Carcinógeno

Os cigarros têm sido conhecidos cancerígenos por pelo menos 65 anos.

Um cancerígeno é qualquer substância, radionuclídeo ou radiação que promova a carcinogênese (a formação do câncer). Isso pode ser devido à capacidade de danificar o genoma ou à interrupção dos processos metabólicos celulares. Várias substâncias radioativas são consideradas cancerígenas, mas sua atividade cancerígena é atribuída à radiação, por exemplo, raios gama e partículas alfa, que emitem. Exemplos comuns de carcinógenos não radioativos são amianto inalado, certas dioxinas e fumaça de tabaco. Embora o público geralmente associe carcinogenicidade a produtos químicos sintéticos, é igualmente provável que surja de substâncias naturais e sintéticas. Carcinógenos não são necessariamente tóxicos imediatamente; portanto, seu efeito pode ser insidioso.

Os carcinógenos, como mencionado, são agentes no ambiente capazes de contribuir para o crescimento do câncer. Carcinógenos podem ser categorizados em dois tipos diferentes: dependentes de ativação e independentes de ativação, e cada natureza afeta seu nível e tipo de influência quando se trata de promover o crescimento do câncer. Os carcinógenos dependentes de ativação requerem ativação ou modificação metabólica para induzir o câncer, enquanto os independentes de ativação não. Exemplos de carcinógenos dependentes de ativação variam de certos vírus, como o HPV, ao álcool consumido, a quantidades excessivas de carnes vermelhas e processadas, afetando a saúde de uma pessoa de maneiras que podem não ser imediatamente associadas ao câncer. Carcinógenos independentes de ativação, como raios ultravioleta ou nitrosaminas em produtos de tabaco, possuem características que os permitem interagir diretamente com o DNA e outros componentes celulares para causar danos. Isso inclui não exigir ação metabólica ou alterações moleculares para agir, o que complementa sua capacidade de serem excitados eletricamente, permitindo que interajam com átomos de oxigênio e nitrogênio em ambientes celulares carregados negativamente. Esse tipo de interação leva à alteração das bases dos nucleotídeos do DNA, causando desarranjo desse material genético. Esse desarranjo também é responsável pela formação de adutos de DNA, segmentos de DNA que se ligam a carcinógenos, o que aumenta os danos. Eventualmente, a falha nos mecanismos de reparo do DNA levará a um acúmulo de danos no DNA e, potencialmente, ao desenvolvimento de câncer.

Câncer é qualquer doença na qual células normais são danificadas e não sofrem morte celular programada tão rápido quanto se dividem por mitose. Os carcinógenos podem aumentar o risco de câncer alterando o metabolismo celular ou danificando o DNA diretamente nas células, o que interfere nos processos biológicos e induz a divisão maligna descontrolada, levando à formação de tumores. Normalmente, danos graves no DNA levam à morte celular programada, mas se o caminho da morte celular programada for danificado, a célula não poderá evitar que se torne uma célula cancerosa.

Existem muitos carcinógenos naturais. A aflatoxina B₁, que é produzida pelo fungo Aspergillus flavus que cresce em grãos armazenados, nozes e manteiga de amendoim, é um exemplo de um potente carcinógeno microbiano de ocorrência natural. Certos vírus, como o da hepatite B e o vírus do papiloma humano, podem causar câncer em humanos. O primeiro causador de câncer em animais é o vírus do sarcoma de Rous, descoberto em 1910 por Peyton Rous. Outros organismos infecciosos que causam câncer em humanos incluem algumas bactérias (por exemplo, Helicobacter pylori) e helmintos (por exemplo, Opisthorchis viverrini e Clonorchis sinensis).

Dioxinas e compostos semelhantes a dioxinas, benzeno, cepona, EDB e amianto foram todos classificados como cancerígenos. Já na década de 1930, a fumaça industrial e a fumaça do tabaco foram identificadas como fontes de dezenas de substâncias cancerígenas, incluindo benzo[a]pireno, nitrosaminas específicas do tabaco, como a nitrosonornicotina, e aldeídos reativos, como o formaldeído, que também é um perigo no embalsamamento. e fabricação de plásticos. O cloreto de vinila, do qual o PVC é fabricado, é cancerígeno e, portanto, um perigo na produção de PVC.

Co-carcinógenos são substâncias químicas que não necessariamente causam câncer por conta própria, mas promovem a atividade de outros carcinógenos causando câncer.

