações de memória. Contudo, o septo medial é mais do que apenas o controlador de teta; é também a principal fonte de projeções colinérgicas para o hipocampo. Não foi estabelecido que as lesões septais exerçam seus efeitos especificamente pela eliminação do ritmo teta.
Ondas fortes
Durante o sono ou o repouso, quando um animal não está envolvido com o ambiente ao seu redor, o EEG do hipocampo mostra um padrão de ondas lentas irregulares, um pouco maiores em amplitude do que as ondas teta. Este padrão é ocasionalmente interrompido por grandes ondas chamadas ondas agudas. Esses eventos estão associados a picos de atividade com duração de 50 a 100 milissegundos nas células piramidais de CA3 e CA1. Eles também estão associados a oscilações de EEG de alta frequência e curta duração, chamadas "ondulações', com frequências na faixa de 150 a 200 Hz em ratos, e juntas são conhecidas como ondas agudas e ondulações. As ondas agudas são mais frequentes durante o sono, quando ocorrem a uma taxa média de cerca de 1 por segundo (em ratos), mas num padrão temporal muito irregular. Ondas agudas são menos frequentes durante estados de vigília inativos e geralmente são menores. Ondas acentuadas também foram observadas em humanos e macacos. Nos macacos, as ondas agudas são robustas, mas não ocorrem com tanta frequência como nos ratos.
Um dos aspectos mais interessantes das ondas agudas é que elas parecem estar associadas à memória. Wilson e McNaughton 1994, e vários estudos posteriores, relataram que quando as células locais do hipocampo têm campos de disparo espaciais sobrepostos (e, portanto, muitas vezes disparam quase simultaneamente), elas tendem a mostrar atividade correlacionada durante o sono após a sessão comportamental. Descobriu-se que esse aumento de correlação, comumente conhecido como reativação, ocorre principalmente durante ondas agudas. Foi proposto que as ondas agudas são, na verdade, reativações de padrões de atividade neural que foram memorizados durante o comportamento, impulsionados pelo fortalecimento das conexões sinápticas dentro do hipocampo. Essa ideia constitui um componente-chave da “memória de dois estágios”; teoria, defendida por Buzsáki e outros, que propõe que as memórias são armazenadas no hipocampo durante o comportamento e posteriormente transferidas para o neocórtex durante o sono. Ondas agudas na teoria hebbiana são vistas como estímulos persistentemente repetidos por células pré-sinápticas, de células pós-sinápticas que são sugeridas para conduzir mudanças sinápticas nos alvos corticais das vias de saída do hipocampo. A supressão de ondas e ondulações agudas durante o sono ou durante a imobilidade pode interferir nas memórias expressas no nível do comportamento; no entanto, o código de célula de lugar CA1 recém-formado pode ressurgir mesmo após um sono com ondas e ondulações agudas abolidas, em espaços não espaciais. -tarefas exigentes.
Potenciação a longo prazo
Pelo menos desde a época de Ramon y Cajal (1852–1934), os psicólogos especulam que o cérebro armazena memória alterando a força das conexões entre neurônios que estão simultaneamente ativos. Esta ideia foi formalizada por Donald Hebb em 1949, mas durante muitos anos permaneceu sem explicação. Em 1973, Tim Bliss e Terje Lømo descreveram um fenômeno no hipocampo do coelho que parecia atender às especificações de Hebb: uma mudança na capacidade de resposta sináptica induzida por uma breve e forte ativação e durando horas, dias ou mais. Este fenômeno logo foi chamado de potenciação de longo prazo (LTP). Como mecanismo candidato à memória de longo prazo, a LTP tem sido estudada intensivamente desde então e muito se aprendeu sobre ela. No entanto, reconhece-se que a complexidade e a variedade das cascatas de sinalização intracelular que podem desencadear a LTP impedem uma compreensão mais completa.
O hipocampo é um local particularmente favorável para o estudo da LTP devido às suas camadas de neurônios densamente compactadas e bem definidas, mas tipos semelhantes de alterações sinápticas dependentes de atividade também foram observados em muitas outras áreas do cérebro. A forma mais bem estudada de LTP foi observada em CA1 do hipocampo e ocorre em sinapses que terminam em espinhas dendríticas e utilizam o neurotransmissor glutamato. As alterações sinápticas dependem de um tipo especial de receptor de glutamato, o receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), um receptor de superfície celular que tem a propriedade especial de permitir que o cálcio entre na coluna pós-sináptica apenas quando ocorrem ativação pré-sináptica e despolarização pós-sináptica. ao mesmo tempo. Drogas que interferem nos receptores NMDA bloqueiam a LTP e têm efeitos importantes em alguns tipos de memória, especialmente na memória espacial. Camundongos geneticamente modificados que são modificados para desabilitar o mecanismo LTP também geralmente apresentam graves déficits de memória.
