Glicosídeo cardíaco

Glicosídeos cardíacos são uma classe de compostos orgânicos que aumentam a força de saída do coração e diminuem sua taxa de contrações inibindo a bomba celular de sódio-potássio ATPase. Seus usos médicos benéficos são como tratamentos para insuficiência cardíaca congestiva e arritmias cardíacas; no entanto, sua toxicidade relativa os impede de serem amplamente utilizados. Mais comumente encontrados como metabólitos secundários em várias plantas, como plantas dedaleira, esses compostos, no entanto, têm uma gama diversificada de efeitos bioquímicos em relação à função das células cardíacas e também foram sugeridos para uso no tratamento do câncer.

Classificação

Estrutura geral

A estrutura geral de um glicosídeo cardíaco consiste em uma molécula esteróide ligada a um açúcar (glicosídeo) e um grupo R. O núcleo esteróide consiste em quatro anéis fundidos aos quais outros grupos funcionais, como grupos metil, hidroxila e aldeído, podem ser ligados para influenciar a atividade biológica geral da molécula. Os glicosídeos cardíacos também variam nos grupos ligados em cada extremidade do esteroide. Especificamente, diferentes grupos de açúcar ligados na extremidade do açúcar do esteróide podem alterar a solubilidade e a cinética da molécula; no entanto, a porção lactona na extremidade do grupo R serve apenas para uma função estrutural.

Em particular, a estrutura do anel ligado na extremidade R da molécula permite que ela seja classificada como cardenólida ou bufadienólida. Os cardenolídeos diferem dos bufadienolídeos devido à presença de um "enolídeo," um anel de cinco membros com uma única ligação dupla, na extremidade lactona. Os bufadienolídeos, por outro lado, contêm um "dienolídeo," um anel de seis membros com duas ligações duplas, na extremidade da lactona. Embora os compostos de ambos os grupos possam ser usados para influenciar o débito cardíaco, os cardenolídeos são mais comumente usados medicinalmente, principalmente devido à ampla disponibilidade das plantas das quais são derivados.

Classificação

Os glicosídeos cardíacos podem ser categorizados mais especificamente com base na planta da qual são derivados, como na lista a seguir. Por exemplo, os cardenolídeos foram derivados principalmente das plantas dedaleira Digitalis purpurea e Digitalis lanata, enquanto os bufadienolídeos foram derivados do veneno do sapo-cururu Bufo marinus, de onde recebem o "bufo" parte de seu nome. Abaixo está uma lista de organismos dos quais os glicosídeos cardíacos podem ser derivados.

Exemplo da estrutura química de oleandrina, uma glicosídeo cardíaco tóxico potente extraída do arbusto Oleander.

Cardenolídeos vegetais

• Convallaria Majali (Lily of the Valley): convallatoxin
• Antiaris toxicaria (upas tree): antiarin
• O que é isso? (Strophanth vine): ouabain (g-strophanthin) e outros estrophanthins
• Digitalização de documentos e Digitalis purpurea (Woolly e roxo foxglove): digoxina, digitalização
• Oleano de Nerium (órvore de areia):
• Asclepias sp. Oleandrin
• Adonis vernalis (Olho de faisão de primavera): adonitoxin
• Revisão de Kalanchoe e outros Kalanchoe espécies: daigremontianin
• Erysimuminstalação (flor de parede de madeira) e outros Erysimum espécies
• Cerbera manghas (árvore de suicídio): cerberina

Outros cardenolídeos

• algumas espécies de besouros de Chrysolina, incluindo Crysolina coerula, têm glicosídeos cardíacos (incluindo Xilose) em suas glândulas defensivas.

Bufadienolídeos

• Leonurus cardiaca (motherwort): scillarenin
• Drimia maritima - Proscillaridine. A
• Bufo marinus (toad de cana): vários bufadienolides – ver também veneno de sapo
• Revisão de Kalanchoe e outros Kalanchoe espécie: daigremontianin e outros
• Helleborus (hellebore)

Mecanismo de ação

Glicosídeos cardíacos afetam a bomba sódio-potássio ATPase nas células musculares cardíacas para alterar sua função. Normalmente, essas bombas de sódio-potássio movem os íons de potássio para dentro e os íons de sódio para fora. Os glicosídeos cardíacos, no entanto, inibem essa bomba, estabilizando-a no estado de transição E2-P, de modo que o sódio não pode ser expulso: a concentração intracelular de sódio aumenta. Com relação ao movimento do íon potássio, como tanto os glicosídeos cardíacos quanto o potássio competem pela ligação à bomba ATPase, alterações na concentração extracelular de potássio podem potencialmente levar à alteração da eficácia do medicamento. No entanto, controlando cuidadosamente a dosagem, tais efeitos adversos podem ser evitados. Continuando com o mecanismo, níveis elevados de sódio intracelular inibem a função de um segundo trocador de íons de membrana, NCX, que é responsável por bombear íons de cálcio para fora da célula e íons de sódio em uma proporção de 3Na⁺
/Ca²⁺
. Assim, os íons de cálcio também não são expulsos e começarão a se acumular dentro da célula também.

