Cetamina

Ketamina é um anestésico dissociativo usado clinicamente para indução e manutenção da anestesia. Também é usado como tratamento para depressão, uma ferramenta de controle da dor e, às vezes, como uma droga recreativa. A cetamina é um novo composto derivado da fenciclidina em 1962, em busca de um anestésico mais seguro com menos efeitos alucinógenos.

Em doses anestésicas, a cetamina induz um estado de "anestesia dissociativa", um estado de transe que proporciona alívio da dor, sedação e amnésia. As características distintivas da anestesia com cetamina são respiração preservada e reflexos das vias aéreas, função cardíaca estimulada com aumento da pressão arterial e broncodilatação moderada. Em doses subanestésicas mais baixas, a cetamina é um agente promissor para dor e depressão resistente ao tratamento. No entanto, como acontece com muitos antidepressivos, os resultados de uma única administração de cetamina diminuem com o tempo. Os efeitos a longo prazo do uso repetido são amplamente desconhecidos e são uma área de investigação ativa.

Toxicidade hepática e urinária foram relatadas entre usuários regulares de altas doses de cetamina para fins recreativos. A cetamina é um bloqueador dos poros do receptor NMDA e isso explica a maioria de suas ações, exceto o efeito antidepressivo, cujo mecanismo é motivo de muitas pesquisas e debates.

A ketamina foi sintetizada pela primeira vez em 1962 e aprovada para uso nos Estados Unidos em 1970. Ela tem sido usada regularmente na medicina veterinária e foi amplamente utilizada para anestesia cirúrgica na Guerra do Vietnã. Junto com outras drogas psicotrópicas, está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde. Está disponível como um medicamento genérico. Quando usado como droga recreativa, é encontrado tanto na forma de pó quanto na forma líquida e é frequentemente referido como "Special K" por seus efeitos alucinógenos e dissociativos.

Usos médicos

Anestesia

O uso de cetamina em anestesia reflete suas características. É uma droga de escolha para procedimentos de curto prazo quando o relaxamento muscular não é necessário. O efeito da cetamina nos sistemas respiratório e circulatório é diferente do de outros anestésicos. Ele suprime a respiração muito menos do que a maioria dos outros anestésicos disponíveis. Quando usada em doses anestésicas, a cetamina geralmente estimula, em vez de deprimir, o sistema circulatório. Os reflexos de proteção das vias aéreas são preservados e às vezes é possível administrar anestesia com cetamina sem medidas de proteção das vias aéreas. Os efeitos psicotomiméticos limitam a aceitação da cetamina; no entanto, a lamotrigina e a nimodipina diminuem os efeitos psicotomiméticos e também podem ser neutralizados por benzodiazepínicos administrados ou propofol.

A cetamina é frequentemente usada em pessoas gravemente feridas e parece ser segura neste grupo. Tem sido amplamente utilizado para cirurgias de emergência em condições de campo em zonas de guerra, por exemplo, durante a Guerra do Vietnã. Uma diretriz de prática clínica de 2011 apóia o uso de cetamina como sedativo na medicina de emergência, inclusive durante procedimentos fisicamente dolorosos. É a droga de escolha para pessoas em choque traumático com risco de hipotensão. A pressão arterial baixa é perigosa para pessoas com traumatismo craniano grave e é improvável que a cetamina reduza a pressão arterial - inversamente, muitas vezes elevando a pressão arterial, tornando-a mais adequada para pessoas com traumatismo craniano grave.

A cetamina é uma opção em crianças, como anestésico único para procedimentos menores ou como agente de indução seguido de bloqueador neuromuscular e intubação traqueal Em particular, crianças com cardiopatia cianótica e distúrbios neuromusculares são bons candidatos à anestesia com cetamina.

Devido às propriedades broncodilatadoras da cetamina, ela pode ser usada para anestesia em pessoas com asma, doença obstrutiva crônica das vias aéreas e com doença reativa grave das vias aéreas, incluindo broncoespasmo ativo.