Transtornos
Envelhecimento
As condições relacionadas com a idade, como a doença de Alzheimer e outras formas de demência (para as quais a perturbação do hipocampo é um dos primeiros sinais) têm um impacto grave em muitos tipos de cognição, incluindo a memória. Mesmo o envelhecimento normal está associado a um declínio gradual em alguns tipos de memória, incluindo a memória episódica e a memória de trabalho (ou memória de curto prazo). Como se pensa que o hipocampo desempenha um papel central na memória, tem havido um interesse considerável na possibilidade de que o declínio relacionado com a idade possa ser causado pela deterioração do hipocampo. Alguns estudos iniciais relataram perda substancial de neurônios no hipocampo de pessoas idosas, mas estudos posteriores utilizando técnicas mais precisas encontraram apenas diferenças mínimas. Da mesma forma, alguns estudos de ressonância magnética relataram encolhimento do hipocampo em idosos, mas outros estudos não conseguiram reproduzir este achado. Existe, no entanto, uma relação confiável entre o tamanho do hipocampo e o desempenho da memória; de modo que, onde houver redução relacionada à idade, o desempenho da memória será prejudicado. Há também relatos de que as tarefas de memória tendem a produzir menos ativação do hipocampo nos idosos do que nos jovens. Além disso, um ensaio clínico randomizado publicado em 2011 descobriu que o exercício aeróbico poderia aumentar o tamanho do hipocampo em adultos com idades entre 55 e 80 anos e também melhorar a memória espacial.
Estresse
O hipocampo contém altos níveis de receptores de glicocorticóides, o que o torna mais vulnerável ao estresse de longo prazo do que a maioria das outras áreas do cérebro. Há evidências de que humanos que passaram por estresse traumático grave e duradouro apresentam atrofia do hipocampo mais do que de outras partes do cérebro. Esses efeitos aparecem no transtorno de estresse pós-traumático e podem contribuir para a atrofia do hipocampo relatada na esquizofrenia e na depressão grave. O volume anterior do hipocampo em crianças está positivamente correlacionado com a renda familiar dos pais e acredita-se que essa correlação seja mediada pelo estresse relacionado à renda. Um estudo recente também revelou atrofia como resultado da depressão, mas isso pode ser interrompido com antidepressivos, mesmo que não sejam eficazes no alívio de outros sintomas.
O estresse crônico que resulta em níveis elevados de glicocorticóides, principalmente de cortisol, é considerado uma causa de atrofia neuronal no hipocampo. Essa atrofia resulta em um menor volume do hipocampo, que também é observado na síndrome de Cushing. Os níveis mais elevados de cortisol na síndrome de Cushing geralmente são resultado de medicamentos tomados para outras condições. A perda neuronal também ocorre como resultado de neurogênese prejudicada. Outro fator que contribui para um menor volume do hipocampo é a retração dendrítica, onde os dendritos são encurtados em comprimento e reduzidos em número, em resposta ao aumento de glicocorticóides. Essa retração dendrítica é reversível. Após o tratamento com medicação para reduzir o cortisol na síndrome de Cushing, o volume do hipocampo é restaurado em até 10%. Esta mudança é considerada devida à reforma dos dendritos. Essa restauração dendrítica também pode acontecer quando o estresse é removido. Há, no entanto, evidências derivadas principalmente de estudos utilizando ratos de que o estresse que ocorre logo após o nascimento pode afetar a função do hipocampo de maneiras que persistem ao longo da vida.
As respostas específicas do sexo ao estresse também foram demonstradas em ratos como tendo um efeito no hipocampo. O estresse crônico no rato macho mostrou retração dendrítica e perda celular na região CA3, mas isso não foi demonstrado na fêmea. Acreditava-se que isso se devia aos hormônios ovarianos neuroprotetores. Em ratos, os danos ao DNA aumentam no hipocampo sob condições de estresse.
Epilepsia
O hipocampo é uma das poucas regiões do cérebro onde novos neurônios são gerados. Este processo de neurogênese está confinado ao giro denteado. A produção de novos neurônios pode ser afetada positivamente pelo exercício ou negativamente pelas crises epilépticas.
As convulsões na epilepsia do lobo temporal podem afetar o desenvolvimento normal de novos neurônios e causar danos aos tecidos. A esclerose hipocampal, incluindo a esclerose do corno de Ammon, específica do lobo temporal mesial, é o tipo mais comum de dano tecidual. Contudo, ainda não está claro se a epilepsia é geralmente causada por anomalias do hipocampo ou se o hipocampo é danificado pelos efeitos cumulativos das convulsões. No entanto, em ambientes experimentais onde convulsões repetitivas são induzidas artificialmente em animais, o dano ao hipocampo é um resultado frequente. Isto pode ser uma consequência da concentração de receptores excitáveis de glutamato no hipocampo. A hiperexcitabilidade pode levar à citotoxicidade e morte celular. Também pode ter algo a ver com o hipocampo ser um local onde novos neurônios continuam a ser criados ao longo da vida e com anormalidades nesse processo.
