Fenciclidina

Fenciclidina ou fenilciclohexil piperidina (PCP), também conhecido como pó de anjo entre outros nomes, é um anestésico dissociativo usado principalmente de forma recreativa por seus efeitos significativos de alteração da mente. PCP pode causar alucinações, percepções distorcidas de sons e comportamento violento. Como droga recreativa, é normalmente fumada, mas pode ser ingerida por via oral, inalada ou injetada. Também pode ser misturado com cannabis ou tabaco.

Os efeitos adversos podem incluir convulsões, coma, dependência e aumento do risco de suicídio. Flashbacks podem ocorrer apesar da interrupção do uso. Quimicamente, o PCP é um membro da classe das arilciclohexilaminas e, farmacologicamente, é um anestésico dissociativo. O PCP funciona principalmente como um antagonista do receptor NMDA.

O PCP é mais comumente usado nos Estados Unidos. Enquanto o uso atingiu o pico nos EUA na década de 1970, entre 2005 e 2011 ocorreu um aumento nas visitas aos departamentos de emergência como resultado da droga. Em 2017, nos Estados Unidos, cerca de 1% das pessoas na 12ª série relataram o uso de PCP no ano anterior, enquanto 2,9% das pessoas com mais de 25 anos relataram usá-lo em algum momento de suas vidas.

Usos recreativos

Illicit PCP em várias formas apreendidas pela DEA.

A fenciclidina é usada por sua capacidade de induzir um estado dissociativo.

Efeitos

Os efeitos comportamentais podem variar de acordo com a dosagem. Doses baixas produzem dormência nas extremidades e intoxicação, caracterizadas por andar cambaleante e instável, fala arrastada, olhos vermelhos e perda de equilíbrio. Doses moderadas (5 a 10 mg intranasal ou 0,01 a 0,02 mg/kg por via intramuscular ou intravenosa) produzirão analgesia e anestesia. Altas doses podem levar a convulsões. A droga é muitas vezes produzida ilegalmente em condições mal controladas; isso significa que os usuários podem não saber a dose real que estão tomando.

Os efeitos psicológicos incluem mudanças graves na imagem corporal, perda dos limites do ego, paranóia e despersonalização. Psicose, agitação e disforia, alucinações, visão turva, euforia e impulsos suicidas também são relatados, bem como comportamento agressivo ocasional. Como muitas outras drogas, sabe-se que o PCP altera os estados de humor de maneira imprevisível, fazendo com que alguns indivíduos se afastem e outros fiquem animados. O PCP pode induzir sentimentos de força, poder e invulnerabilidade, bem como um efeito entorpecente na mente.

Estudos da Drug Abuse Warning Network na década de 1970 mostram que os relatos da mídia sobre a violência induzida pelo PCP são muito exagerados e que os incidentes de violência são incomuns e geralmente limitados a indivíduos com reputação de agressão, independentemente do uso de drogas. Embora incomuns, eventos de indivíduos intoxicados por PCP agindo de maneira imprevisível, possivelmente motivados por seus delírios ou alucinações, foram divulgados. Outros tipos de incidentes comumente citados incluem infligir danos à propriedade e automutilação de vários tipos, como arrancar os próprios dentes. Esses efeitos não foram observados em seu uso medicinal nas décadas de 1950 e 1960, no entanto, e relatos de violência física no PCP muitas vezes se mostraram infundados.

Doses recreativas da droga também ocasionalmente parecem induzir um estado psicótico, com comprometimento emocional e cognitivo que se assemelha a um episódio esquizofrênico. Os usuários geralmente relatam sentir-se afastados da realidade.

Os sintomas são resumidos pelo dispositivo mnemônico RED DANES: raiva, eritema (vermelhidão da pele), pupilas dilatadas, delírios, amnésia, nistagmo (oscilação do globo ocular ao mover-se lateralmente), excitação e ressecamento da pele.

Vício

O PCP é autoadministrado e induz a expressão de ΔFosB nos neurônios espinhosos médios do tipo D1 do núcleo accumbens e, portanto, sabe-se que o uso excessivo de PCP causa dependência. Os efeitos de recompensa e reforço do PCP são pelo menos parcialmente mediados pelo bloqueio dos receptores NMDA nas entradas glutamatérgicas para os neurônios espinhosos médios do tipo D1 no núcleo accumbens. Foi demonstrado que o PCP produz aversão condicionada ao lugar e preferência condicionada ao lugar em estudos com animais.