Dor

As infusões de cetamina são utilizadas para o tratamento da dor aguda em serviços de emergência e no período perioperatório em indivíduos com dor refratária. As doses são menores que as utilizadas para anestesia; elas são geralmente referidas como doses subanestésicas. Como adjuvante da morfina ou isoladamente, a cetamina reduz o uso de morfina, o nível de dor, as náuseas e os vômitos após a cirurgia. É provável que a cetamina seja mais benéfica para pacientes cirúrgicos quando a dor pós-operatória intensa é esperada e para pacientes tolerantes a opioides.

A cetamina é especialmente útil no ambiente pré-hospitalar, devido à sua eficácia e baixo risco de depressão respiratória. A cetamina tem eficácia semelhante aos opióides em um departamento de emergência hospitalar para o manejo da dor aguda e para o controle da dor do procedimento. Também pode prevenir a hiperalgesia induzida por opioides e tremores pós-anestésicos.

Para dor crônica, a cetamina é usada como analgésico intravenoso, principalmente se a dor for neuropática. Tem o benefício adicional de neutralizar a sensibilização da coluna vertebral ou fenômenos de enrolamento experimentados com dor crônica. Em vários ensaios clínicos, as infusões de cetamina proporcionaram alívio da dor a curto prazo em diagnósticos de dor neuropática, dor após lesão traumática da coluna, fibromialgia e síndrome de dor regional complexa (SDRC). No entanto, as diretrizes de consenso de 2018 sobre dor crônica concluíram que, em geral, há apenas evidências fracas a favor do uso de cetamina na dor por lesão na coluna, evidências moderadas a favor da cetamina para CRPS e evidências fracas ou nenhuma evidência de cetamina na dor neuropática mista, fibromialgia e dor oncológica. Em particular, apenas para CRPS há evidências de alívio da dor a médio e longo prazo.

Depressão

A cetamina é um antidepressivo robusto e de ação rápida, embora seu efeito seja transitório. A infusão intravenosa de cetamina na depressão resistente ao tratamento pode resultar em melhora do humor em 4 horas, atingindo o pico em 24 horas. Foi demonstrado que uma única dose de cetamina intravenosa resulta em uma taxa de resposta superior a 60% já 4,5 horas após a dose (com efeito sustentado após 24 horas) e superior a 40% após 7 dias. Embora existam apenas alguns estudos piloto estudando a dose ideal, evidências crescentes sugerem que a dose de 0,5 mg/kg injetada em 40 minutos fornece um resultado ideal. O efeito antidepressivo da cetamina diminui em 7 dias, e a maioria das pessoas recai em 10 dias, embora para uma minoria significativa a melhora possa durar 30 dias ou mais. Um dos principais desafios do tratamento com cetamina pode ser o tempo que os efeitos antidepressivos duram após o término do tratamento. Uma opção possível pode ser a terapia de manutenção com cetamina, que geralmente ocorre duas vezes por semana a uma vez a cada duas semanas. A cetamina pode diminuir pensamentos suicidas por até três dias após a injeção.

Um enantiômero da cetamina – esketamina vendido comercialmente como Spravato – foi aprovado como antidepressivo pela Agência Europeia de Medicamentos em 2019. A escetamina foi aprovada como spray nasal para tratamento depressão resistente nos Estados Unidos e em outros lugares em 2019 (ver Esketamina e Depressão). A Rede Canadense de Tratamentos de Humor e Ansiedade (CANMAT) recomenda a esketamina como um tratamento de terceira linha para a depressão.

Uma revisão Cochrane de ensaios clínicos randomizados em adultos com transtorno depressivo maior unipolar descobriu que, quando comparadas com placebo, as pessoas tratadas com cetamina ou escetamina apresentaram redução ou remissão dos sintomas com duração de 1 a 7 dias. Houve 18,7% (4,1 a 40,4%) a mais de pessoas relatando algum benefício e 9,6% (0,2 a 39,4%) a mais que alcançaram a remissão dentro de 24 horas após o tratamento com cetamina. Entre as pessoas que receberam esketamina, 2,1% (2,5 a 24,4%) mais encontraram algum alívio em 24 horas e 10,3% (4,5 a 18,2%) tiveram poucos ou nenhum sintoma. Esses efeitos não persistiram além de uma semana, embora uma taxa de abandono mais alta em alguns estudos signifique que a duração do benefício permanece incerta.

