Dehidroepiandrosterona

Desidroepiandrosterona (DHEA), também conhecida como androstenolona, é um precursor de hormônio esteróide endógeno. É um dos esteróides circulantes mais abundantes em humanos. O DHEA é produzido nas glândulas supra-renais, nas gônadas e no cérebro. Funciona como um intermediário metabólico na biossíntese dos esteróides sexuais andrógenos e estrogênicos, tanto nas gônadas quanto em vários outros tecidos. No entanto, o DHEA também possui uma variedade de efeitos biológicos potenciais por si só, ligando-se a uma série de receptores nucleares e de superfície celular e atuando como um neuroesteróide e modulador dos receptores do fator neurotrófico.

Nos Estados Unidos, o DHEA é vendido como um suplemento de venda livre e um medicamento chamado prasterona.

Função biológica

Como um andrógeno

DHEA e outros andrógenos adrenais, como a androstenediona, embora andrógenos relativamente fracos, são responsáveis pelos efeitos androgênicos da adrenarca, como crescimento precoce de pelos pubianos e axilares, odor corporal do tipo adulto, aumento da oleosidade do cabelo e da pele e leve acne. O DHEA é potencializado localmente por meio da conversão em testosterona e di-hidrotestosterona (DHT) na pele e nos folículos pilosos. Mulheres com síndrome de insensibilidade androgênica completa (CAIS), que têm um receptor androgênico não funcional (AR) e são imunes aos efeitos androgênicos do DHEA e outros androgênios, têm ausência ou apenas esparsos/escassos pêlos pubianos e axilares e pêlos corporais em geral, demonstrando o papel do DHEA e de outros andrógenos no desenvolvimento de pêlos corporais tanto na adrenarca quanto na pubarca.

Como estrogênio

DHEA é um estrogênio fraco. Além disso, é transformado em estrogênios potentes, como o estradiol, em certos tecidos, como a vagina, e assim produz efeitos estrogênicos nesses tecidos.

Como um neuroesteróide

Como neuroesteróide e neurotrofina, o DHEA tem efeitos importantes no sistema nervoso central.

Atividade biológica

Atividade hormonal

Receptor de andrógeno

Embora funcione como um precursor endógeno de andrógenos mais potentes, como testosterona e DHT, descobriu-se que o DHEA possui algum grau de atividade androgênica por si só, atuando como uma baixa afinidade (K_i = 1 μM), agonista parcial fraco do receptor de andrógeno (AR). No entanto, sua atividade intrínseca no receptor é bastante fraca e, devido a isso, devido à competição pela ligação com agonistas totais como a testosterona, pode realmente se comportar mais como um antagonista, dependendo dos níveis circulantes de testosterona e di-hidrotestosterona (DHT) e, portanto,, como um antiandrógeno. No entanto, sua afinidade pelo receptor é muito baixa e, por esse motivo, é improvável que seja muito significativa em circunstâncias normais.

Receptores de estrogênio

Além de sua afinidade com o receptor de andrógeno, o DHEA também se liga (e ativa) aos receptores de estrogênio ERα e ERβ com valores de K_i de 1,1 μM e 0,5 μM, respectivamente, e valores de EC50 de >1 μM e 200 nM, respectivamente. Embora tenha sido considerado um agonista parcial do ERα com eficácia máxima de 30 a 70%, as concentrações necessárias para esse grau de ativação tornam improvável que a atividade do DHEA nesse receptor seja fisiologicamente significativa. Notavelmente, no entanto, o DHEA atua como um agonista total do ERβ com uma resposta máxima semelhante ou ligeiramente maior que a do estradiol, e seus níveis na circulação e nos tecidos locais do corpo humano são altos o suficiente para ativar o receptor no mesmo grau. como o observado com níveis de estradiol circulante um pouco mais altos do que suas concentrações máximas não ovulatórias; de fato, quando combinado com estradiol com ambos em níveis equivalentes aos de suas concentrações fisiológicas, a ativação geral do ERβ foi duplicada.

Outros receptores nucleares

O DHEA não se liga ou ativa os receptores de progesterona, glicocorticóides ou mineralocorticóides. Outros alvos de receptores nucleares de DHEA além dos receptores de androgênio e estrogênio incluem o PPARα, PXR e CAR. No entanto, enquanto o DHEA é um ligante do PPARα e PXR em roedores, não é em humanos. Além das interações diretas, acredita-se que o DHEA regula um punhado de outras proteínas por meio de mecanismos genômicos indiretos, incluindo as enzimas CYP2C11 e 11β-HSD1 – a última das quais é essencial para a biossíntese dos glicocorticóides, como o cortisol, e foi sugerida estar envolvido nos efeitos antiglicocorticóides do DHEA - e da proteína transportadora IGFBP1.

Atividade de neuroesteróides

Receptores de neurotransmissores

Descobriu-se que o DHEA atua diretamente em vários receptores de neurotransmissores, inclusive atuando como um modulador alostérico positivo do receptor NMDA, como um modulador alostérico negativo do receptor GABAA e como um agonista do receptor σ1.