Esquizofrenia

Uma revisão de 2019 descobriu que a taxa de transição de um diagnóstico de psicose induzida por alucinógenos (que incluía PCP) para esquizofrenia era de 26%. Isso foi menor do que a psicose induzida por cannabis (34%), mas maior do que as psicoses induzidas por anfetaminas (22%), opioides (12%), álcool (10%) e sedativos (9%). Em comparação, a taxa de transição para a esquizofrenia para "breve, atípica e sem outra especificação" a psicose foi de 36%.

Métodos de administração

O PCP é facilmente acessível devido às várias vias de administração disponíveis. Mais comumente, a forma de pó da droga é inalada. O PCP também pode ser ingerido por via oral, injetado por via subcutânea ou intravenosa ou fumado misturado com maconha ou cigarros.

• O PCP pode ser ingerido através do tabagismo. "Fry" ou "sherm" são termos de rua para maconha ou cigarros de tabaco que são mergulhados no PCP e, em seguida, secos.
• O cloridrato de PCP pode ser insuflado (snorte), dependendo da pureza. Isso é mais frequentemente referido como "poeira do anjo".
• Uma pílula oral também pode ser comprimido a partir da forma de pó co-composto da droga. Este é geralmente referido como "pílula da paz".
• A base livre é bastante hidrofóbica e pode ser absorvida através da pele e membranas de muco (muitas vezes inadvertidamente). Esta forma da droga é comumente chamado de "wack".

Gestão da intoxicação

O tratamento da intoxicação por PCP consiste principalmente em cuidados de suporte – controle da respiração, circulação e temperatura corporal – e, nos estágios iniciais, tratamento dos sintomas psiquiátricos. Os benzodiazepínicos, como o lorazepam, são os medicamentos de escolha para controlar a agitação e as convulsões (quando presentes). Antipsicóticos típicos, como fenotiazinas e haloperidol, têm sido usados para controlar os sintomas psicóticos, mas podem produzir muitos efeitos colaterais indesejáveis – como distonia – e seu uso não é mais preferido; as fenotiazinas são particularmente arriscadas, pois podem diminuir o limiar convulsivo, piorar a hipertermia e aumentar os efeitos anticolinérgicos da PCP. Se for administrado um antipsicótico, recomenda-se haloperidol intramuscular.

A diurese ácida forçada (com cloreto de amônio ou, mais seguramente, ácido ascórbico) pode aumentar a depuração do PCP do corpo e foi recomendada de forma controversa no passado como uma medida de descontaminação. No entanto, sabe-se agora que apenas cerca de 10% de uma dose de PCP é removida pelos rins, o que tornaria o aumento da depuração urinária de pouca importância; além disso, a acidificação urinária é perigosa, pois pode induzir acidose e piorar a rabdomiólise (destruição muscular), uma manifestação não incomum da toxicidade do PCP.

Farmacologia

Farmacodinâmica

O PCP é bem conhecido por sua ação primária no receptor NMDA, um receptor ionotrópico de glutamato. Como tal, o PCP é um antagonista não competitivo do receptor NMDA. O papel do antagonismo de NMDAR no efeito do PCP, cetamina e agentes dissociativos relacionados foi publicado pela primeira vez no início dos anos 80 por David Lodge e colegas. Outros antagonistas dos receptores NMDA incluem cetamina, tiletamina, dextrometorfano, óxido nitroso e dizocilpina (MK-801).

A pesquisa também indica que o PCP inibe os receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs), entre outros mecanismos. Análogos de PCP exibem potência variável em receptores nACh e receptores NMDA. Os resultados demonstram que as interações pré-sinápticas de nAChRs e receptores NMDA influenciam a maturação pós-sináptica das sinapses glutamatérgicas e, consequentemente, afetam o desenvolvimento sináptico e a plasticidade no cérebro. Esses efeitos podem levar à inibição da atividade excitatória do glutamato em certas regiões do cérebro, como o hipocampo e o cerebelo, levando potencialmente à perda de memória como um dos efeitos do uso prolongado. Efeitos agudos no cerebelo se manifestam como alterações na pressão sanguínea, frequência respiratória, frequência cardíaca e perda da coordenação muscular durante a intoxicação.