A cetamina pode melhorar parcialmente os sintomas depressivos entre pessoas com depressão bipolar, 24 horas após o tratamento, mas não 3 ou mais dias. Potencialmente, mais 10 pessoas com depressão bipolar por 1000 podem experimentar uma breve melhora, mas não a cessação dos sintomas, um dia após o tratamento. Essas estimativas são baseadas em pesquisas disponíveis limitadas.

Em fevereiro de 2022, a Food and Drug Administration dos EUA emitiu um alerta aos profissionais de saúde sobre produtos de spray nasal compostos contendo cetamina destinados a tratar a depressão: "Não há nenhum produto de spray nasal de cetamina aprovado pela FDA. Medicamentos compostos não são aprovados pela FDA, o que significa que a FDA não avaliou sua segurança, eficácia ou qualidade antes da comercialização."

Experiência de quase morte

A maioria das pessoas que foram capazes de se lembrar de seus sonhos durante a anestesia com cetamina relata experiências de quase morte (EQM) quando a definição mais ampla possível de uma EQM é usada. A cetamina pode reproduzir características comumente associadas a EQMs. Um estudo em larga escala de 2019 descobriu que os relatos escritos de experiências com cetamina tinham um alto grau de semelhança com os relatos escritos de EQM em comparação com outros relatos escritos de experiências com drogas.

Convulsões

A cetamina é usada para tratar o estado de mal epiléptico que não respondeu aos tratamentos padrão, mas apenas estudos de caso e nenhum estudo randomizado controlado apóiam seu uso.

Contra-indicações

Principais contra-indicações da cetamina:

• Doença cardiovascular grave, como angina instável ou hipertensão mal controlada
• Aumento da pressão intracraniana ou intraocular. Ambas as contra-indicações são controversas
• Psicose mal controlada
• Doença hepática grave, como cirrose
• Gravidez
• Transtorno de uso de substância ativa (para injeções de ketamine serial)
• Idade inferior a 3 meses

Efeitos colaterais

Em doses anestésicas, 10–20% dos adultos (1–2% das crianças) experimentam reações psiquiátricas adversas que ocorrem durante a emergência da anestesia, variando de sonhos e disforia a alucinações e delírio ao despertar. Os efeitos psicotomiméticos diminuem com a adição de lamotrigina e nimodipina e podem ser neutralizados pelo pré-tratamento com um benzodiazepínico ou propofol. A anestesia com cetamina geralmente causa movimentos tônico-clônicos (mais de 10% das pessoas) e raramente hipertonia. Vômitos podem ser esperados em 5–15% dos pacientes; o pré-tratamento com propofol também o atenua. O laringoespasmo ocorre apenas raramente com cetamina. A cetamina, geralmente, estimula a respiração; no entanto, nos primeiros 2 a 3 minutos de uma injeção intravenosa rápida de alta dose, pode causar uma depressão respiratória transitória.

Em doses subanestésicas mais baixas, os efeitos colaterais psiquiátricos são proeminentes. A maioria das pessoas se sente estranha, confusa, tonta ou com a sensação de estar flutuando, ou tem distorções visuais ou dormência. Também muito frequentes (20-50%) são dificuldade para falar, confusão, euforia, sonolência e dificuldade de concentração. Os sintomas da psicose, como entrar em um buraco, desaparecer, sentir como se estivesse derretendo, experimentar cores e alucinações são descritos por 6 a 10% das pessoas. Tonturas, visão turva, boca seca, hipertensão, náuseas, aumento ou diminuição da temperatura corporal ou sensação de rubor são os efeitos colaterais não psiquiátricos comuns (>10%). Todos esses efeitos adversos são mais pronunciados no final da injeção, drasticamente reduzidos 40 minutos depois e desaparecem completamente em 4 horas após a injeção.