Depois que o carcinógeno entra no corpo, o corpo tenta eliminá-lo por meio de um processo chamado biotransformação. O objetivo dessas reações é tornar o carcinógeno mais solúvel em água para que possa ser removido do corpo. No entanto, em alguns casos, essas reações também podem converter um carcinógeno menos tóxico em um carcinógeno mais tóxico.

O DNA é nucleofílico; portanto, os eletrófilos de carbono solúvel são cancerígenos, porque o DNA os ataca. Por exemplo, alguns alcenos são intoxicados por enzimas humanas para produzir um epóxido eletrofílico. O DNA ataca o epóxido e se liga permanentemente a ele. Este é o mecanismo por trás da carcinogenicidade do benzo[a]pireno na fumaça do tabaco, outros aromáticos, aflatoxina e gás mostarda.

Radiação

CERCLA identifica todos os radionuclídeos como cancerígenos, embora a natureza da radiação emitida (alfa, beta, gama ou nêutron e a força radioativa), sua consequente capacidade de causar ionização nos tecidos e a magnitude da exposição à radiação, determinem o perigo potencial. A carcinogenicidade da radiação depende do tipo de radiação, tipo de exposição e penetração. Por exemplo, a radiação alfa tem baixa penetração e não é um perigo fora do corpo, mas os emissores são cancerígenos quando inalados ou ingeridos. Por exemplo, Thorotrast, uma suspensão (incidentalmente radioativa) usada anteriormente como meio de contraste em diagnósticos de raios X, é um potente carcinógeno humano conhecido por sua retenção em vários órgãos e emissão persistente de partículas alfa. A radiação ionizante de baixo nível pode induzir danos irreparáveis no DNA (levando a erros de replicação e transcrição necessários para neoplasia ou pode desencadear interações virais) levando ao envelhecimento prematuro e ao câncer.

Nem todos os tipos de radiação eletromagnética são cancerígenos. Acredita-se que ondas de baixa energia no espectro eletromagnético, incluindo ondas de rádio, micro-ondas, radiação infravermelha e luz visível, não sejam, porque têm energia insuficiente para quebrar ligações químicas. A evidência de efeitos cancerígenos da radiação não ionizante é geralmente inconclusiva, embora existam alguns casos documentados de técnicos de radar com alta exposição prolongada apresentando incidência de câncer significativamente maior.

A radiação de alta energia, incluindo radiação ultravioleta (presente na luz solar), raios-x e radiação gama, geralmente é cancerígena, se recebida em doses suficientes. Para a maioria das pessoas, a radiação ultravioleta da luz solar é a causa mais comum de câncer de pele. Na Austrália, onde as pessoas com pele clara são frequentemente expostas à luz solar forte, o melanoma é o câncer mais comum diagnosticado em pessoas de 15 a 44 anos.

Substâncias ou alimentos irradiados com elétrons ou radiação eletromagnética (como micro-ondas, raios X ou gama) não são cancerígenos. Em contraste, a radiação de nêutrons não eletromagnética produzida dentro de reatores nucleares pode produzir radiação secundária através da transmutação nuclear.

Na comida preparada

Os produtos químicos usados na carne processada e curada, como algumas marcas de bacon, salsichas e presunto, podem produzir substâncias cancerígenas. Por exemplo, os nitritos usados como conservantes de alimentos em carnes curadas, como bacon, também foram apontados como cancerígenos com ligações demográficas, mas não causalidade, ao câncer de cólon. Cozinhar alimentos em altas temperaturas, por exemplo, grelhar ou assar carnes, também pode levar à formação de quantidades mínimas de muitos carcinógenos potentes comparáveis aos encontrados na fumaça do cigarro (isto é, benzo[a]pireno). A carbonização de alimentos se parece com a pirólise de coque e tabaco e produz substâncias cancerígenas. Existem vários produtos de pirólise cancerígenos, como hidrocarbonetos aromáticos polinucleares, que são convertidos por enzimas humanas em epóxidos, que se ligam permanentemente ao DNA. O pré-cozimento de carnes em um forno de micro-ondas por 2 a 3 minutos antes de grelhar reduz o tempo na frigideira quente e remove os precursores de amina heterocíclica (HCA), que podem ajudar a minimizar a formação desses carcinógenos.

Assar, grelhar ou grelhar alimentos, especialmente alimentos ricos em amido, até formar uma crosta tostada, gera concentrações significativas de acrilamida. Esta descoberta em 2002 levou a preocupações internacionais de saúde. No entanto, pesquisas subsequentes descobriram que não é provável que as acrilamidas em alimentos queimados ou bem cozidos causem câncer em humanos; A Cancer Research UK classifica a ideia de que alimentos queimados causam câncer como um "mito".