Receptores de neurotrofina

Em 2011, foi feita a surpreendente descoberta de que o DHEA, assim como seu éster sulfato, DHEA-S, ligam-se diretamente e ativam TrkA e p75NTR, receptores de neurotrofinas como fator de crescimento nervoso (NGF) e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), com alta afinidade. Posteriormente, descobriu-se que o DHEA também se liga a TrkB e TrkC com alta afinidade, embora apenas ative TrkC e não TrkB. DHEA e DHEA-S ligados a esses receptores com afinidades na faixa nanomolar baixa (cerca de 5 nM), que foram, no entanto, aproximadamente duas ordens de magnitude menores em relação às neurotrofinas polipeptídicas altamente potentes como NGF (0,01–0,1 nM). Em qualquer caso, DHEA e DHEA-S circulam em concentrações necessárias para ativar esses receptores e, portanto, foram identificados como importantes fatores neurotróficos endógenos. Desde então, eles foram rotulados como "microneurotrofinas esteróides", devido à sua pequena molécula e natureza esteróide em relação às suas contrapartes polipeptídicas neurotrofinas. Pesquisas subseqüentes sugeriram que DHEA e/ou DHEA-S podem, de fato, ser filogeneticamente antigos "ancestrais" ligantes dos receptores de neurotrofina desde o início da evolução do sistema nervoso. As descobertas de que o DHEA se liga e ativa potentemente os receptores de neurotrofina podem explicar a associação positiva entre a diminuição dos níveis circulantes de DHEA com a idade e doenças neurodegenerativas relacionadas à idade.

Proteína 2 associada a microtúbulos

Da mesma forma que a pregnenolona, seu derivado sintético 3β-metoxipregnenolona (MAP-4343) e a progesterona, descobriu-se que o DHEA se liga à proteína 2 associada aos microtúbulos (MAP2), especificamente o subtipo MAP2C (K_{d = 27 μM). No entanto, não está claro se o DHEA aumenta a ligação do MAP2 à tubulina como a pregnenolona.}

TDAH

Algumas pesquisas mostraram que os níveis de DHEA são muito baixos em pessoas com TDAH, e o tratamento com metilfenidato ou bupropiona (tipo de medicamento estimulante) normaliza os níveis de DHEA.

Outra atividade

Inibidor de G6PDH

DHEA é um inibidor não competitivo de G6PDH (K_i = 17 μM; IC50 = 18,7 μM) e é capaz de diminuir os níveis de NADPH e reduzir a produção de radicais livres dependentes de NADPH. Acredita-se que essa ação possa ser responsável por grande parte das atividades antiinflamatória, anti-hiperplásica, quimiopreventiva, anti-hiperlipidêmica, antidiabética e antiobesa, bem como por certas atividades imunomoduladoras do DHEA (com algumas evidências experimentais disponíveis para apoiar essa noção). No entanto, também foi dito que a inibição da atividade de G6PDH por DHEA in vivo não foi observada e que as concentrações necessárias para DHEA inibir G6PDH in vitro são muito altas, tornando assim incerta a possível contribuição da inibição de G6PDH para os efeitos de DHEA.

Câncer

Os suplementos de DHEA foram promovidos como quimiopreventivos, por suas alegadas propriedades de prevenção do câncer. Há evidências científicas para apoiar essas alegações.

Diversos

Descobriu-se que o DHEA inibe competitivamente o TRPV1.

Bioquímica

Visão geral abrangente da esterogeneese, mostrando DHEA à esquerda entre os andrógenos.

Biossíntese

O DHEA é produzido na zona reticular do córtex adrenal sob o controle do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e pelas gônadas sob o controle do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH). Também é produzido no cérebro. O DHEA é sintetizado a partir do colesterol por meio das enzimas de clivagem da cadeia lateral do colesterol (CYP11A1; P450scc) e 17α-hidroxilase/17,20-liase (CYP17A1), com pregnenolona e 17α-hidroxipregnenolona como intermediários. É derivado principalmente do córtex adrenal, com apenas cerca de 10% sendo secretado pelas gônadas. Aproximadamente 50 a 70% do DHEA circulante se origina da dessulfatação do DHEA-S nos tecidos periféricos. O próprio DHEA-S se origina quase exclusivamente do córtex adrenal, sendo 95 a 100% secretado pelo córtex adrenal em mulheres.

Aumento da produção endógena

O exercício regular é conhecido por aumentar a produção de DHEA no corpo. A restrição calórica também demonstrou aumentar o DHEA em primatas. Alguns teorizam que o aumento do DHEA endógeno provocado pela restrição calórica é parcialmente responsável pela expectativa de vida mais longa conhecida por estar associada à restrição calórica.

Distribuição

Na circulação, o DHEA está principalmente ligado à albumina, com uma pequena quantidade ligada à globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG). O pequeno restante de DHEA não associado à albumina ou SHBG é livre na circulação.