Toxicidade urinária e hepática

A toxicidade urinária ocorre principalmente em pessoas que usam grandes quantidades de cetamina rotineiramente, com 20 a 30% dos usuários frequentes apresentando problemas urinários. Inclui uma variedade de distúrbios, desde cistite a hidronefrose e insuficiência renal. Os sintomas típicos da cistite induzida por cetamina são micção frequente, disúria e urgência urinária, algumas vezes acompanhadas de dor durante a micção e sangue na urina. O dano à parede da bexiga tem semelhanças com a cistite intersticial e eosinofílica. A parede é espessada e a capacidade funcional da bexiga é tão baixa quanto 10–150 mL.

O tratamento da cistite induzida por cetamina envolve a interrupção da cetamina como primeiro passo. Seguem-se AINEs e anticolinérgicos e, se a resposta for insuficiente, tramadol. Os tratamentos de segunda linha são agentes protetores do epitélio, como polissulfato de pentosano oral ou instilação intravesical (intra-bexiga) de ácido hialurônico. A toxina botulínica intravesical também é útil.

A toxicidade hepática da cetamina envolve doses mais altas e administração repetida. Em um grupo de usuários crônicos de altas doses de cetamina, a frequência de lesão hepática foi relatada em cerca de 10%. Existem relatos de casos de aumento das enzimas hepáticas envolvendo o tratamento com cetamina da dor crônica.

Dependência e tolerância

Embora a incidência de dependência de cetamina seja desconhecida, algumas pessoas que usam regularmente cetamina desenvolvem dependência de cetamina. Experimentos com animais também confirmam o risco de uso indevido. Além disso, o rápido início dos efeitos após a insuflação pode aumentar o uso potencial como droga recreativa. A curta duração dos efeitos promove a compulsão alimentar. A tolerância à cetamina se desenvolve rapidamente, mesmo com o uso médico repetido, levando ao uso de doses mais altas. Alguns usuários diários relataram sintomas de abstinência, principalmente ansiedade, tremores, sudorese e palpitações, após as tentativas de parar. Déficits cognitivos, bem como aumento da dissociação e sintomas de delírio foram observados em usuários recreativos frequentes de cetamina.

Interações

A cetamina potencializa os efeitos sedativos do propofol e do midazolam. A naltrexona potencializa os efeitos psicotomiméticos de uma dose baixa de cetamina, enquanto a lamotrigina e a nimodipina os diminuem. A clonidina reduz o aumento da salivação, frequência cardíaca e pressão sanguínea durante a anestesia com cetamina e diminui a incidência de pesadelos.

Observações clínicas sugerem que os benzodiazepínicos podem diminuir os efeitos antidepressivos da cetamina. Parece que a maioria dos antidepressivos convencionais pode ser combinada com segurança com a cetamina.

Farmacologia

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

O bloqueio dos poros do receptor NMDA é responsável pelos efeitos anestésicos, analgésicos e psicotomiméticos da cetamina. O bloqueio do receptor NMDA resulta em analgesia ao prevenir a sensibilização central nos neurônios do corno dorsal; em outras palavras, as ações da cetamina interferem na transmissão da dor na medula espinhal.