A interrupção da homeostase do cálcio e o aumento das concentrações citoplasmáticas de cálcio causam aumento da captação de cálcio no retículo sarcoplasmático (RS) por meio do transportador SERCA2. Os estoques elevados de cálcio no RS permitem uma maior liberação de cálcio na estimulação, de modo que o miócito pode atingir uma contração mais rápida e mais poderosa por meio do ciclo das pontes cruzadas. O período refratário do nó AV é aumentado, de modo que os glicosídeos cardíacos também funcionam para diminuir a frequência cardíaca. Por exemplo, a ingestão de digoxina leva ao aumento do débito cardíaco e diminuição da frequência cardíaca sem alterações significativas na pressão arterial; esta qualidade permite que seja amplamente utilizado medicinalmente no tratamento de arritmias cardíacas.

Usos não cardíacos

Glicosídeos cardíacos foram identificados como senolíticos: eles podem eliminar seletivamente células senescentes que são mais sensíveis à ação inibidora da ATPase devido a alterações na membrana celular.

Significado clínico

Os glicosídeos cardíacos há muito servem como o principal tratamento médico para insuficiência cardíaca congestiva e arritmia cardíaca, devido aos seus efeitos de aumentar a força de contração muscular enquanto reduzem a frequência cardíaca. A insuficiência cardíaca é caracterizada pela incapacidade de bombear sangue suficiente para sustentar o corpo, possivelmente devido a uma diminuição no volume do sangue ou em sua força contrátil. Os tratamentos para a condição, portanto, concentram-se na redução da pressão arterial, de modo que o coração não precise exercer tanta força para bombear o sangue, ou no aumento direto da força contrátil do coração, para que o coração possa superar a pressão arterial mais alta.. Os glicosídeos cardíacos, como a digoxina e a digitoxina comumente usadas, lidam com o último, devido à sua atividade inotrópica positiva. Já as arritmias cardíacas são alterações no ritmo cardíaco, sejam elas mais rápidas (taquicardia) ou mais lentas (bradicardia). Os tratamentos medicinais para esta condição funcionam principalmente para neutralizar a taquicardia ou a fibrilação atrial, diminuindo a frequência cardíaca, como é feito pelos glicosídeos cardíacos.

No entanto, devido a questões de toxicidade e dosagem, os glicosídeos cardíacos foram substituídos por drogas sintéticas, como inibidores da ECA e betabloqueadores, e não são mais usados como tratamento médico primário para tais condições. Dependendo da gravidade da condição, porém, eles ainda podem ser usados em conjunto com outros tratamentos.

Toxicidade

Desde os tempos antigos, os humanos têm usado plantas contendo cardioglicosídeos e seus extratos brutos como revestimentos de flechas, auxiliares homicidas ou suicidas, venenos de rato, tônicos cardíacos, diuréticos e eméticos, principalmente devido à natureza tóxica desses compostos. Assim, embora os glicosídeos cardíacos tenham sido usados por sua função medicinal, sua toxicidade também deve ser reconhecida. Por exemplo, em 2008, os centros antivenenos dos EUA relataram 2.632 casos de toxicidade por digoxina e 17 casos de mortes relacionadas à digoxina. Como os glicosídeos cardíacos afetam os sistemas cardiovascular, neurológico e gastrointestinal, esses três sistemas podem ser usados para determinar os efeitos da toxicidade. O efeito desses compostos no sistema cardiovascular é motivo de preocupação, pois podem afetar diretamente a função do coração por meio de seus efeitos inotrópicos e cronotrópicos. Em termos de atividade inotrópica, a dosagem excessiva de glicosídeo cardíaco resulta em contrações cardíacas com maior força, pois mais cálcio é liberado do RS das células musculares cardíacas. A toxicidade também resulta em alterações na atividade cronotrópica do coração, resultando em vários tipos de disritmia e taquicardia ventricular potencialmente fatal. Essas disritmias são um efeito de um influxo de sódio e diminuição do limiar do potencial de membrana em repouso nas células musculares cardíacas. Quando tomados além de uma faixa de dosagem estreita específica para cada glicosídeo cardíaco em particular, esses compostos podem rapidamente se tornar perigosos. Em suma, eles interferem nos processos fundamentais que regulam o potencial de membrana. Eles são tóxicos para o coração, o cérebro e o intestino em doses que não são difíceis de alcançar. No coração, o efeito negativo mais comum é a contração ventricular prematura.