O DHEA atravessa facilmente a barreira hematoencefálica para o sistema nervoso central.

Metabolismo

DHEA é transformado em DHEA-S por sulfatação na posição C3β através das enzimas sulfotransferase SULT2A1 e, em menor extensão, SULT1E1. Isso ocorre naturalmente no córtex adrenal e durante o metabolismo de primeira passagem no fígado e nos intestinos quando o DHEA exógeno é administrado por via oral. Os níveis de DHEA-S em circulação são aproximadamente 250 a 300 vezes os de DHEA. O DHEA-S, por sua vez, pode ser convertido novamente em DHEA nos tecidos periféricos via esteróide sulfatase (STS).

A meia-vida terminal do DHEA é curta, de apenas 15 a 30 minutos. Em contraste, a meia-vida terminal do DHEA-S é muito mais longa, de 7 a 10 horas. Como o DHEA-S pode ser convertido novamente em DHEA, ele serve como um reservatório circulante para o DHEA, estendendo assim a duração do DHEA.

Os metabólitos do DHEA incluem DHEA-S, 7α-hidroxi-DHEA, 7β-hidroxi-DHEA, 7-ceto-DHEA, 7α-hidroxiepiandrosterona e 7β-hidroxiepiandrosterona, bem como androstenediol e androstenediona.

Gravidez

Durante a gravidez, o DHEA-S é metabolizado nos sulfatos de 16α-hidroxi-DHEA e 15α-hidroxi-DHEA no fígado fetal como intermediários na produção dos estrogênios estriol e estetrol, respectivamente.

Níveis

Antes da puberdade em humanos, os níveis de DHEA e DHEA-S aumentam após a diferenciação da zona reticular do córtex adrenal. Os níveis máximos de DHEA e DHEA-S são observados por volta dos 20 anos, o que é seguido por um declínio dependente da idade ao longo da vida, eventualmente voltando às concentrações pré-púberes. Os níveis plasmáticos de DHEA em homens adultos são de 10 a 25 nM, em mulheres na pré-menopausa são de 5 a 30 nM e em mulheres na pós-menopausa são de 2 a 20 nM. Por outro lado, os níveis de DHEA-S são uma ordem de magnitude maior em 1–10 μM. Os níveis de DHEA e DHEA-S diminuem para as faixas nanomolar e micromolar inferior em homens e mulheres com idade entre 60 e 80 anos.

Os níveis de DHEA são os seguintes:

• Homens adultos: 180–1250 ng/dL
• Mulheres adultas: 130–980 ng/dL
• Mulheres grávidas: 135–810 ng/dL
• Crianças pré-pubertas (<1 ano): 26–585 ng/dL
• Crianças pré-pubertais (1-5 anos): 9–68 ng/dL
• Crianças pré-pubertais (6–12 anos): 11–186 ng/dL
• Meninos adolescentes (Tanner II–III): 25–300 ng/dL
• Garotas adolescentes (Tanner II–III): 69–605 ng/dL
• Meninos adolescentes (Tanner IV-V): 100-400 ng/dL
• Garotas adolescentes (Tanner IV-V): 165–690 ng/dL

Medição

Como quase todo o DHEA é derivado das glândulas adrenais, as medições sanguíneas de DHEA-S/DHEA são úteis para detectar o excesso de atividade adrenal, como visto no câncer adrenal ou hiperplasia, incluindo certas formas de hiperplasia adrenal congênita. As mulheres com síndrome do ovário policístico tendem a ter níveis elevados de DHEA-S.

Química

DHEA, também conhecido como androst-5-en-3β-ol-17-ona, é um esteróide androstano natural e um 17-cetosteróide. Está intimamente relacionado estruturalmente ao androstenediol (androst-5-eno-3β,17β-diol), androstenediona (androst-4-eno-3,17-diona) e testosterona (androst-4-en-17β-ol-3 -um). DHEA é o análogo 5-dehidro da epiandrosterona (5α-androstan-3β-ol-17-ona) e também é conhecido como 5-dehidroepiandrosterona ou como δ⁵-epiandrosterona.

Isômeros

O termo "desidroepiandrosterona" é quimicamente ambíguo porque não inclui as posições específicas dentro da epiandrosterona nas quais faltam átomos de hidrogênio. O próprio DHEA é 5,6-didehidroepiandrosterona ou 5-desidroepiandrosterona. Vários isômeros de ocorrência natural também existem e podem ter atividades semelhantes. Alguns isômeros de DHEA são 1-dehidroepiandrosterona (1-androsterona) e 4-dehidroepiandrosterona. Esses isômeros também são tecnicamente "DHEA", pois são desidroepiandrosteronas nas quais os hidrogênios são removidos do esqueleto da epiandrosterona.

A desidroandrosterona (DHA) é o epímero 3α do DHEA e também é um andrógeno endógeno.

História

O DHEA foi isolado pela primeira vez da urina humana em 1934 por Adolf Butenandt e Kurt Tscherning.