Nos cigarros

Existe uma forte associação entre tabagismo e câncer de pulmão; o risco de desenvolver câncer de pulmão aumenta significativamente em fumantes. Um grande número de carcinógenos conhecidos é encontrado na fumaça do cigarro. Carcinógenos potentes encontrados na fumaça do cigarro incluem hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (PAH, como benzo(a)pireno), benzeno e nitrosamina.

Mecanismos de carcinogenicidade

Os carcinógenos podem ser classificados como genotóxicos ou não genotóxicos. As genotoxinas causam danos genéticos irreversíveis ou mutações por ligação ao DNA. As genotoxinas incluem agentes químicos como N-nitroso-N-metilureia (NMU) ou agentes não químicos, como luz ultravioleta e radiação ionizante. Certos vírus também podem atuar como carcinógenos ao interagir com o DNA.

Nongenotoxinas não afetam diretamente o DNA, mas agem de outras maneiras para promover o crescimento. Estes incluem hormônios e alguns compostos orgânicos.

Classificação

Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer

A Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) é uma agência intergovernamental criada em 1965, que faz parte da Organização Mundial da Saúde das Nações Unidas. Está sediada em Lyon, na França. Desde 1971, publicou uma série de Monografias sobre a Avaliação de Riscos Carcinogênicos para Humanos que tiveram grande influência na classificação de possíveis carcinógenos.

• Grupo 1: o agente (mistura) é definitivamente cancerígeno para os seres humanos. A circunstância de exposição implica exposições que são cancerígenas para os seres humanos. (Poeira mais forte para evidências de carcinogenidade)
• Grupo 2A: o agente (mistura) é provavelmente (produto mais provável de ser) cancerígena para os seres humanos. A circunstância de exposição implica exposições que são provavelmente cancerígenas para os seres humanos. (Há um monte de dados que o chamam a carcinogenicidade, alguns podem não vincular a carcinogenicidade)
• Grupo 2B: o agente (mistura) é possivelmente (chance de ser produto) cancerígena para os seres humanos. A circunstância de exposição implica exposições que são possivelmente cancerígenas para os seres humanos. (Há alguns dados que lhe agradam a carcinogenicidade)
• Grupo 3: o agente (mistura ou circunstância de exposição) não é classificável quanto à sua carcinogenicidade para os seres humanos. (Uma falta de dados pode fazê-lo cair nesta categoria). Ainda podem ser carginogênicos ou não. Esta categoria pode ser vista como a categoria "padrão (ou inicial)"
• Grupo 4: o agente (mistura) provavelmente não é cancerígeno para os seres humanos. (Há dados que indicam principalmente [não encontrar] que a mistura é cancerígena).

Sistema Globalmente Harmonizado

O Sistema Globalmente Harmonizado de Classificação e Rotulagem de Produtos Químicos (GHS) é uma iniciativa das Nações Unidas para tentar harmonizar os diferentes sistemas de avaliação de risco químico que existem atualmente (em março de 2009) em todo o mundo. Ele classifica os carcinógenos em duas categorias, das quais a primeira pode ser dividida novamente em subcategorias se assim for desejado pela autoridade reguladora competente:

• Categoria 1: conhecido ou presumido ter potencial cancerígeno para os seres humanos
  • Categoria 1A: a avaliação é baseada principalmente em evidências humanas
  • Categoria 1B: a avaliação é baseada principalmente em evidências animais
• Categoria 2: suspeita de carcinogénios humanos

EUA Programa Nacional de Toxicologia

O Programa Nacional de Toxicologia do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA é obrigado a produzir um Relatório sobre Carcinógenos bienal. Em junho de 2011, a última edição era o 12º relatório (2011). Ele classifica os carcinógenos em dois grupos:

• Conhecido por ser um cancerígeno humano
• Razoavelmente antecipado ser um cancerígeno humano

Conferência Americana de Higienistas Industriais Governamentais

A Conferência Americana de Higienistas Industriais Governamentais (ACGIH) é uma organização privada mais conhecida por sua publicação de valores-limite (TLVs) para exposição ocupacional e monografias sobre riscos químicos no local de trabalho. Ele avalia a carcinogenicidade como parte de uma avaliação mais ampla dos riscos ocupacionais de produtos químicos.