PCP, como a cetamina, também atua como um potente agonista parcial do receptor D2High da dopamina em homogeneizado de cérebro de rato e tem afinidade com o receptor D₂High clonado humano. Essa atividade pode estar associada a algumas das outras características mais psicóticas da intoxicação por PCP, evidenciadas pelo uso bem-sucedido de antagonistas do receptor D₂ (como o haloperidol) no tratamento da psicose por PCP.

Além de suas interações bem exploradas com os receptores NMDA, o PCP também demonstrou inibir a recaptação de dopamina e, portanto, leva ao aumento dos níveis extracelulares de dopamina e, portanto, ao aumento da neurotransmissão dopaminérgica. No entanto, o PCP tem pouca afinidade com os transportadores de monoaminas humanos, incluindo o transportador de dopamina (DAT). Em vez disso, sua inibição da recaptação de monoamina pode ser mediada por interações com sítios alostéricos nos transportadores de monoamina. O PCP é notavelmente um ligante de alta afinidade do sítio PCP 2 (K_i = 154 nM), um sítio não bem caracterizado associado à inibição da recaptação de monoamina.

Estudos em ratos indicam que o PCP interage indiretamente com os receptores opioides (endorfina e encefalina) para produzir analgesia.

Um estudo de ligação avaliou o PCP em 56 locais, incluindo receptores e transportadores de neurotransmissores, e descobriu que o PCP tinha valores de K_i de >10.000 nM em todos os locais, exceto o local de dizocilpina (MK-801) do Receptor NMDA (K_i = 59 nM), o receptor σ2 (PC12) (K_i = 136 nM) e o transportador de serotonina (K_i = 2.234 nM). O estudo notavelmente encontrou valores K_i de >10.000 nM para o receptor D2, os receptores opioides, o receptor σ1 e os transportadores de dopamina e norepinefrina. Esses resultados sugerem que o PCP é um ligante altamente seletivo do receptor NMDAR e σ₂. No entanto, o PCP também pode interagir com sítios alostéricos nos transportadores de monoaminas para produzir inibição da recaptação de monoaminas.

Mecanismo de ação

A fenciclidina é um antagonista não competitivo do receptor NMDA que bloqueia a atividade do receptor NMDA para causar anestesia e analgesia sem causar depressão cardiorrespiratória. NMDA é um receptor excitatório no cérebro, quando ativado normalmente, o receptor atua como um canal iônico e há um influxo de íons positivos através do canal para causar a despolarização das células nervosas. A fenciclidina inibe o receptor NMDA ligando-se ao sítio de ligação específico da PCP localizado dentro do canal iônico. O local de ligação do PCP está próximo ao local de bloqueio do magnésio, o que pode explicar os efeitos inibitórios semelhantes. A ligação no sítio PCP é mediada por duas interações não covalentes dentro do receptor: ligação de hidrogênio e interação hidrofóbica. A ligação também é controlada pelo mecanismo de gating do canal iônico. Como o sítio PCP está localizado dentro do canal iônico, um coagonista como a glicina deve se ligar e abrir o canal para que o PCP entre, ligue-se ao sítio PCP e bloqueie o canal.

Neurotoxicidade

Alguns estudos descobriram que, como outros antagonistas dos receptores NMDA, o PCP pode causar um tipo de dano cerebral chamado lesões de Olney em ratos. Estudos conduzidos em ratos mostraram que altas doses do antagonista do receptor NMDA, dizocilpina, causaram a formação de vacúolos reversíveis em certas regiões da pele dos ratos. cérebros. Todos os estudos das lesões de Olney foram realizados apenas em animais não humanos e podem não se aplicar a humanos. Um estudo não publicado de Frank Sharp supostamente não mostrou nenhum dano pelo antagonista NDMA cetamina, uma droga estruturalmente semelhante, muito além das doses recreativas, mas devido ao estudo nunca ter sido publicado, sua validade é controversa.