O mecanismo de ação da cetamina no alívio da depressão não é bem compreendido e é uma área de investigação ativa. Possíveis mecanismos incluem ação direta no receptor NMDA, efeitos a jusante em reguladores como BDNF e mTOR e efeitos dos metabólitos da cetamina, como a hidroxinorcetamina. Não está claro se o receptor NMDA é o único responsável por essa ação ou se também são necessárias interações com outros receptores. Também não está claro se a cetamina sozinha é suficiente para a ação antidepressiva ou se seus metabólitos também são importantes. De qualquer forma, foi elucidado que o bloqueio agudo dos receptores NMDA no cérebro resulta na ativação dos receptores do ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico (receptores AMPA), que por sua vez modulam uma variedade das vias de sinalização a jusante para influenciar a neurotransmissão no sistema límbico e mediar os efeitos antidepressivos dos antagonistas dos receptores NMDA, como a cetamina. Tais ações a jusante dessa ativação dos receptores AMPA incluem regulação positiva do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e ativação de seu receptor de sinalização tropomiosina receptor quinase B (TrkB), ativação do alvo mamífero da via da rapamicina (mTOR), desativação da glicogênio sintase quinase 3 (GSK-3) e inibição da fosforilação do fator de alongamento eucariótico 2 (eEF2) quinase. Além do bloqueio do receptor NMDA, o metabólito ativo da cetamina hidroxinorcetamina, que não interage de maneira importante com o receptor NMDA, mas ativa indiretamente os receptores AMPA de maneira semelhante, pode também ou alternativamente estar envolvido nos efeitos antidepressivos de início rápido da cetamina. Pesquisas recentes elucidaram que uma inibição aguda da habênula lateral, uma parte do cérebro no sistema límbico que tem sido chamada de "centro anti-recompensa" (projetando e inibindo a via de recompensa mesolímbica e modulando outras áreas límbicas), podem estar envolvidos nos efeitos antidepressivos da cetamina.

A ketamina é uma mistura de quantidades iguais de dois enantiômeros: esketamina e arketamina. A escetamina é um bloqueador de poros do receptor NMDA mais potente e um alucinógeno dissociativo do que a arcetamina. Devido à hipótese de que o antagonismo do receptor NMDA está por trás dos efeitos antidepressivos da cetamina, a escetamina foi desenvolvida como um antidepressivo. No entanto, vários outros antagonistas do receptor NMDA, incluindo memantina, lanicemina, rislenemdaz, rapastinel e 4-cloroquinurenina, até agora não conseguiram demonstrar eficácia suficiente para a depressão. Além disso, pesquisas com animais indicam que a arcetamina, o enantiômero com um antagonismo mais fraco do receptor NMDA, bem como (2R,6R)-hidroxinorcetamina, o metabólito com afinidade insignificante para o receptor NMDA, mas um potente antagonista do receptor nicotínico alfa-7, podem ter efeitos antidepressivos. Ação. Atualmente, argumenta-se que o antagonismo do receptor NMDA pode não ser o principal responsável pelos efeitos antidepressivos da cetamina.

Alvos moleculares

A cetamina atua principalmente como um bloqueador de poros do receptor NMDA, um receptor ionotrópico de glutamato. Os estereoisômeros S(+) e R(–) da cetamina ligam-se ao sítio dizocilpina do receptor NMDA com diferentes afinidades, o primeiro mostrando aproximadamente 3 a 4 vezes maior afinidade para o receptor do que o último. Como resultado, o isômero S é um anestésico e analgésico mais potente do que sua contraparte R.

A cetamina pode interagir e inibir o NMDAR por meio de outro local alostérico no receptor.

Com algumas exceções, as ações da cetamina em outros receptores são muito mais fracas do que o antagonismo da cetamina do receptor NMDA (consulte a tabela de atividade à direita).

Embora a cetamina seja um ligante muito fraco dos transportadores de monoamina (K_i > 60 μM), foi sugerido que ela pode interagir com locais alostéricos nos transportadores de monoamina para produzir inibição da recaptação de monoamina. No entanto, nenhuma inibição funcional (IC50) dos transportadores de monoamina humana foi observada com cetamina ou seus metabólitos em concentrações de até 10.000 nM. Além disso, estudos em animais e pelo menos três relatos de casos em humanos não encontraram interação entre a cetamina e o inibidor da monoamina oxidase (MAOI) tranilcipromina, o que é importante, pois a combinação de um inibidor da recaptação de monoamina com um IMAO pode produzir toxicidade grave, como a síndrome da serotonina ou crise hipertensiva. Coletivamente, esses achados lançam dúvidas sobre o envolvimento da inibição da recaptação de monoamina nos efeitos da cetamina em humanos. Verificou-se que a cetamina aumenta a neurotransmissão dopaminérgica no cérebro, mas em vez de ser devido à inibição da recaptação da dopamina, isso pode ocorrer por meio de mecanismos indiretos/a jusante, nomeadamente através do antagonismo do receptor NMDA.