Esquizofrenia
As causas da esquizofrenia não são bem compreendidas, mas inúmeras anormalidades na estrutura cerebral foram relatadas. As alterações mais investigadas envolvem o córtex cerebral, mas também foram descritos efeitos no hipocampo. Muitos relatórios encontraram reduções no tamanho do hipocampo em pessoas com esquizofrenia. O hipocampo esquerdo parece ser mais afetado que o direito. As mudanças observadas foram amplamente aceitas como resultado de um desenvolvimento anormal. Não está claro se as alterações do hipocampo desempenham algum papel na causa dos sintomas psicóticos que são a característica mais importante da esquizofrenia. Foi sugerido que, com base em trabalhos experimentais utilizando animais, a disfunção do hipocampo poderia produzir uma alteração na liberação de dopamina nos gânglios da base, afetando indiretamente a integração de informações no córtex pré-frontal. Também foi sugerido que a disfunção do hipocampo pode ser responsável pelos distúrbios na memória de longo prazo frequentemente observados.
Estudos de ressonância magnética descobriram um volume cerebral menor e ventrículos maiores em pessoas com esquizofrenia - no entanto, os pesquisadores não sabem se o encolhimento é causado pela esquizofrenia ou pela medicação. Foi demonstrado que o hipocampo e o tálamo apresentam volume reduzido; e o volume do globo pálido aumenta. Os padrões corticais estão alterados e foi observada uma redução no volume e na espessura do córtex, particularmente nos lobos frontal e temporal. Foi ainda proposto que muitas das alterações observadas estão presentes no início do distúrbio, o que dá peso à teoria de que existe um neurodesenvolvimento anormal.
O hipocampo tem sido visto como central na patologia da esquizofrenia, tanto nos efeitos neurais quanto nos fisiológicos. Tem sido geralmente aceito que existe uma conectividade sináptica anormal subjacente à esquizofrenia. Várias linhas de evidência implicam mudanças na organização sináptica e na conectividade, dentro e a partir do hipocampo. Muitos estudos encontraram disfunção no circuito sináptico dentro do hipocampo e sua atividade no córtex pré-frontal. As vias glutamatérgicas foram amplamente afetadas. O subcampo CA1 é considerado o menos envolvido dos outros subcampos, e CA4 e o subículo foram relatados em outros lugares como sendo as áreas mais implicadas. A revisão concluiu que a patologia pode ser devida à genética, ao neurodesenvolvimento defeituoso ou à plasticidade neural anormal. Concluiu-se ainda que a esquizofrenia não se deve a nenhuma doença neurodegenerativa conhecida. O dano oxidativo ao DNA aumenta substancialmente no hipocampo de pacientes idosos com esquizofrenia crônica.
Amnésia global transitória
A amnésia global transitória é uma perda dramática, repentina, temporária e quase total da memória de curto prazo. Várias causas foram levantadas, incluindo isquemia, epilepsia, enxaqueca e perturbação do fluxo sanguíneo venoso cerebral, levando à isquemia de estruturas como o hipocampo, que estão envolvidas na memória.
Não houve comprovação científica de qualquer causa. No entanto, estudos de ressonância magnética ponderada por difusão realizados 12 a 24 horas após um episódio mostraram que há pequenas lesões semelhantes a pontos no hipocampo. Estas descobertas sugeriram uma possível implicação dos neurônios CA1 tornados vulneráveis pelo estresse metabólico.
TEPT
Alguns estudos mostram correlação entre volume reduzido do hipocampo e transtorno de estresse pós-traumático (TEPT). Um estudo com veteranos de combate da Guerra do Vietnã com TEPT mostrou uma redução de 20% no volume do hipocampo em comparação com veteranos que não sofreram tais sintomas. Esta descoberta não foi replicada em pacientes com TEPT crônico traumatizados em um acidente de avião em um show aéreo em 1988 (Ramstein, Alemanha). Acontece também que irmãos gémeos não combatentes de veteranos do Vietname com TEPT também tinham hipocampos mais pequenos do que outros controlos, levantando questões sobre a natureza da correlação. Um estudo de 2016 reforçou a teoria de que um hipocampo menor aumenta o risco de transtorno de estresse pós-traumático, e um hipocampo maior aumenta a probabilidade de um tratamento eficaz.
Microcefalia
A atrofia do hipocampo foi caracterizada em pessoas com microcefalia, e modelos de camundongos com mutações WDR62 que recapitulam mutações pontuais humanas mostraram uma deficiência no desenvolvimento e na neurogênese do hipocampo.