• Grupo A1: Carcinogéneo humano confirmado
• Grupo A2: Carcinogéneo humano suspeito
• Grupo A3: Carcinogênio animal confirmado com relevância desconhecida para os seres humanos
• Grupo A4: Não classificável como cancerígeno humano
• Grupo A5: Não suspeito como cancerígeno humano

União Europeia

A classificação da União Europeia de agentes cancerígenos está contida no Regulamento (CE) n.º 1272/2008. É composto por três categorias:

• Categoria 1A: Carcinogênico
• Categoria 1B: Pode causar câncer
• Categoria 2: Suspeito de causar câncer

A antiga classificação de carcinógenos da União Européia estava contida na Diretiva de Substâncias Perigosas e na Diretiva de Preparações Perigosas. Também consistia em três categorias:

• Categoria 1: Substâncias conhecidas por serem cancerígenas para os seres humanos.
• Categoria 2: Substâncias que devem ser consideradas como se fossem cancerígenas para os seres humanos.
• Categoria 3: Substâncias que causam preocupação para os seres humanos, devido a possíveis efeitos cancerígenos, mas em relação aos quais a informação disponível não é adequada para fazer uma avaliação satisfatória.

Este esquema de avaliação está sendo eliminado em favor do esquema GHS (veja acima), do qual está muito próximo nas definições de categoria.

Trabalho Seguro na Austrália

Sob um nome anterior, o NOHSC, em 1999, Safe Work Australia publicou os Critérios Aprovados para Classificação de Substâncias Perigosas [NOHSC:1008(1999)]. A seção 4.76 deste documento descreve os critérios para classificação de carcinógenos aprovados pelo governo australiano. Esta classificação é composta por três categorias:

• Categoria 1: Substâncias conhecidas por serem cancerígenas para os seres humanos.
• Categoria 2: Substâncias que devem ser consideradas como se fossem cancerígenas para os seres humanos.
• Categoria 3: Substâncias que têm possíveis efeitos cancerígenos nos seres humanos, mas sobre as quais não há informações suficientes para fazer uma avaliação.

Carcinógenos comuns

Carcinógenos ocupacionais

Carcinógenos ocupacionais são agentes que representam um risco de câncer em vários locais de trabalho específicos:

Isenção de responsabilidade: A lista a seguir está longe de ser exaustiva.

Outros

• Gasolina (contém aromáticos)
• Lead e seus compostos
• Agentes antineoplásicos alquilantes (por exemplo, mechlorethamine)
• Styrene
• Outros agentes alquilantes (por exemplo, sulfato dimetil)
• Radiação ultravioleta das lâmpadas solar e UV
• Álcool (causando cânceres de cabeça e pescoço)
• Outras radiações ionizantes (X-rays, raios gama, etc.)
• Baixo refino ou óleos minerais não refinados
• Etc

Principais carcinógenos implicados nos quatro tipos de câncer mais comuns em todo o mundo

Nesta seção, os carcinógenos implicados como os principais agentes causadores dos quatro cânceres mais comuns em todo o mundo são descritos brevemente. Esses quatro cânceres são câncer de pulmão, mama, cólon e estômago. Juntos, eles representam cerca de 41% da incidência mundial de câncer e 42% das mortes por câncer (para obter informações mais detalhadas sobre os carcinógenos implicados nesses e em outros cânceres, consulte as referências).

Câncer de pulmão

O câncer de pulmão (carcinoma pulmonar) é o câncer mais comum no mundo, tanto em termos de casos (1,6 milhão de casos; 12,7% do total de casos de câncer) quanto de mortes (1,4 milhão de mortes; 18,2% do total de mortes por câncer). O câncer de pulmão é causado principalmente pela fumaça do tabaco. Estimativas de risco para câncer de pulmão nos Estados Unidos indicam que a fumaça do tabaco é responsável por 90% dos cânceres de pulmão. Outros fatores estão implicados no câncer de pulmão, e esses fatores podem interagir sinergicamente com o tabagismo, de modo que o risco atribuível total soma mais de 100%. Esses fatores incluem exposição ocupacional a carcinógenos (cerca de 9-15%), radônio (10%) e poluição do ar externo (1-2%). A fumaça do tabaco é uma mistura complexa de mais de 5.300 produtos químicos identificados. Os carcinógenos mais importantes na fumaça do tabaco foram determinados por uma "Margem de Exposição" abordagem. Usando esta abordagem, os compostos tumorigênicos mais importantes na fumaça do tabaco foram, em ordem de importância, acroleína, formaldeído, acrilonitrila, 1,3-butadieno, cádmio, acetaldeído, óxido de etileno e isopreno. A maioria desses compostos causa danos ao DNA formando adutos de DNA ou induzindo outras alterações no DNA. Danos no DNA estão sujeitos a reparos de DNA propensos a erros ou podem causar erros de replicação. Tais erros no reparo ou replicação podem resultar em mutações em genes supressores de tumor ou oncogenes levando ao câncer.