Se a cetamina é um agonista dos receptores D₂ é controverso. Pesquisas iniciais do grupo de Philip Seeman descobriram que a cetamina é um agonista parcial D₂ com potência semelhante à do seu antagonismo do receptor NMDA. No entanto, estudos posteriores de diferentes pesquisadores descobriram a afinidade da cetamina de >10 μM para os receptores D₂ normais de humanos e ratos, além disso, enquanto os agonistas do receptor D₂, como bromocriptina são capazes de suprimir rápida e poderosamente a secreção de prolactina, doses subanestésicas de cetamina não foram encontradas para fazer isso em humanos e, de fato, foram encontradas para aumentar os níveis de prolactina de forma dependente da dose. Estudos de imagem mostraram resultados mistos na inibição da ligação estriatal [¹¹C] racloprida pela cetamina em humanos, com alguns estudos encontrando uma diminuição significativa e outros não encontrando tal efeito. No entanto, alterações na ligação da racloprida [¹¹C] podem ser devidas a alterações nas concentrações de dopamina induzidas pela cetamina, em vez da ligação da cetamina ao receptor D₂.

Relações entre níveis e efeitos

Dissociação e efeitos psicotomiméticos são relatados em pessoas tratadas com cetamina em concentrações plasmáticas de aproximadamente 100 a 250 ng/mL (0,42–1,1 μM). A dosagem típica de antidepressivo intravenoso de cetamina usada para tratar a depressão é baixa e resulta em concentrações plasmáticas máximas de 70 a 200 ng/mL (0,29–0,84 μM). Em concentrações plasmáticas semelhantes (70 a 160 ng/mL; 0,29–0,67 μM), também apresenta efeitos analgésicos. Em 1 a 5 minutos após a indução da anestesia por uma rápida injeção intravenosa de cetamina, sua concentração plasmática chega a 60 a 110 μM. Quando a anestesia foi mantida com óxido nitroso associado à injeção contínua de cetamina, a concentração de cetamina se estabilizou em aproximadamente 9,3 μM. Em um experimento com anestesia puramente com cetamina, as pessoas começaram a acordar quando o nível plasmático de cetamina diminuiu para cerca de 2.600 ng/mL (11 μM) e se orientaram no local e no tempo quando o nível caiu para 1.000 ng/mL (4 μM). Em um estudo de caso único, a concentração de cetamina no líquido cefalorraquidiano, um proxy para a concentração cerebral, durante a anestesia variou entre 2,8 e 6,5 μM e foi aproximadamente 40% menor do que no plasma.

Farmacocinética

A cetamina pode ser absorvida por muitas vias diferentes devido à sua hidrossolubilidade e lipossolubilidade. A biodisponibilidade intravenosa da cetamina é de 100% por definição, a biodisponibilidade da injeção intramuscular é ligeiramente inferior a 93% e a biodisponibilidade epidural é de 77%. A biodisponibilidade subcutânea nunca foi medida, mas presume-se que seja alta. Dentre as vias menos invasivas, a via intranasal apresenta a maior biodisponibilidade (45–50%) e a via oral – a menor (16–20%). As biodisponibilidades sublingual e retal são intermediárias em aproximadamente 25-50%.

Após a absorção, a cetamina é rapidamente distribuída no cérebro e em outros tecidos. A ligação da cetamina às proteínas plasmáticas varia de 23 a 47%.

Rotas principais do metabolismo da quetamina.

No organismo, a cetamina sofre um extenso metabolismo. É biotransformado pelas isoenzimas CYP3A4 e CYP2B6 em norcetamina, que, por sua vez, é convertida por CYP2A6 e CYP2B6 em hidroxinorcetamina e desidronorcetamina. A baixa biodisponibilidade oral da cetamina deve-se ao efeito de primeira passagem e, possivelmente, ao metabolismo intestinal da cetamina pelo CYP3A4. Como resultado, os níveis plasmáticos de norcetamina são várias vezes maiores do que os da cetamina após a administração oral, e a norcetamina pode desempenhar um papel na ação anestésica e analgésica da cetamina oral. Isso também explica por que os níveis orais de cetamina são independentes da atividade do CYP2B6, ao contrário dos níveis subcutâneos de cetamina.