Outros animais
Outros mamíferos
O hipocampo tem uma aparência geralmente semelhante em todos os mamíferos, desde monotremados, como a equidna, até primatas, como os humanos. A proporção entre o tamanho do hipocampo e o tamanho do corpo aumenta amplamente, sendo cerca de duas vezes maior para os primatas do que para a equidna. No entanto, não aumenta nem perto da taxa da proporção do neocórtex em relação ao tamanho do corpo. Portanto, o hipocampo ocupa uma fração muito maior do manto cortical nos roedores do que nos primatas. Em humanos adultos, o volume do hipocampo em cada lado do cérebro é de cerca de 3,0 a 3,5 cm3 em comparação com 320 a 420 cm3 do volume do neocórtex.
Existe também uma relação geral entre o tamanho do hipocampo e a memória espacial. Quando são feitas comparações entre espécies semelhantes, aquelas que possuem maior capacidade de memória espacial tendem a apresentar maiores volumes de hipocampo. Esta relação também se estende às diferenças sexuais; em espécies onde machos e fêmeas apresentam fortes diferenças na capacidade de memória espacial, eles também tendem a apresentar diferenças correspondentes no volume do hipocampo.
Outros vertebrados
As espécies não-mamíferas não possuem uma estrutura cerebral semelhante à do hipocampo dos mamíferos, mas possuem uma que é considerada homóloga a ele. O hipocampo, como apontado acima, é essencialmente parte do alocórtex. Apenas os mamíferos têm um córtex totalmente desenvolvido, mas a estrutura a partir da qual ele evoluiu, chamada pálio, está presente em todos os vertebrados, mesmo nos mais primitivos, como a lampreia ou o peixe-bruxa. O pálio é geralmente dividido em três zonas: medial, lateral e dorsal. O pálio medial forma o precursor do hipocampo. Não se assemelha visualmente ao hipocampo porque as camadas não são deformadas em forma de S ou envolvidas pelo giro denteado, mas a homologia é indicada por fortes afinidades químicas e funcionais. Existem agora evidências de que estas estruturas semelhantes ao hipocampo estão envolvidas na cognição espacial em aves, répteis e peixes.
Pássaros
Em aves, a correspondência está suficientemente bem estabelecida que a maioria dos anatomistas se refere à zona palial medial como o "hipocampo aviário". Numerosas espécies de aves possuem fortes habilidades espaciais, em particular aquelas que armazenam alimentos. Há evidências de que as aves que armazenam alimentos têm um hipocampo maior do que outros tipos de aves e que danos ao hipocampo causam prejuízos na memória espacial.
Peixe
A história dos peixes é mais complexa. Nos peixes teleósteos (que constituem a grande maioria das espécies existentes), o prosencéfalo é distorcido em comparação com outros tipos de vertebrados: a maioria dos neuroanatomistas acredita que o prosencéfalo dos teleósteos é essencialmente evertido, como uma meia virada do avesso, de modo que as estruturas que ficam no interior, próximo aos ventrículos, para a maioria dos vertebrados, são encontrados no exterior nos peixes teleósteos, e vice-versa. Uma das consequências disso é que se pensa que o pálio medial (zona "hipocampal") de um vertebrado típico corresponde ao pálio lateral de um peixe típico. Foi demonstrado experimentalmente que vários tipos de peixes (particularmente peixes dourados) possuem fortes habilidades de memória espacial, formando até mesmo 'mapas cognitivos'; das áreas que habitam. Há evidências de que danos ao pálio lateral prejudicam a memória espacial. Ainda não se sabe se o pálio medial desempenha um papel semelhante em vertebrados ainda mais primitivos, como tubarões e raias, ou mesmo em lampreias e peixes-bruxa.
Insetos e moluscos
Alguns tipos de insectos, e moluscos como o polvo, também têm fortes capacidades de aprendizagem espacial e de navegação, mas estes parecem funcionar de forma diferente do sistema espacial dos mamíferos, pelo que ainda não há boas razões para pensar que tenham uma origem evolutiva comum; nem há semelhança suficiente na estrutura cerebral para permitir que algo semelhante a um “hipocampo” funcione. ser identificado nessas espécies. Alguns propuseram, no entanto, que os corpos em forma de cogumelo do inseto podem ter uma função semelhante à do hipocampo.
Modelos computacionais
Através de uma pesquisa minuciosa do hipocampo em diferentes organismos, foi coletado um banco de dados abrangente sobre morfologia, conectividade, fisiologia e modelos computacionais.
Imagens adicionais
Hippocampus destacado em verde em imagens de RM coronal T1
Hippocampus destacado em verde em imagens de RM sagital T1
Hippocampus destacado em verde em imagens transversais de RM T1