Câncer de mama

O câncer de mama é o segundo câncer mais comum [(1,4 milhão de casos, 10,9%), mas ocupa o 5º lugar como causa de morte (458.000, 6,1%)]. O aumento do risco de câncer de mama está associado a níveis sanguíneos persistentemente elevados de estrogênio. O estrogênio parece contribuir para a carcinogênese da mama por três processos; (1) o metabolismo do estrogênio em carcinógenos genotóxicos e mutagênicos, (2) a estimulação do crescimento tecidual e (3) a repressão das enzimas de desintoxicação de fase II que metabolizam as ROS, levando ao aumento do dano oxidativo ao DNA. O principal estrogênio em humanos, o estradiol, pode ser metabolizado em derivados de quinona que formam adutos com o DNA. Esses derivados podem causar dupurinação, a remoção de bases do esqueleto fosfodiéster do DNA, seguida de reparo impreciso ou replicação do sítio apurínico, levando à mutação e, eventualmente, ao câncer. Este mecanismo genotóxico pode interagir em sinergia com a proliferação celular persistente mediada por receptores de estrogênio para, em última análise, causar câncer de mama. Antecedentes genéticos, práticas alimentares e fatores ambientais provavelmente também contribuem para a incidência de danos no DNA e risco de câncer de mama.

Câncer de cólon

O câncer colorretal é o terceiro câncer mais comum [1,2 milhão de casos (9,4%), 608.000 mortes (8,0%)]. A fumaça do tabaco pode ser responsável por até 20% dos cânceres colorretais nos Estados Unidos. Além disso, evidências substanciais implicam os ácidos biliares como um fator importante no câncer de cólon. Doze estudos (resumidos em Bernstein et al.) indicam que os ácidos biliares ácido deoxicólico (DCA) ou ácido litocólico (LCA) induzem a produção de espécies reativas de oxigênio prejudiciais ao DNA ou espécies reativas de nitrogênio em células de cólon humano ou animal. Além disso, 14 estudos mostraram que DCA e LCA induzem danos ao DNA em células do cólon. Também 27 estudos relataram que os ácidos biliares causam morte celular programada (apoptose). O aumento da apoptose pode resultar na sobrevivência seletiva de células que são resistentes à indução de apoptose. Células do cólon com capacidade reduzida de sofrer apoptose em resposta a danos no DNA tenderiam a acumular mutações, e essas células podem dar origem ao câncer de cólon. Estudos epidemiológicos descobriram que as concentrações fecais de ácidos biliares são aumentadas em populações com alta incidência de câncer de cólon. Aumentos dietéticos de gordura total ou gordura saturada resultam em DCA e LCA elevados nas fezes e exposição elevada do epitélio do cólon a esses ácidos biliares. Quando o ácido biliar DCA foi adicionado à dieta padrão de camundongos de tipo selvagem, o câncer de cólon invasivo foi induzido em 56% dos camundongos após 8 a 10 meses. No geral, as evidências disponíveis indicam que DCA e LCA são carcinógenos prejudiciais ao DNA de importância central no câncer de cólon.

Câncer de estômago

O câncer de estômago é o quarto câncer mais comum [990.000 casos (7,8%), 738.000 mortes (9,7%)]. A infecção por Helicobacter pylori é o principal fator causador do câncer de estômago. Gastrite crônica (inflamação) causada por H. pylori costuma durar muito se não for tratado. A infecção das células epiteliais gástricas com H. pylori resulta no aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS). As ROS causam dano oxidativo ao DNA, incluindo a principal alteração de base 8-hidroxidesoxiguanosina (8-OHdG). O 8-OHdG resultante de ROS está aumentado na gastrite crônica. A base de DNA alterada pode causar erros durante a replicação do DNA com potencial mutagênico e carcinogênico. Assim H. pylori induzidos por ROS parecem ser os principais carcinógenos no câncer de estômago porque causam dano oxidativo ao DNA, levando a mutações carcinogênicas. Acredita-se que a dieta seja um fator que contribui para o câncer de estômago - no Japão, onde os alimentos em conserva muito salgados são populares, a incidência de câncer de estômago é alta. Conservas de carne, como bacon, salsichas e presunto, aumentam o risco, enquanto uma dieta rica em frutas e vegetais frescos pode reduzir o risco. O risco também aumenta com a idade.