Após uma injeção intravenosa de cetamina marcada com trítio, 91% da radioatividade é recuperada na urina e 3% nas fezes. A medicação é excretada principalmente na forma de metabólitos, com apenas 2% permanecendo inalterados. Os derivados hidroxilados conjugados da cetamina (80%) seguidos pela desidronorcetamina (16%) são os metabólitos mais prevalentes detectados na urina.

Química

Síntese

2-clorobenzonitrilo é feito reagir com o brometo de ciclopentilmagnésio reagente de Grignard para dar (2-clorofenil)(ciclopentil)metanona. Este é então bromado usando bromo para formar a bromocetona correspondente, que é então reagida com metilamina em uma solução aquosa para formar o derivado metilimino, 1-(2-Cloro-N-metilbenzimidoil)ciclopentanol, com hidrólise do átomo de bromo terciário. Este intermediário final é então aquecido em decalina ou outro solvente adequado de alto ponto de ebulição, sobre o qual ocorre um rearranjo alfa-cetol, resultando em uma expansão do anel e na formação de cetamina racêmica.

Preparação de Ketamina.

Estrutura

(S)- melamina

(R)- melamina

Na estrutura química, a cetamina é um derivado da arilciclohexilamina. A cetamina é um composto quiral. O enantiômero mais ativo, esketamina (S-cetamina), também está disponível para uso médico sob a marca Ketanest S, enquanto o enantiômero menos ativo, arcetamina (R-cetamina), nunca foi comercializado como um medicamento enantiopuro para uso clínico. Enquanto a S-cetamina é mais eficaz como analgésico e anestésico por meio do antagonismo do receptor NMDA, a R-cetamina produz efeitos mais duradouros como antidepressivo.

A rotação óptica de um determinado enantiômero de cetamina pode variar entre seus sais e a forma de base livre. A forma de base livre de (S)‑cetamina exibe dextrorotação e, portanto, é rotulada como (S)‑(+)‑cetamina. No entanto, seu sal cloridrato mostra levorotação e, portanto, é rotulado como cloridrato de (S)‑(−)‑cetamina.

Detecção

A ketamina pode ser quantificada no sangue ou plasma para confirmar um diagnóstico de envenenamento em pessoas hospitalizadas, fornecer evidências em uma prisão por dirigir sob efeito de drogas ou para auxiliar em uma investigação médico-legal de morte. As concentrações de cetamina no sangue ou no plasma geralmente estão na faixa de 0,5–5,0 mg/L em pessoas que recebem a droga terapeuticamente (durante a anestesia geral), 1–2 mg/L naqueles presos por dirigir sob efeito de álcool e 3–20 mg/L nas vítimas de superdosagem aguda fatal. A urina costuma ser a amostra preferida para fins de monitoramento rotineiro do uso de drogas. A presença de norcetamina, um metabólito farmacologicamente ativo, é útil para confirmação da ingestão de cetamina.

História

A cetamina foi sintetizada pela primeira vez em 1962 por Calvin L. Stevens, professor de química na Wayne State University e consultor da Parke-Davis. Era conhecido pelo nome de código de desenvolvimento CI-581. Depois de pesquisas pré-clínicas promissoras em animais, a cetamina foi testada em prisioneiros humanos em 1964. Essas investigações demonstraram que a curta duração da ação da cetamina e a toxicidade comportamental reduzida a tornaram uma escolha favorável em relação à fenciclidina (PCP) como anestésico. Os pesquisadores queriam chamar o estado de anestesia com cetamina de "sonho", mas Parke-Davis não aprovou o nome. Ouvir sobre esse problema e sobre o "desconectado" aparência das pessoas tratadas, a Sra. Edward F. Domino, esposa de um dos farmacologistas que trabalhavam com cetamina, sugeriu "anestesia dissociativa". Após a aprovação do FDA em 1970, a anestesia com cetamina foi administrada pela primeira vez a soldados americanos durante a Guerra do Vietnã.