O PCP também demonstrou causar alterações semelhantes à esquizofrenia nos níveis de N-acetilaspartato e N-acetilaspartilglutamato no cérebro de ratos, que são detectáveis tanto em ratos vivos quanto em após exame de necropsia do tecido cerebral. Também induz sintomas em humanos que imitam a esquizofrenia. O PCP não apenas produziu sintomas semelhantes à esquizofrenia, mas também produziu alterações eletroencefalográficas na via talamocortical (aumento do delta e diminuição do alfa) e no hipocampo (aumento das explosões teta) semelhantes às da esquizofrenia. O aumento induzido por PCP da liberação de dopamina pode vincular as hipóteses NMDA e dopamina da esquizofrenia.

Farmacocinética

Conversão de PCP em PC e piperidina por calor.

O PCP é solúvel em água e em lipídios e, portanto, é distribuído rapidamente por todo o corpo. O PCP é metabolizado em PCHP, PPC e PCAA. A droga é metabolizada em 90% por hidroxilação oxidativa no fígado durante a primeira passagem. Os metabolitos são glucuronizados e excretados na urina. Nove por cento do PCP ingerido é excretado em sua forma inalterada.

Quando fumado, parte do composto é decomposto pelo calor em 1-fenilciclohexeno (PC) e piperidina.

O tempo necessário para que os efeitos do PCP se manifestem depende da via de administração. O início de ação por inalação ocorre em 2 a 5 minutos, enquanto os efeitos podem levar de 15 a 60 minutos quando ingeridos por via oral.

Química

PCP é uma arilciclohexilamina.

Análogos

Análogos possíveis de PCP

Menos de 30 análogos diferentes de PCP foram relatados como sendo usados nas ruas durante as décadas de 1970 e 1980, principalmente nos Estados Unidos. Apenas alguns desses compostos foram amplamente utilizados, incluindo roliciclidina (PCPy), eticiclidina (PCE) e tenociclidina (TCP). Análogos menos comuns incluem 3-HO-PCP, 3-MeO-PCMo e 3-MeO-PCP.

O motivo estrutural generalizado necessário para a atividade do tipo PCP é derivado de estudos de relação estrutura-atividade de derivados de PCP. É provável que todos esses derivados compartilhem alguns de seus efeitos psicoativos com o próprio PCP, embora sejam conhecidas várias potências e misturas variadas de efeitos anestésicos, dissociativos e estimulantes, dependendo da droga específica e de seus substituintes. Em alguns países, como Estados Unidos, Austrália e Nova Zelândia, todos esses compostos seriam considerados análogos de substâncias controladas do PCP sob a Lei Federal de Análogos e, portanto, drogas ilegais se vendidas para consumo humano.

História

O PCP foi fabricado inicialmente em 1956 e lançado no mercado como um medicamento anestésico. Seu uso em humanos foi proibido nos Estados Unidos em 1965 devido aos altos índices de efeitos colaterais, enquanto seu uso em animais foi proibido em 1978. Além disso, a cetamina foi descoberta e melhor tolerada como anestésico. O PCP é classificado como uma droga de programação II nos Estados Unidos. Vários derivados do PCP foram vendidos para uso recreativo e não médico.

Sociedade e cultura

Regulamento

O PCP é uma substância da Tabela II nos Estados Unidos e seu ACSCN é 7471. Sua cota de fabricação para 2014 foi de 19 gramas.

É uma droga Lista I pela Lei de Drogas e Substâncias Controladas no Canadá, uma droga Lista I da Lei do Ópio na Holanda e uma substância Classe A no Reino Unido.

Frequência de uso

O PCP começou a surgir como uma droga recreativa nas principais cidades dos Estados Unidos na década de 1960. Em 1978, a revista People e Mike Wallace do 60 Minutes chamaram o PCP de o "número um" problema de drogas. Embora o uso recreativo da droga sempre tenha sido relativamente baixo, começou a diminuir significativamente na década de 1980. Em pesquisas, o número de alunos do ensino médio que admitiram ter experimentado o PCP pelo menos uma vez caiu de 13% em 1979 para menos de 3% em 1990.

Representações culturais

Jean-Michel Basquiat retratou dois usuários de pó de anjo em sua pintura de 1982 Dustheads.