A descoberta da ação antidepressiva da cetamina em 2000 foi descrita como o avanço mais importante no tratamento da depressão em mais de 50 anos. Ele despertou interesse nos antagonistas dos receptores NMDA para depressão e mudou a direção da pesquisa e desenvolvimento de antidepressivos.

Sociedade e cultura

Estatuto legal

Embora a cetamina seja comercializada legalmente em muitos países do mundo, também é uma substância controlada em muitos países.

• Na Austrália, a quetamina é listada como uma droga controlada de programação 8 sob o padrão dos venenos (outubro de 2015).
• No Canadá, a quetamina é classificada como um narcótico de programação I, desde 2005.
• Em dezembro de 2013, o governo da Índia, em resposta ao aumento do uso recreativo e ao uso de quetamina como uma droga de estupro de data, adicionou-a à Agenda X da Lei de Drogas e Cosméticos exigindo uma licença especial para venda e manutenção de registros de todas as vendas por dois anos.
• No Reino Unido, tornou-se rotulado um medicamento Classe B em 12 de fevereiro de 2014.
• O aumento do uso recreativo levou a quetamina a ser colocada no Anexo III da Lei de Substância Controlada dos Estados Unidos em agosto de 1999.

Uso recreativo

Em doses sub-anestésicas, a cetamina produz um estado dissociativo, caracterizado por uma sensação de distanciamento do corpo físico e do mundo externo, conhecido como despersonalização e desrealização. Em doses suficientemente altas, os usuários podem experimentar o que é chamado de "K-hole", um estado de dissociação com alucinação visual e auditiva. John C. Lilly, Marcia Moore, D. M. Turner e David Woodard (entre outros) escreveram extensivamente sobre suas próprias experiências enteogênicas e psiconáuticas com cetamina. Turner morreu prematuramente devido a afogamento durante o suposto uso não supervisionado de cetamina. Em 2006, a edição russa de Apocalypse Culture II de Adam Parfrey foi banida e destruída pelas autoridades devido à inclusão de um ensaio de Woodard sobre o uso enteogênico e experiências psiconáuticas com cetamina. O uso recreativo de cetamina foi implicado em mortes em todo o mundo, com mais de 90 mortes na Inglaterra e no País de Gales nos anos de 2005-2013. Eles incluem envenenamentos acidentais, afogamentos, acidentes de trânsito e suicídios. A maioria das mortes ocorreu entre os jovens. Por causa de sua capacidade de causar confusão e amnésia, a cetamina tem sido usada para estupro.

Pesquisa

A cetamina está sob investigação quanto ao seu potencial no tratamento da depressão resistente ao tratamento. A cetamina é um psicoplastógeno conhecido, que se refere a um composto capaz de promover neuroplasticidade rápida e sustentada.

Um estudo clínico de fase 2 mostrou que a cetamina pode reduzir com segurança e eficácia a discinesia induzida por levodopa em pacientes com doença de Parkinson. Um ensaio clínico de fase II está em andamento para testar o uso de cetamina como antidepressivo para pacientes com doença de Parkinson.

Medicina veterinária

Na anestesia veterinária, a cetamina é frequentemente usada por seus efeitos anestésicos e analgésicos em gatos, cães, coelhos, ratos e outros pequenos animais. É frequentemente utilizado na indução e manutenção anestésica em cavalos. É uma parte importante do "coquetel de roedores", uma mistura de drogas usadas para anestesiar roedores. Os veterinários costumam usar cetamina com medicamentos sedativos para produzir anestesia e analgesia equilibradas e como uma infusão de taxa constante para ajudar a prevenir o aumento da dor. A cetamina também é usada para controlar a dor em animais de grande porte. É o principal agente anestésico intravenoso usado na cirurgia de equinos, muitas vezes em conjunto com detomidina e tiopental, ou às vezes guaifenesina.

A ketamina parece não produzir sedação ou anestesia em caramujos. Em vez disso, parece ter um efeito excitatório.